Рисполепт Конста и Финголимод

• лечение и профилактика обострений шизофрении и шизоаффективных расстройств.

• ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) у взрослых и детей старше 10 лет - для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

У пациентов, которые ранее не получали рисперидон, рекомендуется определить переносимость пероральных лекарственных форм рисперидона, прежде чем приступать к лечению препаратом Рисполепт Конста .

Рисполепт Конста вводят один раз в 2 недели посредством глубокой инъекции в ягодичную или дельтовидную мышцу, используя для этого прилагаемую к шприцу стерильную иглу. Для инъекции в дельтовидную мышцу используют иглу длиной 25 мм, для инъекции в ягодичную мышцу используют иглу длиной 51 мм. Инъекции следует делать попеременно в правую и левую ягодичную или дельтовидную мышцы. Препарат нельзя вводить внутривенно.

Инструкции по применению даны ниже в подразделе "Указания по применению".

Взрослые (старше 18 лет)

Рекомендуемая доза составляет 25-50 мг внутримышечно один раз в 2 недели.

Перевод пациентов, принимающих рисперидон перорально в фиксированной дозе в течение двух недель и более, на препарат Рисполепт Конста рекомендуется осуществлять по следующей схеме. Пациенты, принимающие рисперидон перорально в дозе 4 мг и менее, должны переводиться на препарат Рисполепт Конста в дозе 25 мг. Пациенты, принимающие рисперидон перорально в дозе более 4 мг, должны переводиться на препарат Рисполепт Конста в дозе 37,5 мг.

В клинических исследованиях не наблюдалось увеличения эффективности при применении 75 мг. Максимальная доза не должна превышать 50 мг один раз в 2 недели.

В 3-недельный период после первого введения препарата Рисполепт Конста и при обострении шизофрении пациент должен принимать эффективное антипсихотическое средство. (рисперидон перорально или ранее применявшийся антипсихотик).

Дозу препарата можно повышать не чаще, чем один раз в 4 недели. Эффект такого повышения дозы следует ожидать не раньше, чем через 3 недели после первой инъекции увеличенной дозы.

Дети (18 лет и младше)

Рисполепт Конста не изучался у детей младше 18 лет.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Рекомендуемая доза составляет 25 мг внутримышечно один раз в 2 недели. В 3-недельный период после первой инъекции препарата Рисполепт Конста пациент должен принимать эффективное антипсихотическое средство. Клинические данные о применении Рисполепт Конста у пожилых пациентов ограничены, поэтому следует с осторожностью применять препарат у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

В настоящее время нет данных о применении препарата Рисполепт Конста у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

В случае необходимости терапии препаратом Рисполепт Конста пациента с нарушениями функции печени или почек, в первую неделю рекомендуется принимать внутрь 0,5 мг пероральной лекарственной формы рисперидона два раза в сутки. В течение второй недели пациент может принимать 1 мг рисперидона два раза в сутки или 2 мг рисперидона один раз в сутки. Если пациент хорошо переносит пероральную дозу не менее 2 мг, то ему можно вводить внутримышечно 25 мг препарата Рисполепт Конста один раз в 2 недели.

Указания по применению

Важная информация

Применение препарата Рисполепт Конста требует строгого соблюдения указаний по приготовлению суспензии, чтобы обеспечить точное введение препарата и избежать возможных ошибок.

Следует достать упаковку препарата Рисполепт Конста из холодильника и перед приготовлением суспензии дать ей нагреться до комнатной температуры в течение не менее 30 минут.

Не нагревать никаким другим путем.

Компоненты данного комплекта специально разработаны для применения препарата Рисполепт Конста . Для приготовления суспензии из находящихся во флаконе микрогранул Рисполепт Конста пролонгированного действия можно использовать только растворитель, находящийся в комплекте.

Нельзя заменять находящиеся в упаковке компоненты какими-либо другими изделиями.

Не хранить суспензию после приготовления.

Препарат следует вводить сразу же после приготовления суспензии.

Для обеспечения применения полной дозы рисперидона должно быть введено все содержимое флакона. Введение части содержимого флакона не может обеспечить получение пациентом нужной дозы препарата.

Не использовать повторно: данное устройство предназначено только для однократного использования. Любая попытка последующего повторного использования может неблагоприятно повлиять на целостность самого устройства или привести к ухудшению в его работе.

1. Собрать компоненты устройства

Соединить безыгольное устройство с флаконом

Снять крышку с флакона:
- снять цветную пластиковую крышку с флакона.
- протереть невскрытый флакон спиртовой салфеткой и дайте высохнуть.
- не удалять серую резиновую пробку.

Приготовить безыгольное устройство
- Держа стерильный блистер одной рукой, другой потянуть назад и удалить бумажную подложку.
- Не извлекать безыгольное устройство из блистера.
- Во избежание загрязнения не прикасаться к острому наконечнику устройства.

Соединить безыгольное устройство с флаконом
- Поставить флакон на твердую поверхность и придерживать основание флакона. Поместить безыгольное устройство на флакон вертикально таким образом, чтобы острый наконечник располагался в центре резиновой пробки. Надавливая сверху вниз, протолкнуть острый наконечник безыгольного устройства через центр резиновой пробки флакона до надежного закрепления устройства на верхней части флакона.
- Не подсоединять безыгольное устройство под углом, т.к. растворитель может вытечь при переливании во флакон.

Соедините предварительно заполненный шприц с безыгольным устройством

Удалить стерильный блистер. Важно! Удалять стерильный блистер безыгольного устройства надо, только когда есть готовнось убрать белый колпачок со шприца.
- Держать флакон следует вертикально во избежание протекания. Удерживая основание флакона, потянуть за блистер, чтобы удалить его.
- Не встряхивать.
- Для предотвращения загрязнения не касаться люэровского наконечника.
- Придерживать шприц за белый воротничок.
- Не держать шприц за стеклянное основание.

Удалить колпачок

• Придерживая шприц за белый воротничок, отломить белый колпачок.
  - Не откручивать и не отрезать белый колпачок.
  - Для предотвращения загрязнения не касаться кончика шприца.
  - Отломленный колпачок можно выбросить.

Соединить шприц и безыгольное устройство

• Для предотвращения вращения во время соединения нужно прочно удерживать "юбку" безыгольного устройства.
  - Придерживая шприц за белый воротничок, вставить кончик шприца в люэровский наконечник безыгольного устройства.
  - Не надо держать шприц за стеклянное основание. Это может привести к отсоединению белого воротничка.
  - Прочно прикрутить шприц к безыгольному устройству по часовой стрелке.
  - Избегать перекручивания. Это может привести к выходу шприца из строя.

2. Растворите микрогранулы

Ввести растворитель

• Ввести во флакон все содержимое шприца с растворителем. Важно! Теперь содержимое флакона будет находиться под давлением. Нужно придерживать поршень шприца большим пальцем.

Суспендировать микрогранулы в растворителе

• Придерживая поршень шприца большим пальцем, следует энергично встряхивать содержимое флакона не менее 10 секунд до образования однородной суспензии. После правильного перемешивания суспензия становится однородной, густой, молочного цвета. Микрогранулы могут быть видны в жидкости, но не должно оставаться несмоченных растворителем сухих микрогранул.
  - Немедленно следует приступать к следующему шагу, поскольку суспензия может расслоиться.

Перенести суспензию в шприц

• Перевернуть флакон дном вверх и МЕДЛЕННО втяните в шприц все содержимое флакона.

Удалить безыгольное устройство

• Придерживая шприц за белый воротничок, открутить шприц от безыгольного устройства.
  - Отделить часть этикетки от флакона по линии перфорации и приклеить ее к шприцу (для идентификации).
  - Утилизировать флакон и безыгольное устройство в соответствии с местными правилами по уничтожению такого рода отходов.

3. Прикрепить иглу

Выбрать подходящую иглу
- Выбрать иглу в зависимости от места инъекции (ягодичную или дельтовидную).

Прикрепить иглу

• Вскрыть блистерную упаковку и взяться за основание иглы.
  - Продолжая придерживать шприц за белый воротничок, плотно закрепить шприц в люэровской канюле защитного устройства иглы путем нажатия и поворота по часовой стрелке.
  - Для предотвращения загрязнения не касаться люэровского наконечника защитного устройства.

Ресуспендировать микрогранулы

• Полностью удалить блистер.
  - Непосредственно перед введением препарата необходимо ресуспендировать микрогранулы, поскольку после приготовления суспензии во флаконе часть микрогранул может осесть. Нужно энергично встряхнуть шприц.

4.Ввести препарат

Снять прозрачный футляр с иглы

• Потянуть предохранитель иглы в обратном от шприца направлении. Придерживая шприц за белый воротничок, снять прозрачный футляр с иглы. НЕ СГИБАТЬ футляр, т.к. при этом соединение люэровского наконечника может быть нарушено.

Удалить пузырьки воздуха

• Следует слегка постучать пальцем по шприцу, чтобы находящиеся в нем пузырьки воздуха поднялись вверх. Слегка продвигая поршень вверх, удалить из шприца и иглы пузырьки воздуха, держа шприц так, чтобы игла была направлена вертикально вверх.

Ввести препарат

• Незамедлительно ввести все содержимое шприца внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу пациента.
  - Инъекция в ягодичную мышцу должна быть сделана в верхний наружный квадрант ягодичной области.
  - Суспензию нельзя вводить внутривенно.

Убрать иглу в защитное устройство

• Одной рукой расположив защитное устройство на плоской поверхности под углом в 45 градусов, быстрым движением надавить вниз, пока игла не войдет в устройство защиты.

Предостережение:

• Не использовать обе руки.
  - Не разбирать устройство защиты иглы.
  - Не пытаться выпрямить иглу и не касаться устройства защиты иглы, если игла погнулась или повреждена.

Утилизировать иглу должным образом

• Перед тем, как выбросить иглу, следует убедиться в том, что игла плотно закреплена в устройстве защиты иглы.
  - Утилизировать в соответствии с местными правилами по уничтожению такого рода отходов.
  - Также следует утилизировать неиспользованную иглу, представленную в комплекте.

Лечение следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт лечения РС.

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от времени приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата у взрослых и детей и подростков старше 10 лет с массой тела >40 кг составляет 0.5 мг (1 капсула) 1 раз/сут.

Необходимо наблюдать пациента после применения первой дозы препарата одинаково как при начале лечения препаратом Финголимод, так и после приема первой дозы, в случае прерывания терапии:

• на 1 день и более в течение первых 2 недель терапии;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы.

