Рисарг и Сорафениб

Для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом у женщин в качестве начальной гормональной терапии или у женщин, получавших гормональную терапию ранее.

Метастатический почечно-клеточный рак.

Печеночно-клеточный рак.

Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 600 мг 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.

Одновременно следует принимать фулвестрант в дозе 500 мг внутримышечно в дни 1, 15, 29 и затем раз в месяц, либо летрозол в дозе 2.5 мг/сут или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сут в течение всего 28-дневного цикла.

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 мг в 2 приема либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира.

Лечение продолжают до тех пор пока сохраняется клиническая эффективность или до появления неприемлемого токсического действия.

Развитие побочных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 мг 1 раз/сут.

При развитии кожной токсичности требуется снижение дозы сорафениба.

Возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов с нейтропенией 3-4 степени, с нарушениями функции почек тяжелой степени, у пациентов с гепатобилиарной токсичностью, у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QT (синдромом удлинения интервала QT, неконтролируемыми или клинически значимыми заболеваниями сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса), при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT_c, с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, при применении с субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст, повышенная чувствительность к сорафенибу.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей, гастроэнтериты, сепсис (< 1).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия; часто - лимфопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение, сухость глаз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - уменьшение аппетита; часто - гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - системное головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, боли в животе, боли в верхней части живота; часто - дисгевзия, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатотоксичность (поражение клеток печени, лекарственное поражение печени, гепатотоксичность, печеночная недостаточность, аутоиммунный гепатит (единственный случай)).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь (сыпь, макуло-папуллезная сыпь, зудящая сыпь), зуд; часто - эритема, сухость кожи, витилиго.

Системные реакции: очень часто - утомляемость, периферические отеки, астения, повышение температуры тела; часто - сухость во рту, орофарингеальная боль.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови; часто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лимфопения; часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; часто - застойная сердечная недостаточность, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда; нечасто - гипертонический криз; редко - удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: часто - охриплость; нечасто - ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто - эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто - фолликулит, экзема, многоформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи; частота неизвестна - возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; частота неизвестна - лекарственный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая сенсорная невропатия, депрессия; нечасто - обратимый энцефалопатический синдром.

Со стороны органа слуха: часто - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы: часто - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной функции: часто - эректильная дисфункция; нечасто - гинекомастия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: очень часто - гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; часто - транзиторное повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипокальциемия; нечасто - дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня ЩФ, отклонение от нормального уровня значений MHO и протромбина.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто - астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто - инфекции.

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются при образовании комплекса с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессию клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).
In vitro рибоциклиб подавлял фосфорилирование белка Rb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и снижению пролиферации клеток в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, коррелируя с ингибированием фосфорилирования белка Rb. В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом рака молочной железы положительного по рецепторам эстрогена, комбинация рибоциклиба и ингибиторов ароматазы (например, летрозол) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. После прекращения применения лекарственного средства возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня. Кроме того, оценивалась противоопухолевая активность комбинации рибоциклиба в сочетании с фулвестрантом в исследованиях in vivo у иммунодефицитных мышей, несущих ксенотрансплантанты эстроген-обогащенного рака молочной железы ZR751. Комбинация рибоциклиба и фулвестранта приводила к полному ингибированию опухолевого роста.

Противоопухолевое средство. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами C_max рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1-4 часа (время достижения максимальной концентрации, T_max). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (C_max и площади под кривой “концентрация-время” (AUC)) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1200 мг). После повторного приема 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2.51 (диапазон: от 0.972 до 6.40).

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации (от 10 нг/мл до 10 000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1.04. По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [¹⁴С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или IM- оксигенацию, окисление (-2Н)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путем N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43.5%). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9.39%, 8.60% и 7.78% общей радиоактивности и 21.6%, 19.8% и 17.9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17.3% и 12.1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13.9% и 3.74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (<2.78% принятой дозы).

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг у пациентов с распространенным раком геометрическое среднее значение эффективного T_1/2 из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляло 32 часа (63% CV) и геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме внутрь составляло 25.5 л/ч (66% CV). Геометрическое среднее значение кажущегося конечного T_1/2 рибоциклиба из плазмы крови находится в пределах от 29.7 до 54.7 часов и геометрическое среднее значение CL/F рибоциклиба в диапазоне от 39.9 до 77.5 л/ч при дозе 600 мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы [¹⁴С] рибоциклиба, 91.7% общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней; в основном выведение происходило через кишечник (69.1%), 22.6% дозы выводилось почками.

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (C_max и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приема, так и после приема повторных доз в диапазоне от 50 мг до 1200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определенные дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600 мг.

После приема внутрь C_max сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч. Относительная биодоступность в среднем составляет 38-49%. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом натощак. При приеме внутрь в дозах, превышающих 400 мг 2 раза/сут, средние C_max и AUC увеличиваются не пропорционально.

При приеме сорафениба в повторных дозах в течение 7 дней происходит увеличение накопления в 2.5-7 раз по сравнению с приемом в однократной дозе.

C_ss сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 сут, отношение C_max к C_min составляет менее 2.

Метаболизируется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1A9.

Конъюгаты сорафениба расщепляются в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному активному веществу. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружено в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 мг в течение 14 дней выводится 96% от введенной дозы, 77% выводится с калом, 19% - с мочой в форме глюкуронидов. 51% неизмененного сорафениба определяется в кале.

