Рисполепт Конста и Таксол

• лечение и профилактика обострений шизофрении и шизоаффективных расстройств.

Рак яичников:

• терапия 1 линии в комбинации с цисплатином у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;
• терапия 2 линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

Рак молочной железы:

• адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
• терапия 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда;
• терапия 2 линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения;
• адъювантная терапия для лечения пациентов после терапии препаратами антрациклинового ряда и циклофосфамидом;
• терапия 1 линии метастатического рака молочной железы в комбинации с трастузумабом у пациенток с уровнем 3+ экспрессии HER-2 по данным иммуногистохимического исследования и при наличии противопоказаний к терапии препаратами антрациклинового ряда.

Немелкоклеточный рак легкого:

• в качестве терапии 1 линии в комбинации с цисплатином или для монотерапии немелкоклеточного рака легкого у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши у больных СПИД:

• в качестве терапии 2 линии.

У пациентов, которые ранее не получали рисперидон, рекомендуется определить переносимость пероральных лекарственных форм рисперидона, прежде чем приступать к лечению препаратом Рисполепт Конста .

Рисполепт Конста вводят один раз в 2 недели посредством глубокой инъекции в ягодичную или дельтовидную мышцу, используя для этого прилагаемую к шприцу стерильную иглу. Для инъекции в дельтовидную мышцу используют иглу длиной 25 мм, для инъекции в ягодичную мышцу используют иглу длиной 51 мм. Инъекции следует делать попеременно в правую и левую ягодичную или дельтовидную мышцы. Препарат нельзя вводить внутривенно.

Инструкции по применению даны ниже в подразделе "Указания по применению".

Взрослые (старше 18 лет)

Рекомендуемая доза составляет 25-50 мг внутримышечно один раз в 2 недели.

Перевод пациентов, принимающих рисперидон перорально в фиксированной дозе в течение двух недель и более, на препарат Рисполепт Конста рекомендуется осуществлять по следующей схеме. Пациенты, принимающие рисперидон перорально в дозе 4 мг и менее, должны переводиться на препарат Рисполепт Конста в дозе 25 мг. Пациенты, принимающие рисперидон перорально в дозе более 4 мг, должны переводиться на препарат Рисполепт Конста в дозе 37,5 мг.

В клинических исследованиях не наблюдалось увеличения эффективности при применении 75 мг. Максимальная доза не должна превышать 50 мг один раз в 2 недели.

В 3-недельный период после первого введения препарата Рисполепт Конста и при обострении шизофрении пациент должен принимать эффективное антипсихотическое средство. (рисперидон перорально или ранее применявшийся антипсихотик).

Дозу препарата можно повышать не чаще, чем один раз в 4 недели. Эффект такого повышения дозы следует ожидать не раньше, чем через 3 недели после первой инъекции увеличенной дозы.

Дети (18 лет и младше)

Рисполепт Конста не изучался у детей младше 18 лет.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Рекомендуемая доза составляет 25 мг внутримышечно один раз в 2 недели. В 3-недельный период после первой инъекции препарата Рисполепт Конста пациент должен принимать эффективное антипсихотическое средство. Клинические данные о применении Рисполепт Конста у пожилых пациентов ограничены, поэтому следует с осторожностью применять препарат у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

В настоящее время нет данных о применении препарата Рисполепт Конста у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

В случае необходимости терапии препаратом Рисполепт Конста пациента с нарушениями функции печени или почек, в первую неделю рекомендуется принимать внутрь 0,5 мг пероральной лекарственной формы рисперидона два раза в сутки. В течение второй недели пациент может принимать 1 мг рисперидона два раза в сутки или 2 мг рисперидона один раз в сутки. Если пациент хорошо переносит пероральную дозу не менее 2 мг, то ему можно вводить внутримышечно 25 мг препарата Рисполепт Конста один раз в 2 недели.