Прекращение лечения финголимодом

После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока; такой срок определяется Т_1/2 препарата. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения финголимода, хотя в ряде случаев для полного восстановления требуется значительно больше времени. В этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции в течение 2 месяцев после отмены финголимода. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Осторожность при прекращении терапии финголимодом также следует соблюдать в связи с риском рецидива. Если отмена препарата Финголимод необходима, в период после отмены пациентов следует наблюдать на предмет признаков возможного рецидива заболевания.

Особые группы пациентов

У пациентов в возрасте 65 лет и старше финголимод следует применять с осторожностью ввиду недостатка данных по безопасности и эффективности.

В ключевых исследованиях при РС применение финголимода у пациентов с нарушениями функции почек не изучали. На основании данных исследований по клинической фармакологии, корректировать дозу препарата у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Применение препарата Финголимод у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) противопоказано. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется, однако следует соблюдать осторожность в начале применения препарата у пациентов данной группы.

Эффективность и безопасность применения финголимода у детей в возрасте до 10 лет не установлены.

Сахарный диабет

Исследований по применению финголимода у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отека. У таких пациентов следует регулярно проводить офтальмологические обследования на предмет выявления макулярного отека.

• гиперчувствительность к рисперидону или к любому другому ингредиенту этого препарата;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Применять с осторожностью при следующих состояниях:

• заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы);
• обезвоживание и гиповолемия;
• нарушения мозгового кровообращения;
• болезнь Паркинсона;
• судороги и эпилепсия (в т.ч. в анамнезе);
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• печеночная недостаточность;
• злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость;
• состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT);
• опухоль мозга, кишечная непроходимость, случаи острой передозировки лекарств, синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний);
• беременность.

• выявленный иммунодефицитный синдром;
• повышенный риск оппортунистических инфекций, в т.ч. у иммунокомпрометированных пациентов (в т.ч. получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или иммунокомпрометированных за счет предшествующей терапии);
• тяжелая инфекция в активной фазе, активная хроническая инфекция (гепатит, туберкулез);
• выявленные злокачественные новообразования в активной фазе;
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА), декомпенсированная сердечная недостаточность (требующая госпитализации), сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA за последние 6 месяцев;
• тяжелая сердечная аритмия, требующая проведения антиаритмической терапии препаратами IА или III класса;
• AV-блокада II степени типа Мобитц II, AV-блокада III степени, синдром слабости синусового узла – при отсутствии кардиостимулятора;
• исходный интервал QT_c ≥500 мс;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, не применяющие эффективную контрацепцию;
• гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.

Эффективность и безопасность применения финголимода у детей до 10 лет не установлены.

Наиболее частыми побочными действиями (≥1/10) являются: бессонница, тревожность, головная боль, инфекции верхних отделов дыхательной системы, паркинсонизм, депрессия и акатизия.

В постмаркетинговом периоде наблюдения отмечены серьезные реакции в месте инъекции, включая некроз, абсцесс, воспаление подкожной жировой клетчатки, изъязвление, гематому, кисту и узелковые утолщения. Частота возникновения данных реакций неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В некоторых случаях требовалось хирургическое вмешательство.

Ниже приведены побочные действия препарата Рисполепт Конста , которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде наблюдения. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000), очень редкие (<1/10000) и с неизвестной частотой (невозможно оценить частоту из доступных данных).

В каждой частотной группе побочные действия приведены в порядке уменьшения серьезности.

Побочные эффекты приведены с распределением по частоте и системно-органным классам.

Нарушения лабораторных и инструментальных показателей: часто – нарушения ЭКГ, увеличение уровня пролактина¹, увеличение активности микросомальных ферментов печени, увеличение активности трансаминаз, увеличение или уменьшение массы тела; нечасто – удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – атриовентрикулярная блокада, тахикардия; нечасто – блокада пучка Гиса, фибрилляция предсердий, брадикардия, синусная брадикардия, ощущение сердцебиения.

Гематологические нарушения и нарушения лимфатической системы: часто – анемия; нечасто – тромбоцитопения, нейтропения; очень редко – агранулоцитоз.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – паркинсонизм², акатизия², головная боль; часто – головокружение, седация, сонливость, тремор, дистония², поздняя дискинезия, дискинезия²; нечасто – судороги, обморок, постуральное головокружение, гипестезия, парестезия, летаргия, гиперсомния.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения, конъюнктивит; редко – синдром дряблой радужки (интраоперационный)⁴; с неизвестной частотой – окклюзия артерии сетчатки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто – вертиго; нечасто – боль в ухе.

Респираторные, торакальные нарушения и нарушения средостения: часто – одышка, кашель, заложенность носовых пазух, фаринголарингеальная боль; редко – синдром апноэ во сне.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – рвота, диарея, запор, тошнота, боль в области живота, диспепсия, зубная боль, сухость во рту, дискомфорт в желудке, гастрит; редко – механическая кишечная непроходимость, панкреатит; очень редко – кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – недержание мочи; нечасто – задержка мочевыделения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, экзема; нечасто – отек Квинке, зуд, акне, алопеция, сухость кожи.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, боль в спине, боль в конечностях, миалгия; нечасто – мышечная слабость, боль в области шеи, боль в области ягодиц, костно-мышечная боль в области груди.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко – нарушение секреции антидиуретического гормона.

Нарушения метаболизма и питания: часто – гипергликемия; нечасто – сахарный диабет³, повышение аппетита, снижение аппетита; редко – гипогликемия; очень редко – диабетический кетоацидоз; с неизвестной частотой – водная интоксикация.

Инфекции: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – пневмония, грипп, инфекции нижних дыхательных путей, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции уха, синусит, вирусные инфекции; нечасто – цистит, гастроэнтерит, инфекции, локализованные инфекции, подкожный абсцесс.

Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурой введения препарата: часто – падение; нечасто – боль во время процедуры введения препарата.

Сосудистые нарушения: часто – гипертензия, гипотензия; нечасто – ортостатическая гипотензия.

Общие нарушения и нарушения в области введения препарата: часто – пирексия, периферический отек, боль в области груди, усталость, боли, боль в области введения препарата, астения, гриппоподобное состояние; нечасто – уплотнение в области введения препарата, уплотнение, реакции в области введения препарата, дискомфорт в области груди, медлительность, плохое самочувствие; редко– гипотермия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; с неизвестной частотой – анафилактические реакции.

Гепатобилиарные нарушения: редко – желтуха.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – аменорея, эректильная дисфункция, галакторея; нечасто – сексуальная дисфункция, гинекомастия; с неизвестной частотой – приапизм.

Психические нарушения: очень часто – депрессия, бессонница, беспокойство; часто – ажитация, расстройства сна; нечасто – мании, уменьшение либидо, нервозность.

¹– гиперпролактинемия в некоторых случаях может приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее и галакторее.

²– экстрапирамидные расстройства могут проявляться как: паркинсонизм (гиперсаливация, костно-мышечная скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, напряженность мышц, акинезия, ригидность затылочных мышц, мышечная ригидность, паркинсоническая походка, нарушения глабеллярного рефлекса), акатизия (акатизия, беспокойство, гиперкинезия и синдром "беспокойных" ног), тремор, дискинезия (дискенезия, подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония.

Дистония включает дистонию, мышечные спазмы, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, мышечную контрактуру, блефароспазм, движения глазного яблока, паралич языка, лицевой спазм, ларингоспазм, миотония, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и тризм. Тремор включает тремор и паркинсонический тремор покоя. Также следует отметить, что существует более широкий ряд симптомов, которые не всегда имеют экстрапирамидное происхождение.

³– в плацебо-контролирумых исследованиях сахарный диабет наблюдался у 0.18 % пациентов, принимавших рисперидон по сравнению с 0.11 % пациентов в группе плацебо. Общая частота возникновения сахарного диабета по результатам всех клинических испытаний составила 0.43 % всех пациентов, принимавших рисперидон.

⁴– наблюдался только в постмаркетинговом периоде.

Ниже дополнительно перечислены побочные действия, наблюдаемые в ходе клинических исследований пероральных лекарственных форм рисперидона, но не проявившиеся при применении пролонгированной инъекционной формы рисперидона – Рисполепт Конста . Побочные эффекты приведены с распределением по системно-органным классам:

Нарушения лабораторных показателей: повышение температуры тела, увеличение количества эзонофилов, увеличение количества лейкоцитов, уменьшение уровня гемоглобина, увеличение уровня креатинфосфокиназы, понижение температуры тела.

Инфекции: тонзиллит, воспаление подкожной жировой клетчатки, средний отит, инфекции глаз, акародерматит, инфекции дыхательных путей, онихомикоз, хронический средний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность к препарату.

Нарушения метаболизма и питания: анорексия, полидипсия.

Психические нарушения: спутанность сознания, вялость, аноргазмия, аффективное уплощение.

Со стороны нервной системы: отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, злокачественный нейролептический синдром, диабетическая кома, инсульт, угнетение сознания, церебральная ишемия, цереброваскулярные нарушения, преходящая ишемическая атака, дизартрия, нарушение внимания, нарушение равновесия, нарушение речи, нарушение координации, нарушение движений.

Офтальмологические нарушения: окулярная гиперемия, выделения из глаз, отек области вокруг глаз, сухость глаз, усиленное слезотечение, светобоязнь, снижение остроты зрения, непроизвольные вращения глазных яблок, глаукома.

Со стороны уха и лабиринта: звон в ушах.

Сосудистые нарушения: приливы.

Респираторные, торакальные нарушения и нарушения средостения: свистящее дыхание, аспирационная пневмония, застой в легких, нарушение дыхания, хрипы, носовое кровотечение, заложенность носа, гипервентиляция, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: дисфагия, недержание кала, фекалома, отек губ, хейлит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: поражение кожи, нарушение кожных покровов, нарушение окраски кожи, себорейный дерматит, гиперкератоз, перхоть, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, опухание суставов, нарушения позы, скованность в суставах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез, дизурия, поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, выделения из влагалища, нарушение менструаций.

Общие нарушения и явления, обусловленные путем введения препарата: общий отек, отек лица, нарушение походки, жажда, озноб, похолодание конечностей, синдром "отмены".

Класс-эффекты

Как и при применении других антипсихотических препаратов, очень редкие случаи удлинения интервала QT отмечались в постмаркетинговом периоде наблюдения. Другие класс эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, наблюдаемые при применении антипсихотических препаратов, которые удлиняют интервал QT, включают: желудочковую аритмию, желудочковую фибрилляцию, желудочковую тахикардию, внезапную смерть, остановку сердца и двунаправленную желудочковую тахикардию.