T_1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

У пациентов, получающих рибоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- ГнРГ) в клинических исследованиях III фаз, наиболее частой НЛР была нейтропения (73.7%) и снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 58.4% пациентов. Среди пациентов, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени в клинических исследованиях III фазы, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении >3 степени (до нормализации или уменьшения до <3 степени) составляла 12 дней в группе лечения лекарственным средством в любой исследуемой комбинации. Тяжесть нейтропении зависела от концентрации. У пациентов, получающих рибоциклиб в клинических исследованиях III фазы, у 1.4% пациентов отмечалось развитие фебрильной нейтропении. Пациент должен быть в обязательном порядке проинформирован врачом о необходимости срочно сообщать о любых случаях повышения температуры тела.

Перед началом терапии следует выполнить ОАК. Необходим контроль ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При тяжелой нейтропении может потребоваться временная отмена приема лекарственного средства, уменьшение дозы или полная отмена. У пациентов с развитием нейтропении 1 или 2 степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение до восстановления до <2 степени, и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение лекарственного средства до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. У пациентов с фебрильной нейтропенией 3 степени (АЧН от 500 до <1000/мм³ с единственным эпизодом лихорадки >38.3°С (или) выше 38°С в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение следует временно отменить до восстановления нейтропении <2 степени, затем следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

В клинических исследованиях III фазы наблюдалось повышение активности трансаминаз. Сообщалось об увеличении активности АЛТ (9.7% против 1.5%) и активности ACT(6.7% против 2.1%) 3 или 4 степени в группах пациентов, получающих рибоциклиб в сочетании с любой исследуемой комбинацией и в группе плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией соответственно.

ФТП следует проводить до начала терапии лекарственным средством. Контроль ФТП проводят каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена.

В исследованиях III фазы обзор данных ЭКГ пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получивших терапию данным лекарственным средством в сочетании с любой исследуемой комбинацией показал, что у 14 пациентов (1.3%) значение QTcF после исходного уровня составляло >500 мсек, у 59 пациентов (5.6%) отмечалось увеличение интервала QTcF>60 мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщалось.

Тамоксифен способствует риску удлинения интервала QTcF, что может вносить вклад в значение интервала QTcF при приеме комбинации рибоциклиба с тамоксифеном. Отмечалось увеличение интервала QTcF>60 мсек от исходного уровня у 6/90 (6.7%) пациентов в группе плацебо в комбинации с тамоксифеном, у 14/87 (16.1%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с тамоксифеном и у 18/245 (7.3%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение рибоциклибом следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом и в течение терапии рибоциклибом необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения лекарственного средства у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc, включая: синдром удлинения интервала QT; неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия; изменения содержания электролитов.

Следует избегать применения рибоциклиба с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A, так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена лекарственного средства. На основании клинического исследования III фазы, рибоциклиб не рекомендовано принимать в комбинации с тамоксифеном по причине значимого повышения тамоксифен-опосредованного риска удлинения интервала QTcF.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами, учитывая возможность развития повышенной утомляемости во время применения лекарственного средства.

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

С осторожностью применять при кожных заболеваниях, при артериальной гипертензии, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми побочными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 и 2 степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 недель лечения. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

У пациентов, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.

Применение сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по шкале Чайлд-Пью не изучено. Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо контролировать водно-электролитный баланс. Применение сорафениба у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучено.

С осторожностью применяют сорафениб одновременно с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).

При одновременном применении сорафениба и доцетаксела необходима осторожность.

Метаболизм рибоциклиба осуществляется преимущественно посредством изофермента CYP3A. In vivo рибоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A. Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на ферментативную активность изофермента CYP3A, способны изменять фармакокинетику рибоциклиба.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол. При невозможности избежать одновременного приема лекарственного средства с мощным ингибитором изофермента CYP3A, следует снизить дозу рибоциклиба до 200 мг.

Пациента следует проинформировать о необходимости избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов, известных как ингибиторы изофермента CYP3A и способных увеличивать воздействие рибоциклиба.

Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама с многократными дозами лекарственного средства (400 мг) экспозиция мидазолама увеличивается на 280% (в 3.80 раз) по сравнению с приемом только мидазолама. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении лекарственного средства и субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая (но, не ограничиваясь) следующими препаратами: алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию.

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях обладает низким потенциалом ингибирования активности лекарственных переносчиков Р- гликопротеина, ОАТ1/3, ОАТР1В1/ВЗ, и ОСТ1. В клинических концентрациях рибоциклиб способен ингибировать белок резистентности рака молочной железы (BCRP), ОСТ2, МАТЕ1 и человеческий BSEP.

Следует избегать одновременного применения с лекарственными препаратами с известной способностью удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Следует избегать одновременного применения следующих антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь): амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол; других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT(включая, но не ограничиваясь): хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон внутривенно вводимый.

Не рекомендуется применять в сочетании с тамоксифеном.

Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) способны усиливать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятно.

Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех пациентов, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-OН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8.

Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м² 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза/сут без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 35%, паклитаксела - на 29% и 6-ОН производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м² с 1 по 14 дни через каждый 21 день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза/сут без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. Однако экспозиция капецитабина увеличивалось на 15-50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUCSN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений неизвестно.

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м² однократно через каждый 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза/сут со 2-го по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и C_max доцетаксела соответственно на 36-80% и 16-32%. При данной комбинации необходима осторожность.

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническое значение этих данных неизвестно. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.