Венозная тромбоэмболия

Случаи венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и случаи тромбоза глубоких вен, наблюдались при использовании антипсихотических препаратов (частота неизвестна).

Повышение массы тела

В ходе 12-недельного плацебо-контролируемых исследований у 9% пациентов, принимающих препарат Рисполепт Конста , по сравнению с 6% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось повышение массы тела не менее 7% на момент завершения исследования. В другом клиническом исследовании, продолжительностью 1 год, изменения в массе тела для отдельных пациентов составляло ±7% от среднего; у 25% пациентов наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7%.

Резюме профиля безопасности

Данные по безопасности применения финголимода получены в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы и клиническом исследовании III фазы с активным контролем у взрослых пациентов с рецидивирующим РРС. Общее число пациентов, получавших финголимод в дозах 0.5 мг или 1.25 мг, составило 2431. В двухлетнее плацебо-контролируемое клиническое исследование D2301 (FREEDOMS) было включено 854 взрослых пациента, получавших финголимод, и 418 взрослых пациентов, получавших плацебо. В двухлетнее плацебо-контролируемое клиническое исследование D2309 (FREEDOMS II) было включено 728 взрослых пациентов с РС, получавших финголимод, и 355 взрослых пациентов, получавших плацебо. В объединенных данных этих двух исследований при применении финголимода в дозе 0.5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные реакции (НР): инфекции, макулярный отек и преходящая AV-блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота ≥10%) при применении препарата в дозе 0.5 мг наблюдались грипп, синусит, головная боль, диарея, боль в спине, повышение активности печеночных ферментов и кашель. Самой частой причиной прекращения терапии препаратом (в дозе 0.5 мг) являлось повышение активности АЛТ (2.2%). НР в однолетнем исследовании D2302 (TRANSFORMS), включавшем 849 пациентов, получавших финголимод (в группе сравнения применяли интерферон бета-1а), как правило, были сходны с плацебо-контролируемыми исследованиями с учетом различий в продолжительности исследования.

Ниже представлены НР, выявленные в результате клинических исследований. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – грипп, синусит; часто – инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай; нечасто – пневмония; неизвестно – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные заболевания (включая кисты и полипы): часто – базальноклеточная карцинома; нечасто – злокачественная меланома****; редко – лимфома***, плоскоклеточная карцинома****; очень редко**** – саркома Капоши****; неизвестно – карцинома из клеток Меркеля***.

Со стороны системы кроветворения: часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек на этапе начала лечения***.

Нарушения психики: часто – депрессия; нечасто – депрессивное настроение.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, мигрень; нечасто – судорожные приступы; редко – синдром обратимой задней энцефалопатии*; неизвестно – тяжелое ухудшение заболевания после отмены препарата.

Со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения; нечасто – макулярный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, AV-блокада, повышение АД; очень редко – инверсия зубца Т***.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, часто – одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, нечасто – тошнота***.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – экзема, алопеция, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; неизвестно – миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – астения; неизвестно – периферические отеки***.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ГГТ, ACT); часто – повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто – нейтропения; неизвестно – снижение массы тела.

* НР не отмечалась в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS II, TRANSFORMS. Частота указана из расчета на 10000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях.

** ПМЛ и криптококковые инфекции (включая криптококковый менингит) отмечались в пострегистрационном периоде.

*** НР, зарегистрированные из спонтанных сообщений и литературы.

**** Категория частоты встречаемости и оценка рисков основана из расчета на >24000 пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

При применении препарата в клинических исследованиях в дозе 0.5 мг у пациентов с РС общая частота инфекций (65.1%) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались инфекции нижних отделов дыхательной системы, в первую очередь бронхит, и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусом герпеса, и пневмония.

При лечении препаратом в дозе 0.5 мг были зарегистрированы несколько случаев диссеминированного герпеса, включая случаи со смертельным исходом.

Случаи инфекции ВПЧ, включая папиллому, дисплазию и ВПЧ-ассоциированный рак, наблюдались в пострегистрационном периоде применения препарата.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития оппортунистических инфекций, вызванных вирусами (например, вирус опоясывающего герпеса (Varicella zoster virus, VZV), вирус, вызывающий развитие ПМЛ (John Cunningham virus, JCV), вирус простого герпеса (Herpes simplex virus, HSV)), грибами (например, криптококками, включая криптококковый менингит) или бактериями (например, атипичные микобактерии), в т.ч. с летальным исходом.

Макулярный отек

В клинических исследованиях у пациентов с РС частота отека макулы при применении препарата в дозе 0.5 мг составляла 0.5%, а при применении в более высокой дозе 1.25 мг - 1.1%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило уменьшение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Риск повторного возникновения после возобновления терапии не изучен.

Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита (17% среди пациентов с увеитом в анамнезе и 0.6% без такового). Применение финголимода не изучали у пациентов с РС и сахарным диабетом, который характеризуется высоким риском развития макулярного отека. В клинических исследованиях у пациентов с трансплантацией почки, куда были также включены пациенты с сахарным диабетом, применение препарата в дозах 2.5 мг и 5 мг приводило к повышению частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях у пациентов с РС в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление AV-проводимости, при этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 ч после приема препарата в дозе 0.5 мг (среднее снижение на 12-13 уд./мин). ЧСС менее 40 уд./мин у взрослых и менее 50 уд./мин у детей при применении препарата в дозе 0.5 мг отмечалось редко. ЧСС возвращалось к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата. Как правило, брадикардия протекала бессимптомно, однако у некоторых пациентов развивались симптомы слабой и средней степени, включая артериальную гипотензию, головокружение, повышенную утомляемость и/или ощущение сердцебиения. Перечисленные симптомы разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения.

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом в начале терапии AV-блокада I степени (удлинение интервала PR на ЭКГ) наблюдалась у 4.7% пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг, у 2.8% пациентов, получавших интерферон бета-1а и у 1.6% в группе плацебо. AV-блокада II степени была выявлена у менее чем 0.2% взрослых пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг. В пострегистрационном периоде отмечены случаи преходящей, самопроизвольно разрешающейся полной AV-блокады в течение первых 6 ч после применения первой дозы финголимода. Симптомы разрешались самопроизвольно. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными, бессимптомными и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У одного пациента с асимптоматической AV-блокадой II степени типа Мобитц I применили изопреналин, однако большинству пациентов медицинского вмешательства не требовалось.

В пострегистрационном периоде описаны изолированные отсроченные случаи преходящей асистолии и необъяснимой внезапной смерти в течение 24 ч после первого приема препарата на фоне одновременного применения других лекарственных препаратов и/или сопутствующей патологии, однако связь между приемом финголимода и данными событиями не доказана.

Артериальное давление

В клинических исследованиях при применении препарата в дозе 0.5 мг у пациентов с РС отмечалось небольшое повышение систолического АД в среднем на 3 мм рт.ст., диастолического АД – на 1 мм рт.ст. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6.5% пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг (в группе плацебо у 3.3%). По данным пострегистрационных наблюдений случаи повышения АД отмечались в течение первого месяца лечения и в первый день применения препарата, при этом в некоторых случаях требовалось применение гипотензивных средств или прерывание лечения финголимодом.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у взрослых пациентов с РС, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печеночных ферментов. При рекомендуемой дозе 0.5 мг, в 8.0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥3×ВГН и в 1.8% случаев – в ≥5×ВГН. У некоторых пациентов при возобновлении терапии отмечалось повторное повышение активности печеночных трансаминаз, что подтверждает связь с препаратом. В клинических исследованиях повышение активности печеночных аминотрансфераз могло возникать в любое время в ходе лечения, однако в большинстве случаев оно возникало в первые 12 месяцев. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥5×ВГН (10 в группе 1.25 мг, 2 в группе 0.5 мг), продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно в течение 5 месяцев терапии.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у взрослых пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (1.25 мг или 5.0 мг), включая развитие ишемических и геморрагических инсультов и атипичных неврологических расстройств, таких как острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ)-подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При лечении финголимодом в дозе 1.25 мг редко отмечались окклюзии периферических артерий.

Дыхательная система

В клиническом исследовании через 1 месяц применения препарата отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей ОФВ₁ и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLСО), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. К 24 месяцу снижение предполагаемого ОФВ₁ в процентном отношении от изначального показателя составило 2.7% при применении финголимода в дозе 0.5 мг и 1.2% в группе плацебо, после отмены терапии данное различие нивелировалось. Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0.5 мг составило 3.3% в сравнении с 2.7% в группе плацебо.

Судорожные приступы

При применении финголимода в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи развития судорожных приступов, включая эпилептический статус, у взрослых. В клинических исследованиях у взрослых частота судорожных приступов была 0.9% у пациентов, получавших финголимод, против 0.3% в группе плацебо. Неизвестно, связаны ли эти явления только с течением РС, или только с финголимодом, или с их сочетанием.

Лимфомы

По данным клинических и пострегистрационных исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие различных типов лимфом. В основном встречалась неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы, в т.ч. смертельный случай В-клеточной лимфомы, положительной по вирусу Эпштейна-Барр. Частота лимфомы (В- и Т-клеточной) в клинических исследованиях была выше, чем ожидается в общей популяции. В пострегистрационном периоде также были зарегистрированы отдельные случаи кожной Т-клеточной лимфомы (грибовидная гранулема).

Гемофагоцитарный синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром – состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Пациенты старше 10 лет

В контролируемых клинических исследованиях у детей и подростков (10-18 лет) при применении препарата в дозе 0.25 мг или 0.5 мг 1 раз/сут общий профиль безопасности был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

В исследовании у детей судорожные приступы зарегистрированы у 5.6% пациентов, получавших финголимод, и у 0.9% пациентов, получавших интерферон бета-1а.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Рисперидон является избирательным моноаминергическим антагонистом. Он обладает высоким аффинитетом к серотонинергическим 5-НТ₂-рецепторам и дофаминергическим D₂-рецепторам. Кроме того, рисперидон связывается с альфа₁-адренергическими рецепторами и, в меньшей степени, с Н₁-гистаминергическими и альфа₂-адренергическими рецепторами. Рисперидон не связывается с холинергическими рецепторами. Несмотря на то, что рисперидон является мощным антагонистом D₂-рецепторов, благодаря чему он улучшает позитивные симптомы шизофрении, этот препарат, по сравнению с типичными нейролептиками, в меньшей степени угнетает двигательную активность и реже вызывает каталепсию. Благодаря сбалансированному центральному антагонизму в отношении серотониновых и дофаминовых рецепторов рисперидон реже вызывает экстрапирамидные побочные эффекты и оказывает терапевтическое действие на негативные и аффективные симптомы шизофрении.

Механизм действия

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с S1P-рецепторами на поверхности лимфоцитов, быстро проникает в ЦНС через ГЭБ и связывается с S1P-рецепторами на поверхности нейронов. Связываясь с S1P-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов. Перераспределение лимфоцитов приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в т.ч. воспалительными клетками Th17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что эффекты финголимода также могут быть обусловлены его взаимодействием с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамика

В течение 4-6 ч после однократного приема препарата в дозе 0.5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении финголимода количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У 18% пациентов отмечалось по крайней мере однократное снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата сниженное количество лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

В начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление AV-проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 ч после приема препарата, а 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата.

Снижение ЧСС, вызванное финголимодом, может быть купировано применением атропина или изопреналина. Показано, что салметерол, применяемый ингаляционным путем, также вызывает умеренный положительный хронотропный эффект.

В начале применения финголимода отмечается увеличение числа предсердных экстрасистол, не сопровождающееся увеличением частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмией или эктопией. Не отмечено влияния финголимода на уменьшение сердечного выброса.

Автономные функции сердца, в т.ч. циркадианная вариабельность ЧСС и реакция на физическую нагрузку не изменяются под влиянием финголимода.

Однократное и многократное применение финголимода в дозах 0.5 мг или 1.25 мг в течение 2 недель не ассоциировалось с определяемым увеличением сопротивляемости дыхательных путей по значению ОФВ₁ и средней объемной скорости выдоха на уровне 25-75% от ФЖЕЛ. Отмечалось, однако, дозозависимое увеличение сопротивляемости дыхательных путей при однократном применении финголимода в дозе ≥5 мг, превышающей рекомендованную в 10 раз. Многократное применение финголимода в дозах 0.5 мг, 1.25 мг или 5 мг не ассоциируется с уменьшением оксигенации, уменьшением сатурации при физической нагрузке или увеличением реактивности дыхательных путей к метахолину. У пациентов, получавших финголимод, отмечался нормальный бронходилатационный ответ на применение ингаляционных бета-агонистов.

При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС, средний балл по шкале инвалидности EDSS 2.0) финголимод в дозе 0.5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54%. При приеме препарата у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2 лет (по сравнению с 45.6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении препарата достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты МРТ головного мозга пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).

Рисперидон метаболизируется изоферментом CYP2D6 до 9-гидроксирисперидона, который обладает такой же фармакологической активностью, как сам рисперидон. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон образуют активную антипсихотическую фракцию. Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование.

У быстрых метаболизаторов клиренс активной антипсихотической фракции и рисперидона составляет 5.0 и 13.7 л/ч соответственно, а у слабых метаболизаторов – 3.2 и 3.3 л/ч соответственно.

Общие характеристики рисперидона после инъекции пациентам препарата Рисполепт Конста

При однократном внутримышечном введении препарата Рисполепт Конста профиль высвобождения рисперидона состоит из небольшой начальной фазы (<1% дозы), за которой следует интервал продолжительностью 3 недели. После внутримышечной инъекции основное высвобождение рисперидона начинается через 3 недели, поддерживается с 4-й по 6-ю неделю и снижается к 7-й неделе. В связи с этим, пациент должен принимать дополнительный антипсихотический препарат в течение первых 3 недель после начала лечения препаратом Рисполепт Конста .

Сочетание профиля высвобождения рисперидона и режима дозирования (внутримышечная инъекция один раз в две недели) обеспечивает поддержание в плазме терапевтических концентраций рисперидона. Терапевтические концентрации сохраняются до 4-й–6-й недели после последней инъекции препарата Рисполепт Конста . Фаза элиминации завершается примерно через 7–8 недель после последней инъекции.

Рисперидон полностью абсорбируется из суспензии Рисполепт Конста .

Рисперидон быстро распределяется в тканях организма. Объем распределения составляет 1–2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Связь с белками плазмы рисперидона составляет 90%, а 9-гидроксирисперидона – 77%.

После внутримышечных инъекций препарата Рисполепт Конста в дозах 25 или 50 мг один раз в две недели средние значения минимальной и максимальной концентрации в плазме активной антипсихотической фракции составляют 9.9–19.2 нг/мл и 17.9–45ю5 нг/мл соответственно. При таком режиме дозирования фармакокинетика рисперидона носит линейный характер. В длительном применении (12 месяцев) у пациентов, которым один раз в две недели вводили препарат Рисполепт Конста в дозах 25–50 мг, кумуляции рисперидона не наблюдалось.

Изучение применения однократной дозы пероральной формы рисперидона показало более высокие концентрации в плазме и уменьшенный клиренс активной антипсихотической фракции на 30% у пожилых пациентов и на 60% у пациентов с почечной недостаточностью. Концентрации рисперидона в плазме у пациентов с печеночной недостаточностью находились в норме, но среднее значение свободной фракции в плазме увеличивалось на 35%.

Данные по фармакокинетике финголимода были получены у здоровых добровольцев, у реципиентов почки и у пациентов с рассеянным склерозом (РС).

Фармакологически активным метаболитом является финголимодфосфат.

Всасывание

При приеме внутрь всасывается ≥85% дозы. Всасывание финголимода происходит медленно (T_max в плазме крови составляет 12-16 ч). Кажущаяся абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. C_ss в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз/сут). C_ss финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема.

Прием пищи не влияет на C_max или экспозицию (AUC) финголимода. C_max финголимодфосфата незначительно снижалась (на 34%), а AUC не менялась. По этой причине финголимод можно применять вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%).

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (V_d около 1200±260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с РС, получавших финголимод в дозе 0.5 мг в равновесном состоянии, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости было в 10000 раз меньше принятой дозы (0.5 мг).

Метаболизм

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата и за счет окислительной биотрансформации, главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и путем формирования фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида. Основной фермент, отвечающий за метаболизм финголимода, частично идентифицирован: это может быть CYP4F2 или CYP3A4. После однократного приема внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23.3%), финголимодфосфат (10.3%), неактивные метаболиты (М3 – кислый карбоксильный метаболит (8.3%), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8.9%) и М30 (7.3%)).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода - 6.3±2.3 л/ч, средний кажущийся Т_1/2 составляет 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному Т_1/2.

После приема внутрь около 81% дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененные финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2.5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы препарата.

Линейность

Концентрации финголимода и финголимодфосфата увеличиваются пропорционально дозе после многократного применения в дозе 0.5 мг или 1.25 мг 1 раз/сут.

У пациентов детского возраста концентрация финголимодфосфата увеличивается пропорционально дозе после многократного применения в дозе 0.25 мг или 0.5 мг 1 раз/сут.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек (от легкой до тяжелой степени) не оказывает влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Нарушение функции печени. Однократное применение финголимода в дозе 1 мг или 5 мг у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней (класс A, B и C по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12%, 44% и 103% соответственно, при этом влияние на C_max не отмечено. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) C_max финголимодфосфата снижалась на 22%, при этом значении AUC существенно не изменялось. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени Т_1/2 остается неизменным, с нарушением средней и тяжелой степени – увеличивается примерно на 50%.

Финголимод не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени финголимод следует начинать применять с осторожностью.

Пациенты младше 18 лет. C_ss финголимодфосфата схожа у взрослых и детей старше 10 лет. Безопасность и эффективность применения финголимода у пациентов младше 10 лет не изучена.

Пожилые пациенты. Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. У пациентов в возрасте 65 лет и старше финголимод следует применять с осторожностью.

Пол и этническая принадлежность. Пол и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Беременность

Данных о безопасности применения рисперидона у беременных женщин нет. В экспериментах на животных рисперидон не оказывал прямого токсического действия на репродуктивную систему, но вызывал некоторые косвенные эффекты, опосредованные через пролактин и ЦНС. Ни в одном из исследований рисперидон не обладал тератогенным действием. В случае если женщина принимала антипсихотические препараты (включая Рисполепт) в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания.

Препарат Рисполепт Конста можно применять во время беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза для женщины перевешивает возможный риск для плода.

Лактация

В экспериментах на животных рисперидон и 9-гидроксирисперидон экскретируются с молоком. Обнаружено также, что рисперидон и 9-гидроксирисперидон выделяются с молоком человека. Таким образом, женщины, принимающие Рисполепт Конста , не должны кормить грудью.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, контрацепция у женщин

Перед началом применения финголимода следует получить отрицательный результат теста на беременность и проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о серьезном риске для плода и о необходимости применения эффективной контрацепции в течение всего времени применения препарата и около 2 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения препарата и сохраняющимся риском для плода.

Беременность

Имеющиеся пострегистрационные данные и сведения из регистра случаев беременности позволяют предполагать, что лечение финголимодом связано с увеличением распространенности серьезных врожденных аномалий развития по сравнению с общей популяцией.

На протяжении всего времени применения препарата следует применять надежные методы контрацепции и избегать наступления беременности. Если беременность диагностирована во время применения препарата, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата, принимая во внимание результаты индивидуальной оценки пользы и рисков как для матери, так и для плода. Следует предоставить медицинское заключение о рисках негативного воздействия препарата на плод, а также провести контрольное обследование (например, УЗИ). Также необходимо принимать во внимание риск тяжелого обострения заболевания у женщин, прекративших прием финголимода в связи с наступлением беременности или в связи с планируемой беременностью, поэтому пациенты должны обсудить с лечащим врачом альтернативные варианты лечения.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, в частности незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, известно, что рецептор, на который действует финголимод (рецептор сфингозин 1-фосфата), участвует в формировании сосудов в эмбриогенезе. Данные по применению финголимода у беременных ограничены.

Женщинам, планирующим беременность, следует прекратить прием препарата за 2 месяца до зачатия. При проспективной оценке более 600 случаев беременности, завершившихся живорождением, мертворождением или прерыванием беременности вследствие аномалий развития плода в результате воздействия финголимода на мать в период гестации, зарегистрированных в пострегистрационном периоде, доля крупных врожденных аномалий развития составила приблизительно 5%. Распространенность крупных врожденных аномалий развития в общей популяции составляет от 2 до 4%. Паттерн аномалий развития, зарегистрированных на фоне лечения финголимодом, аналогичен таковому в общей популяции, при этом частыми серьезными аномалиями развития являются:

• врожденные пороки сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло;
• аномалии почек;
• аномалии костно-мышечной системы.

Сведения о кластеризации специфических аномалий строения, связанных с лечением финголимодом, отсутствуют.

Данные о влиянии финголимода на сократительную деятельность матки и роды отсутствуют.

Грудное вскармливание

Финголимод проникает в молоко лактирующих животных. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, женщинам, принимающим финголимод, следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные доклинических исследований не свидетельствуют о повышенном риске снижения фертильности на фоне применения финголимода.

У пациентов, которые ранее не получали рисперидон, рекомендуется определить переносимость пероральных лекарственных форм рисперидона, прежде чем приступать к лечению препаратом Рисполепт Конста .

Применение у пожилых пациентов с деменцией

Применение препарата Рисполепт Конста не исследовалось у пожилых пациентов с деменцией, так как он не показан для этой группы пациентов. Препарат Рисполепт Конста не предназначен для лечения расстройств поведения, связанных с деменцией.

Повышенная смертность у пожилых пациентов с деменцией

У пожилых пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими средствами наблюдалась повышенная смертность по сравнению с группой плацебо при мета-анализе 17 контролируемых исследований атипичных антипсихотических средств, включая пероральный рисперидон. В плацебо-контролируемых исследованиях пероральных форм рисперидона для данной популяции частота смертельных случаев составила 4,0% для пациентов, принимающих рисперидон, по сравнению с 3.1% для группы плацебо. Средний возраст умерших пациентов составляет 86 лет (диапазон 67–100 лет).Данные, собранные в результате двух обширных наблюдательных исследований, показывают, что пожилые пациенты с деменцией, проходящие лечение типичными антипсихотическими препаратами, также имеют немного повышенный риск смерти по сравнению с пациентами, не проходящими лечение. В настоящий момент собрано недостаточно данных для точной оценки данного риска. Неизвестна и причина повышения данного риска. Также не определена степень, в которой повышение смертности может быть применимо к антипсихотическим препаратам, а не к особенностям данной группы пациентов.

Одновременное применение с фуросемидом

У пожилых пациентов с деменцией наблюдалась повышенная смертность при одновременном приеме фуросемида и рисперидона перорально (7.3%, средний возраст 89 лет, диапазон 75-97 лет) по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон (3.1%, средний возраст 84 года, диапазон 70-96 лет) и группой, принимавшей только фуросемид (4.1%, средний возраст 80 лет, диапазон 67-90 лет). Повышение смертности пациентов, принимающих рисперидон совместно с фуросемидом, наблюдалось в ходе 2 из 4 клинических исследований. Совместное применение рисперидона с другими диуретиками (в основном с тиазидными диуретиками в малых дозах) не сопровождалось повышением смертности.

Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Тем не менее, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата в таких случаях. Перед назначением необходимо тщательно оценивать соотношение риск/польза. Не обнаружено увеличения смертности у пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, дегидратация является общим фактором риска смертности и должна тщательно контролироваться у пожилых пациентов с деменцией.

Нежелательные явления со стороны цереброваскулярной системы

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией, принимающих некоторые атипичные антипсихотические препараты, наблюдалось повышение риска цереброваскулярных нежелательных явлений примерно в 3 раза. Объединенные данные 6 плацебо-контролируемых исследований, включавших в основном пожилых пациентов с деменцией (возраст более 65 лет) демонстрируют, что цереброваскулярные нежелательные явления (серьезные и несерьезные) возникали у 3.3% (33/1009) пациентов, принимавших рисперидон, и у 1.2 % (8/712) пациентов, принимавших плацебо. Соотношение рисков составляло 2.96 (1.34, 7.50) при доверительном интервале 95%. Механизм повышения риска неизвестен. Увеличение риска не исключается и для других антипсихотических препаратов, а также для других популяций пациентов. Рисполепт Конста должен применяться с осторожностью у пациентов с факторами риска возникновения инсульта.

Ортостатическая гипотензия

Рисперидон обладает альфа-адреноблокирующей активностью, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию, особенно в начале терапии. Клинически значимая гипотензия наблюдалось в постмаркетинговом периоде при совместном применении с антигипертензивными препаратами. Рисперидон необходимо применять с осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушения проводимости, дегидратация, гиповолемия или цереброваскулярное заболевание). Рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск при оценке возможности продолжения терапии препаратом Рисполепт Конста .

Нарушения со стороны крови (лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз)

Сообщается о случаях возникновения лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза при применении антипсихотических средств, в т. ч. препарата Рисполепт Конста . В ходе пострегистрационного наблюдения сообщается об очень редких случаях агранулоцитоза (< 1/10000 пациентов).

В течение первых нескольких месяцев терапии следует контролировать состояние пациентов с клинически значимым снижением количества белых кровяных телец или лейкопенией или нейтропенией, вызванными приемом лекарственных препаратов, в анамнезе. Следует рассмотреть возможность отмены препарата Рисполепт Конста при появлении первых признаков клинически значимого снижения количества белых кровяных телец в отсутствии других причинных факторов.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с клинически значимой нейтропенией на предмет возникновения лихорадки или других признаков или симптомов инфекции, и незамедлительно приступать к лечению таких состояний. Следует прекратить применение препарата Рисполепт Конста у пациентов с нейтропенией тяжелой степени (количество нейтрофилов < 1×10⁹/л) и отслеживать количество белых кровяных телец до восстановления.

Поздняя дискинезия и экстрапирамидные расстройства

Препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, нужно рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Антипсихотические препараты, включая рисперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций креатинфосфокиназы. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая Рисполепт Конста .

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Назначение антипсихотических препаратов, включая Рисполепт Конста , пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви должно проводиться с осторожностью, т.к. у обеих групп пациентов повышен риск развития злокачественного нейролептического синдрома и увеличена чувствительность к антипсихотическим препаратам (включая притупление болевой чувствительности, спутанность сознания, постуральную нестабильность с частыми падениями и экстрапирамидные симптомы). При приеме рисперидона возможно ухудшение течения болезни Паркинсона.

Реакции гиперчувствительности

Несмотря на то, что переносимость пероральных форм рисперидона должна быть проверена до инициации терапии препаратом Рисполепт Конста , сообщается об очень редких случаях возникновения анафилактических реакций в ходе пострегистрационного применения у пациентов, ранее переносивших пероральные формы рисперидона.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение препарата Рисполепт Конста , принять необходимые поддерживающие клинические меры и проводить наблюдение за состоянием пациенты до исчезновения симптомов.

Гипергликемия и сахарный диабет

При лечении препаратом Рисполепт Конста наблюдались гипергликемия, сахарный диабет и обострение уже имеющегося сахарного диабета. Вероятно, что предшествующее лечению увеличение массы тела также является предрасполагающим к этому фактором. Очень редко может наблюдаться кетоацидоз и редко – диабетическая кома. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом должно проводиться регулярное наблюдение на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы.

Увеличение массы тела

При лечении препаратом Рисполепт Конста наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия является распространенной нежелательной реакцией при лечении рисперидоном. Рекомендуется определение концентрации пролактина в крови у пациентов с признаками гиперпролактинемии (например, гинекомастия, нарушения менструального цикла, ановуляция, нарушение фертильности, снижение либидо, эректильная дисфункция, галакторея).

На основании результатов исследований на культурах тканей сделано предположение, что рост клеток в опухолях молочной железы может стимулироваться пролактином. Несмотря на то, что в клинических и эпидемиологических исследованиях не выявлено четкой связи гиперпролактинемии с приемом антипсихотических препаратов, следует соблюдать осторожность при назначении рисперидона пациентам с отягощенным анамнезом. Препарат Рисполепт Конста должен применяться с осторожностью у пациентов с существующей гиперпролактинемией и у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT очень редко наблюдалось в постмаркетинговом периоде наблюдения. Как и для других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Рисполепт Конста пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, удлинением интервала QT в семейном анамнезе, брадикардией, нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия), так как это может увеличить риск аритмогенного эффекта; и при совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Судороги

Рисполепт Конста должен применяться с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с другими медицинскими состояниями, при которых может снижаться судорожный порог.

Приапизм

Приапизм может возникать при применении рисперидона из-за альфа-адреноблокирующих эффектов.

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный эффект как нарушение способности организма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Рисполепт Конста пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению центральной температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, обезвоживание организма, воздействие высоких внешних температур или одновременное применение препаратов с антихолинергической активностью.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны выявляться до начала и во время лечения препаратом Рисполепт Конста , и должны быть приняты предупреждающие меры.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР)

ИСДР наблюдался во время проведения оперативного вмешательства по поводу наличия катаракты у пациентов, получающих терапию препаратами, обладающими активностью антагонистов α₁-адрено-рецепторов, включая препарат Рисполепт Конста .

ИСДР увеличивает риск возникновения осложнений, связанных с органом зрения, во время и после проведения операционного вмешательства. Врач, проводящий такую операцию, должен быть заблаговременно проинформирован о том, что пациент принимал или принимает в настоящее время препараты, обладающие активностью антагонистов α_1-адренорецепторов. Потенциальная польза отмены терапии антагонистами α₁-адренорецепторов перед оперативным вмешательством не установлена, и должна оцениваться с учетом рисков, связанных с отменой терапии антипсихотическими препаратами.

Противорвотный эффект

В доклинических исследованиях рисперидона наблюдался противорвотный эффект. Появление этого эффекта у пациента может маскировать признаки и симптомы передозировки некоторых лекарств или такие состояния, как непроходимость кишечника, синдром Рейе или опухоль мозга.

Почечная и печеночная недостаточность

Несмотря на то, что препарат Рисполепт Конста не исследовался у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у таких групп пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность во избежание случайного введения препарата Рисполепт Конста в кровеносный сосуд.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рисперидон может снижать скорость психических и физических реакций, и поэтому пациентам следует рекомендовать воздерживаться от вождения транспортного средства и работы с механизмами.

Несовместимые сочетания

Рисполепт Конста нельзя смешивать или разводить никакими другими лекарствами и жидкостями помимо специального растворителя, содержащегося в упаковке.

Брадиаритмия

В начале применения финголимода отмечается преходящее снижение ЧСС, которое может сопровождаться задержкой AV-проведения, включая отдельные случаи преходящей полной AV-блокады, разрешающейся спонтанно.

ЧСС начинает снижаться в течение 1 ч после первого приема препарата, а максимальное снижение отмечается примерно через 6 ч. Этот последозовый эффект сохраняется на протяжении последующих дней, хотя, как правило, в более легкой степени; в течение последующих недель он обычно сходит на нет. При продолжении лечения средняя ЧСС возвращается к исходному уровню в течение 1 месяца. Однако у отдельных пациентов ЧСС к концу первого месяца может не вернуться к исходному уровню. Нарушения проводимости, как правило, были преходящими и не проявлялись клинически. Обычно они не требовали лечения и разрешались в течение первых 24 ч на фоне применения препарата. При необходимости ЧСС, сниженная в результате применения финголимода, может быть повышена за счет парентерального применения атропина и изопреналина.

Всем пациентам следует провести ЭКГ и измерить АД до начала приема препарата и через 6 ч после приема первой дозы. Всех пациентов необходимо наблюдать в течение 6 ч на предмет признаков и симптомов брадикардии, измеряя ЧСС и АД каждый час. В течение 6-часового периода рекомендуется проводить непрерывный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг.

При развитии симптомов брадиаритмии на фоне терапии препаратом необходимо начать соответствующие мероприятия, обеспечить наблюдение пациента вплоть до купирования данного состояния. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы необходимо продлить наблюдение по меньшей мере до утра следующего дня, и повторить обследование, аналогичное наблюдению после первой дозы, после приема второй дозы препарата Финголимод.

Если через 6 ч после приема первой дозы ЧСС находится на минимальном уровне (указывая на то, что фармакодинамический эффект на сердце, возможно, еще не проявился в максимальной степени), наблюдение следует продлить еще по крайней мере на 2 ч или до тех пор, пока ЧСС вновь не повысится. Кроме того, если ЧСС через 6 ч после приема препарата составляет <45 уд./мин у взрослых, или <55 уд./мин у детей старше 12 лет, или <60 уд./мин у детей от 10 до 12 лет, или при впервые возникшей AV-блокаде 2-й степени или выше по данным ЭКГ через 6 ч после приема препарата, или если интервал QT_c по ЭКГ составляет ≥500 мс, следует проводить дополнительное наблюдение (по крайней мере до следующего утра или до тех пор, пока нарушения не разрешатся). AV-блокада 3-й степени, когда бы она ни возникла, также требует проведения продленного мониторинга (по крайней мере до следующего утра).

У пациентов, получавших лечение финголимодом, зарегистрированы очень редкие случаи инверсии зубца T на ЭКГ. В случае выявления инверсии зубца T необходимо исключить наличие других признаков ишемии миокарда. При подозрении на ишемию миокарда рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

В связи с риском развития серьезных нарушений ритма сердца препарат Финголимод не следует применять у пациентов с синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или повторными эпизодами синкопальных состояний в анамнезе, с существенным удлинением интервала QT (женский пол: QT_с >470 мс (старше 18 лет), QT_c >460 мс (10-18 лет); мужской пол: QT_c >450 мс (старше 10 лет)). Поскольку переносимость выраженной брадикардии может быть снижена у пациентов с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым синдромом апноэ во сне, препарат Финголимод не следует применять у таких пациентов. У таких пациентов применение препарата возможно только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. При необходимости применения препарата у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, по крайней мере до утра следующего дня.

Применение финголимода у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими средствами класса IА (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), не изучали. На фоне применения антиаритмических средств класса IА или класса III у пациентов с брадикардией отмечались случаи тахикардии типа "пируэт". Поскольку в начале применения финголимода отмечается снижение ЧСС, финголимод вместе с данными лекарственными средствами применять не следует.

Опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, антагонистами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем), или другими препаратами, способными снижать ЧСС (например, ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале применения финголимода ЧСС также снижается, применение названных препаратов в начале лечения финголимодом может привести к тяжелой брадикардии и AV-блокаде. В связи с потенциальным дополнительным влиянием на ЧСС финголимод не следует начинать применять у пациентов, которые одновременно принимают данные препараты. Применение препарата Финголимод у таких пациентов следует рассматривать лишь в случае, если предполагаемая польза перевешивает потенциальные риски. Если рассматривается вопрос о применении препарата, то до начала его применения следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно перевода пациента на лекарственные препараты, не снижающие ЧСС. Если отмена препарата, снижающего ЧСС, невозможна, следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно определения надлежащего наблюдения после первой дозы; рекомендуется продленное наблюдение по крайней мере до следующего утра. При возобновлении терапии препаратом Финголимод влияние на ЧСС и AV-проводимость может проявиться вновь в зависимости от длительности предшествующей терапии и времени прерывания терапии.

Наблюдение, как и после приема первой дозы, необходимо в случае прерывания терапии:

• на 1 день и более в течение первых 2 недель терапии;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы.

Интервал QT

При применении финголимода в дозах 1.25 мг или 2.5 мг после достижения равновесного состояния, но когда еще наблюдалось отрицательное хронотропное действие, отмечалось удлинение интервала QT_cI (скорректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных конкретного пациента) по сравнению с изначальным показателем до верхней границы 90% ДИ ≤13.0 мс. Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QT_cI от дозы препарата и длительности терапии. Повышенной частоты случаев отклонения длины интервала QT_cI от нормы (оцениваемых по абсолютным или процентным изменениям относительно исходных значений) на фоне применения финголимода не обнаружено.

Клиническое значение полученных данных неизвестно. В исследованиях при РС клинически значимых эффектов на длину интервала QT_c не отмечалось, однако пациенты с риском удлинения интервала QT в клинические исследования не включались.

У пациентов со значимыми факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT, следует избегать применения лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT_c.

Иммуносупрессивное действие

Финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, в результате чего у пациентов возрастает риск инфекций (в т.ч. оппортунистических инфекций, которые могут приводить к смерти) и риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в особенности кожных. Следует тщательно наблюдать пациента, особенно при наличии сопутствующих заболеваний или факторов риска, например предшествующей иммуносупрессивной терапии. При подозрении на подобный риск врачу следует в индивидуальном порядке рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Инфекции

Ключевым фармакодинамическим эффектом препарата является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20-30% от их исходного количества, обусловленное обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях.

Перед началом терапии препаратом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. Общеклинический анализ крови также рекомендуется периодически проводить во время терапии, через 3 месяца и затем по крайней мере 1 раз в год, а также при наличии признаков инфекции. При подтвержденном абсолютном количестве лимфоцитов <0.2×10⁹/л, препарат следует отменить до тех пор, пока данный показатель не восстановится, т.к. в клинических исследования у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0.2×10⁹/л терапию финголимодом прекращали.

У пациентов с тяжелым активным инфекционным заболеванием необходимо отложить начало лечения препаратом до разрешения данного состояния.

До начала применения препарата Финголимод у пациентов следует оценить иммунитет к ветряной оспе. Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. В случае отсутствия антител к вирусу VZV следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом. При этом начало лечения препаратом следует отложить минимум на 1 месяц для развития полного иммунного ответа на вакцинацию.

В результате воздействия препарата Финголимод на иммунную систему может увеличиваться риск развития инфекций, в т.ч. оппортунистических. Во время лечения препаратом Финголимод у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия.

При оценке состояния пациента с подозрением на инфекцию, которая может оказаться серьезной, следует рассмотреть вопрос о его направлении к врачу, имеющему опыт лечения инфекций. Пациентов, получающих препарат Финголимод, необходимо предупреждать о том, чтобы в случае появления симптомов инфекции во время лечения, они сообщали о них своему врачу.

При развитии серьезных инфекций необходимо рассмотреть вопрос о временной отмене препарата Финголимод. Возобновлять лечение препаратом Финголимод следует только после оценки соотношения пользы и риска.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита (грибковая инфекция), иногда с летальным исходом, после 2-3 лет лечения препаратом, однако точная связь с длительностью терапии не установлена. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния (например, головной боли, сопровождающейся психическими нарушениями, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменение личности), следует незамедлительно провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует временно отменить финголимод и начать соответствующее лечение. Если терапию финголимодом требуется возобновить, следует провести консультацию с врачами разных специальностей (в частности, со специалистом по инфекционным болезням).

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – оппортунистическое инфекционное заболевание, вызванное JC-вирусом, с возможным летальным исходом или тяжелой инвалидизацией. Случаи ПМЛ были отмечены примерно через 2-3 года применения финголимода в качестве монотерапии у пациентов, ранее не получавших натализумаб. Несмотря на повышение предполагаемого риска на фоне совокупного количества принятого со временем препарата, взаимосвязь с длительностью терапии в точности неизвестна.

Получены также дополнительные сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, ранее получавших терапию натализумабом, для которого уже известна связь с ПМЛ.

Развитие ПМЛ возможно только при инфицировании JC-вирусом. При проведении анализа на наличие JC-вируса необходимо учитывать, что влияние лимфопении на точность результатов тестирования на наличие антител к JC-вирусу у пациентов, получавших финголимод, не изучалось. Стоит отметить также, что отрицательный результат анализа на наличие JC-вируса не исключает возможности инфицирования JC-вирусом в последующем. Перед применением финголимода необходимо, как правило, не ранее чем за 3 месяца до начала терапии, провести МРТ-исследование. При проведении плановых МРТ-исследований (частота которых определяется национальными рекомендациями), частота которых определяется стандартами диагностики и контроля течения РС, следует сохранять настороженность в отношении данных, которые позволяют заподозрить ПМЛ. Таким образом, проведение МРТ можно рассматривать как элемент повышенной настороженности у пациентов с высоким риском развития ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить лечение препаратом Финголимод до исключения диагноза ПМЛ.

Изменения на МРТ, характерные для ПМЛ, могут проявляться раньше клинических признаков или симптомов. У пациентов, получавших лекарственные препараты по поводу РС, для которых установлена связь с ПМЛ, включая финголимод, наблюдались случаи ПМЛ, диагностированные на основании данных МРТ, а также на основании выявления ДНК JC-вируса в цереброспинальной жидкости при отсутствии клинических признаков или симптомов, характерных для ПМЛ.

Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции в течение 2 месяцев после отмены финголимода.

В пострегистрационном периоде применения финголимода наблюдались случаи инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и ВПЧ-ассоциированный рак. В связи с тем, что финголимод обладает иммуносупрессивным действием, перед началом терапии финголимодом, необходимо рассмотреть вопрос о вакцинации против ВПЧ с учетом рекомендаций по вакцинации. Также рекомендуется проводить онкологический скрининг, включая мазок по Папаниколау, в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи.

Макулярный отек

Поскольку на фоне терапии финголимодом в рекомендованной дозе у 0.5% пациентов отмечалось развитие отека макулы с/без клинических симптомов преимущественно в первые 3-4 месяца лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование через 3-4 месяца после начала терапии. При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне применения препарата необходимо провести осмотр глазного дна, в т.ч. макулярной области.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение препарата у пациентов с РС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, у пациентов с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом Финголимод.

Последствия продолжения терапии финголимодом у пациентов с макулярным отеком не изучали. В случае развития отека макулы лечение препаратом Финголимод следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии финголимодом не изучался. Решение о возобновлении терапии после разрешения макулярного отека, следует принимать с учетом потенциальной пользы и риска, связанных с применением препарата у конкретного пациента.

Нарушение функции печени

У пациентов с РС, получавших финголимод, отмечались случаи повышения активности печеночных ферментов, в особенности АЛТ, а также ГГТ и АСТ. В клинических исследованиях повышение активности АЛТ до уровня 3×ВГН или выше отмечалось у 8.0% пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг, и лишь у 1.9% пациентов, получавших плацебо. Повышение до уровня 5×ВГН отмечалось у 1.8% пациентов, получавших финголимод, и у 0.9% пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях финголимод отменяли, если активность АЛТ повышалась до уровня >5×ВГН. При возобновлении терапии финголимодом активность печеночных аминотрансфераз у некоторых пациентов повышалась снова, что говорит в пользу связи данного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях повышение активности аминотрансфераз могло возникать в любое время в ходе лечения, однако в большинстве случаев оно возникало в первые 12 месяцев. Нормализация активности печеночных аминотрансфераз в сыворотке крови происходила приблизительно через 2 месяца после отмены финголимода.

Применение финголимода у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени на момент начала терапии (класс C по классификации Чайлд-Пью) не исследовалось. Применение финголимода у таких пациентов противопоказано.

Поскольку финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, у пациентов с активным вирусным гепатитом начало терапии следует отложить до разрешения данного состояния. Рекомендован контроль активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности печеночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения и далее периодически. Повышение активности печеночных трансаминаз ≥5×ВГН требует более частого исследования печеночных ферментов, включая определение концентрации билирубина и активности ЩФ. При повторном подтверждении данного результата (активность печеночных аминотрансфераз >5×ВГН) препарат Финголимод следует отменить и возобновить терапию только после того, как активность печеночных аминотрансфераз вернется к норме.

При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (тошнота неизвестной этиологии, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или темный цвет мочи) необходимо провести анализ активности печеночных ферментов. При выявлении значительного поражения печени (например, активность печеночных аминотрансфераз >5×ВГН и/или повышение уровня билирубина в сыворотке крови) лечение препаратом следует прекратить. Решение о возобновлении лечения будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени, а также от соотношения между пользой от возобновления лечения и риском повторного развития нарушения функции печени.

Нет данных, указывающих на то, что у пациентов с уже имеющимся заболеванием печени, получающих финголимод, риск повышения показателей функции печени увеличен. Тем не менее, у пациентов, в анамнезе у которых имеется тяжелое заболевание печени, препарат Финголимод следует применять с осторожностью.

Влияние на результаты серологического исследования

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки количества различных видов лимфоцитов у пациентов, получающих финголимод. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов).

Влияние на АД

Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией не были включены в дорегистрационные клинические исследования, поэтому в случае применения финголимода у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией требуется соблюдать особую осторожность.

В клинических исследованиях у пациентов с РС среднее повышение систолического давления на фоне применения финголимода в дозе 0.5 мг составило примерно 3 мм рт.ст., а диастолического давления – примерно 1 мм рт.ст.; данный эффект проявлялся примерно через 1 месяц после начала лечения и сохранялся на фоне продолжения лечения. В 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании артериальная гипертензия отмечалась в качестве нежелательного явления у 6.5% пациентов, принимавших финголимод в дозе 0.5 мг, и у 3.3% пациентов, принимавших плацебо. Во время терапии препаратом Финголимод следует регулярно контролировать АД.

Дыхательная система

Через 1 месяц после начала применения финголимода отмечалось незначительное и дозозависимое снижение ОФВ1 и диффузионной способности легких по оксиду углерода (DLCO); в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. У пациентов с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких финголимод следует применять с осторожностью.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В клинических и пострегистрационных исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении финголимода в дозе 0.5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, тошнота, рвота, нарушение сознания, расстройство зрения и судороги. Состояние, как правило, обратимо, но может ухудшаться, в т.ч. привести к ишемическому или геморрагическому инсульту. Задержка в постановке диагноза и лечении может вести к стойким неврологическим нарушениям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии прием препарата Финголимод следует прекратить.

Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами и препаратами, модифицирующими течение заболевания

Исследований по оценке эффективности и безопасности финголимода у пациентов, переведенных на него с терифлуномида, диметилфумарата и алемтузумаба, не проводилось. При замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом Финголимод, следует принимать во внимание механизм действия ранее применяемого препарата, а также учитывать его Т_1/2 во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания. Перед началом терапии препаратом Финголимод следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного после отмены предшествующей терапии, чтобы убедиться в прекращении ее угнетающего эффекта на иммунную систему (например, цитопении).

У пациентов, получавших ранее лечение интерфероном или глатирамера ацетатом, лечение препаратом Финголимод может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов.

Если перевод осуществляется с диметилфумарата, препарат Финголимод следует начинать применять лишь после периода вымывания, достаточного для восстановления показателей крови.

Как правило, для полного выведения натализумаба требуется 2-3 месяца с момента прекращения терапии. Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное и может занимать от нескольких месяцев до 2 лет без проведения процедуры ускоренного выведения.

Рекомендуется прибегать к процедуре ускоренной элиминации, описанной в инструкции по медицинскому применению терифлуномида. В отсутствии этой процедуры период вымывания должен быть не менее 3.5 месяцев. При переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Финголимод следует соблюдать осторожность и учитывать возможность дополнительного действия на иммунную систему.

Алемтузумаб оказывает глубокое и продолжительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая длительность подобного действия неизвестна, применение препарата Финголимод после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента.

Решение о длительном применении кортикостероидов в качестве сопутствующих препаратов следует принимать после тщательной оценки.

Одновременное применение мощных индукторов изоферментов CYP450

При применении финголимода одновременно с мощными индукторами изоферментов CYP450 следует соблюдать осторожность. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется.

Злокачественные новообразования

Злокачественные новообразования кожи. У пациентов, получавших препарат, отмечено развитие базальноклеточной карциномы и других новообразований кожи, включая злокачественную меланому, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, карциному из клеток Меркеля. Следует сохранять настороженность в отношении новообразований кожи, а в начале лечения рекомендуется провести медицинское обследование с осмотром кожных покровов. В последующем такое обследование рекомендуется проводить каждые 6-12 месяцев по усмотрению лечащего врача. При обнаружении поражений, вызывающих подозрения, пациента следует направить к дерматологу.

Принимая во внимание риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентов, получающих финголимод, следует предупредить о необходимости использования средств защиты от УФ-излучения. На фоне применения финголимода пациенты не должны получать фототерапию с использованием УФ-В излучения или фотохимиотерапию PUVA.

Лимфомы. В клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения препарата наблюдались случаи развития лимфомы. Описанные случаи были гетерогенными по своей природе, в основном встречалась неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Имели место случаи Т-клеточной лимфомы кожи (грибовидной гранулемы).

Возврат активного заболевания (рецидив) после отмены терапии финголимодом

В пострегистрационном периоде отмечались случаи тяжелого обострения заболевания у пациентов, прекративших применять финголимод. Как правило, ухудшение состояния происходило в течение 12 недель, но также были отмечены случаи ухудшения в течение 24 и более недель после отмены терапии препаратом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при отмене терапии препаратом Финголимод. Если необходима отмена препарата, пациентов следует наблюдать на предмет развития соответствующих симптомов и признаков и проводить необходимое лечение.

Опухолеподобные очаги демиелинизации

В пострегистрационном периоде выявлены редкие случаи формирования опухолеподобных очагов демиелинизации, связанных с обострением РС. В случае тяжелого обострения следует провести МРТ для исключения опухолеподобных очагов. Лечащему врачу следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Финголимод индивидуально, принимая во внимание пользу и риски у конкретного пациента.

Прекращение лечения финголимодом

После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока; такой срок определяется Т_1/2 препарата. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения финголимода, хотя в ряде случаев для полного восстановления требуется значительно больше времени. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Беременность, риск для плода и контрацепция

В связи с потенциальным серьезным риском для плода необходимо исключить беременность у женщин, обладающих репродуктивным потенциалом, перед началом приема препарата Финголимод. Медицинскому специалисту следует объяснить риск негативного воздействия препарата на плод.

Во время терапии препаратом Финголимод следует избегать наступления беременности и применять эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода терапии и в течение 2 месяцев после прекращения терапии. В случае если беременность наступила во время терапии препаратом Финголимод, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата Финголимод, принимая во внимание результаты индивидуальной оценки пользы и риска как для матери, так и для плода.

Пациенты в возрасте 10-18 лет

Перед началом применения препарата Финголимод следует провести все вакцинации, рекомендованные местным календарем прививок.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата Финголимод возникают такие нежелательные явления, как головокружение и сонливость, не следует управлять транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов. Необходим контроль состояния пациента в первые 6 ч после первого приема препарата перед началом управления транспортными средствами.

Взаимодействия препарата Рисполепт Конста с другими лекарственными средствами не были оценены систематически. Данные о взаимодействиях, представленные в этом разделе, основаны на исследованиях пероральной формы препарата Рисполепт .

Взаимодействия, связанные с фармакодинамикой препарата

Препараты центрального действия и алкоголь

Рисполепт Конста повышает выраженность угнетающего влияния на ЦНС опиоидных анальгетиков, снотворных средств, анксиолитиков, трициклических антидепрессантов, средств для общей анестезии, алкоголя.

Леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов

Рисполепт Конста может ослаблять действие леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов. В случае необходимости одновременного применения, особенно у пациентов с терминальной стадией болезни Паркинсона, следует назначать минимально эффективные дозы каждого из препаратов.

Препараты с гипотензивным действием

Клинически значимая артериальная гипотензия наблюдается при совместном применении рисперидона с антигипертензивными средствами.

Препараты, увеличивающие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Рисполепт Конста с лекарственными препаратами, увеличивающими интервал QT, такими как антиаритмические средства (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, пропафенон, амиодарон, соталол), трициклические антидепрессанты (амитриптилин), тетрациклические антидепрессанты (мапротилин), некоторые антигистаминные средства, другие антипсихотические средства, некоторые противомалярийные средства (хинин, мефлохин), лекарственными препаратам, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипомагниемию), брадикардию и препаратами, ингибирующими метаболизм рисперидона в печени.

Палиперидон

Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата Ксеплион и рисперидона или палиперидона перорально. Данные о безопасности применения препарата Ксеплион и других антипсихотиков ограничены.

Взаимодействия, связанные с фармакокинетикой препарата

Рисперидон в основном метаболизируется изоферментом CYP2D6 и в меньшей степени CYP3A4. Как рисперидон, так и его активный метаболит 9-гидроксирисперидон, являются субстратами Р-гликопротеина (P-GP). Вещества, изменяющие активность CYP2D6, или вещества, сильно ингибирующие или индуцирующие активность CYP3A4 и/или P-GP, могут оказывать влияние на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Совместное применение препарата Рисполепт Конста с сильным ингибитором CYP2D6 может увеличить концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени активной антипсихотической фракции. Более высокие дозы сильного ингибитора CYP2D6 могут повышать концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции (например, пароксетин, см. ниже). Ожидается, что другие ингибиторы CYP2D6, такие как хинидин, могут влиять на концентрацию рисперидона в плазме сходным образом. При одновременном применении пароксетина, хинидина или другого сильного CYP2D6 ингибитора, особенно в более высоких дозах, следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста .

Ингибиторы CYP3A4 и/или Р-GP

Совместное введение препарата Рисполепт Конста с сильным ингибитором CYP3A4 и/или P-GP может существенно повысить концентрации в плазме рисперидона и активной антипсихотической фракции. При одновременном применении итраконазола или другого сильного ингибитора CYP3A4 и/или P-GP следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста .

Индукторы CYP3A4 и/или Р-GP

Совместное применение препарата Рисполепт Конста с сильным индуктором CYP3A4 и/или Р-GP может снизить концентрацию в плазме рисперидона и активной антипсихотической фракции. При одновременном применении карбамазепина или другого сильного индуктора CYP3A4 и/или Р-GP следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста . Степень индукции может изменяться во времени с достижением максимального эффекта до 2 недель после введения и снижением индукции до 2 недель после отмены препарата.

Препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы

При совместном применении с препаратами, обладающими высокой связываемостью с белками плазмы, не наблюдается клинически значимого вытеснения препарата из белков плазмы.

При одновременном применении следует обратиться к инструкции по применению соответствующего лекарственного препарата и при необходимости скорректировать дозы принимаемых препаратов.

Антибактериальные препараты

Эритромицин, умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор P-GP, не изменяет фармакокинетики рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Рифампицин, сильный индуктор CYP3A4 и P-GP, снижает концентрацию в плазме активной антипсихотической фракции.

Антихолинэстеразные препараты

Донепезил и галантамин, субстраты CYP2D6 и CYP3A4, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Противоэпилептические препараты

Карбамазепин, сильный индуктор CYP3A4 и P-GP, снижает содержание в плазме активной антипсихотической фракции рисперидона. Сходный эффект наблюдается и при применении фенитоина и фенобарбитала, которые также являются индукторами CYP3A4 и P-GP.

Топирамат умеренно уменьшает биодоступность рисперидона, но не активной антипсихотической фракции. Данное взаимодействие не считается клинически значимым.

Рисперидон не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику вальпроевой кислоты или топирамата.

Противогрибковые препараты

Итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4 и P-GP, в дозе 200 мг/сут увеличивает концентрацию в плазме активной антипсихотической фракции примерно на 70% при применении рисперидона в дозе от 2 до 8 мг/сут.

Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4 и P-GP, в дозе 200 мг/сут увеличивает концентрацию рисперидона в плазме и снижает концентрацию 9-гидроксирисперидона в плазме.

Антипсихотические препараты

Фенотиазины могут увеличивать концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции.

Арипипразол, субстрат CYP2D6 и CYP3A4: рисперидон не оказывает влияния на фармакокинетику арипипразола и его активного метаболита, дигидроарипипразола.

Противовирусные препараты

Ингибиторы протеазы: данные официальных исследований отсутствуют. Так как ритонавир является сильным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором CYP2D6, ритонавир и ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, могут привести к повышению концентрации рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Бета-адреноблокаторы

Некоторые бета-адреноблокаторы могут увеличить концентрацию рисперидона в плазме, но не активной антипсихотической фракции.

Блокаторы "медленных" кальциевых каналов

Верапамил, умеренный ингибитор CYP3A4 и P-GP, увеличивает концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции в плазме.

Сердечные гликозиды

Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Диуретики

См. раздел «Особые указания» о повышенной смертности пожилых пациентов с деменцией при совместном применении фуросемида и пероральных форм рисперидона.

Желудочно-кишечные препараты

Антагонисты Н₂-рецепторов: циметидин и ранитидин являющиеся слабыми ингибиторами CYP2D6 и CYP3A4, увеличивают биодоступность рисперидона, но в минимальной степени влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Препараты лития

Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику препаратов лития.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты

Флуоксетин, сильный ингибитор CYP2D6, повышает концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Пароксетин, сильный ингибитор CYP2D6, увеличивает концентрацию рисперидона в плазме, но в дозах до 20 мг/день в меньшей степени влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции. Однако более высокие дозы пароксетина могут повышать концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.

Трициклические антидепрессанты могут увеличить концентрацию рисперидона в плазме, но не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции. Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона или активной антипсихотической фракции.

Сертралин, является слабым ингибитором CYP2D6, а флувоксамин - слабым ингибитором CYP3A4. В дозах до 100 мг/сут сертралин и флувоксамин не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона. Однако применение доз выше 100 мг/день может приводить к повышению концентрации рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Противоопухолевые препараты, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, не следует применять финголимод вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами.

Следует соблюдать осторожность при переводе на финголимод пациентов, которые ранее получали препараты длительного действия, оказывающие эффекты на иммунную систему, такие как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РС, получавших короткие курсы ГКС, не отмечалось повышения частоты инфекций.

Вакцинация

Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной. Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами.

Вещества, вызывающие брадикардию

Применение финголимода в комбинации с атенололом и дилтиаземом изучено. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев при применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное снижение ЧСС на 15% в начале применения финголимода. У пациентов, получавших финголимод вместе с дилтиаземом, такого эффекта не наблюдалось. Терапию финголимодом не следует начинать у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие препараты, которые могут снижать ЧСС, такие как антиаритмические средства класса IА или III, антагонисты кальциевых каналов (таких как верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы или пилокарпин, в связи с риском дополнительного угнетающего действия на ЧСС. Если у таких пациентов предполагается лечение финголимодом, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими ЧСС, или проведение соответствующего наблюдения (продленное наблюдение в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня).

Фармакокинетические эффекты других препаратов на финголимод

Финголимод метаболизируется в основном с участием изофермента CYP4F2. В его метаболизме могут принимать участие и другие изоферменты цитохрома, например CYP3A4, в особенности если имеет место его выраженная индукция.

Не ожидается влияния мощных ингибиторов белков-переносчиков на фармакокинетику финголимода. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению в 1.7 раза экспозиции (AUC) финголимода и финголимодфосфата за счет ингибиторов изофермента CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при применении финголимода одновременно с препаратами, способными ингибировать CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые средства группы азолов, некоторые макролиды, такие как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза/сут в равновесном состоянии и 2 мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода и финголимодфосфата, с уменьшением данного показателя приблизительно на 40%.

Примерно в той же степени AUC финголимода и его метаболита могут снижать и другие индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой. Поскольку при этом может снижаться эффективность финголимода, одновременно применять эти препараты следует с осторожностью. Одновременно применять зверобой, однако, не рекомендуется.

Фармакокинетические эффекты финголимода на другие препараты

Взаимодействие финголимода с веществами, клиренс которых обусловлен главным образом изоферментами цитохрома P450, или с субстратами основных транспортных белков представляется маловероятным.

Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае одновременного применения не менялась. Таким образом, не ожидается изменения фармакокинетики препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, под влиянием финголимода.

Одновременное применение финголимода и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению экспозиции пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не ожидается влияния финголимода на их экспозицию.

При использовании парентеральных лекарственных форм рисперидона передозировка менее вероятна, чем при применении пероральных форм (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и раствор для приема внутрь), и поэтому здесь приведена информация, касающаяся пероральных форм.

Симптомы: симптомы, наблюдаемые при передозировке, являются усиленными известными фармакологическими эффектами. Они включают в себя седативный эффект, сонливость, тахикардию, понижение артериального давления и экстрапирамидные расстройства. Наблюдалось удлинение интервала QTи судороги. Двунаправленная желудочковая тахикардия отмечалась при одновременном приеме повышенной дозы перорального рисперидона и пароксетина.

В случае передозировки должна быть рассмотрена возможность вовлечения нескольких препаратов.

Лечение: обеспечивают и поддерживают проходимость дыхательных путей, адекватную оксигенацию и вентиляцию. Необходим мониторинг функции сердечно-сосудистой системы, который должен включать постоянный контроль ЭКГ для выявления возможных аритмий. Рисполепт не имеет специфического антидота, и поэтому лечение должно быть направлено на поддержание функции ЦНС и сердечно-сосудистой системы, а также должна быть проведена дезинтоксикационная терапия. При тяжелых экстрапирамидных симптомах необходимо вводить антихолинергические препараты. Медицинское наблюдение и мониторинг необходимо продолжать до исчезновения признаков передозировки

Симптомы

Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев было отмечено ощущение легкого стеснения или чувство дискомфорта в грудной клетке, что клинически соответствовало небольшой выраженности реактивности дыхательных путей.

В начале применения финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно наблюдается в течение одного часа после первого применения и происходит наиболее резко в течение 6 ч. Отрицательный хронотропный эффект финголимода сохраняется и после 6 ч, однако в последующие дни лечения он постепенно ослабевает. Имеются сообщения о замедлении AV-проведения и отдельные сообщения о преходящих случаях полной AV-блокады со спонтанным разрешением.

Лечение

В случае передозировки при приеме первой дозы финголимода необходимо осуществлять наблюдение за состоянием пациента в течение минимум 6 ч, включающее ЭКГ-мониторинг (в реальном времени) и ежечасное измерение ЧСС и АД.

Если через 6 ч после первого приема ЧСС составляет <45 уд./мин у взрослых или <55 уд./мин у детей старше 12 лет, или <60 уд./мин у детей от 10 до 12 лет, или проявились ЭКГ-признаки II и выше степеней AV-блокады, или QT-интервал составил ≥500 мс, следует продлить мониторинг по крайней мере до следующего утра или до тех пор, пока нарушения не разрешатся. При возникновении AV-блокады III степени в любое время суток также необходимо обеспечить наблюдение по крайней мере до следующего утра.

Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.