Указания по применению

Важная информация

Применение препарата Рисполепт Конста требует строгого соблюдения указаний по приготовлению суспензии, чтобы обеспечить точное введение препарата и избежать возможных ошибок.

Следует достать упаковку препарата Рисполепт Конста из холодильника и перед приготовлением суспензии дать ей нагреться до комнатной температуры в течение не менее 30 минут.

Не нагревать никаким другим путем.

Компоненты данного комплекта специально разработаны для применения препарата Рисполепт Конста . Для приготовления суспензии из находящихся во флаконе микрогранул Рисполепт Конста пролонгированного действия можно использовать только растворитель, находящийся в комплекте.

Нельзя заменять находящиеся в упаковке компоненты какими-либо другими изделиями.

Не хранить суспензию после приготовления.

Препарат следует вводить сразу же после приготовления суспензии.

Для обеспечения применения полной дозы рисперидона должно быть введено все содержимое флакона. Введение части содержимого флакона не может обеспечить получение пациентом нужной дозы препарата.

Не использовать повторно: данное устройство предназначено только для однократного использования. Любая попытка последующего повторного использования может неблагоприятно повлиять на целостность самого устройства или привести к ухудшению в его работе.

1. Собрать компоненты устройства

Соединить безыгольное устройство с флаконом

Снять крышку с флакона:
- снять цветную пластиковую крышку с флакона.
- протереть невскрытый флакон спиртовой салфеткой и дайте высохнуть.
- не удалять серую резиновую пробку.

Приготовить безыгольное устройство
- Держа стерильный блистер одной рукой, другой потянуть назад и удалить бумажную подложку.
- Не извлекать безыгольное устройство из блистера.
- Во избежание загрязнения не прикасаться к острому наконечнику устройства.

Соединить безыгольное устройство с флаконом
- Поставить флакон на твердую поверхность и придерживать основание флакона. Поместить безыгольное устройство на флакон вертикально таким образом, чтобы острый наконечник располагался в центре резиновой пробки. Надавливая сверху вниз, протолкнуть острый наконечник безыгольного устройства через центр резиновой пробки флакона до надежного закрепления устройства на верхней части флакона.
- Не подсоединять безыгольное устройство под углом, т.к. растворитель может вытечь при переливании во флакон.

Соедините предварительно заполненный шприц с безыгольным устройством

Удалить стерильный блистер. Важно! Удалять стерильный блистер безыгольного устройства надо, только когда есть готовнось убрать белый колпачок со шприца.
- Держать флакон следует вертикально во избежание протекания. Удерживая основание флакона, потянуть за блистер, чтобы удалить его.
- Не встряхивать.
- Для предотвращения загрязнения не касаться люэровского наконечника.
- Придерживать шприц за белый воротничок.
- Не держать шприц за стеклянное основание.

Удалить колпачок

• Придерживая шприц за белый воротничок, отломить белый колпачок.
  - Не откручивать и не отрезать белый колпачок.
  - Для предотвращения загрязнения не касаться кончика шприца.
  - Отломленный колпачок можно выбросить.

Соединить шприц и безыгольное устройство

• Для предотвращения вращения во время соединения нужно прочно удерживать "юбку" безыгольного устройства.
  - Придерживая шприц за белый воротничок, вставить кончик шприца в люэровский наконечник безыгольного устройства.
  - Не надо держать шприц за стеклянное основание. Это может привести к отсоединению белого воротничка.
  - Прочно прикрутить шприц к безыгольному устройству по часовой стрелке.
  - Избегать перекручивания. Это может привести к выходу шприца из строя.

2. Растворите микрогранулы

Ввести растворитель

• Ввести во флакон все содержимое шприца с растворителем. Важно! Теперь содержимое флакона будет находиться под давлением. Нужно придерживать поршень шприца большим пальцем.

Суспендировать микрогранулы в растворителе

• Придерживая поршень шприца большим пальцем, следует энергично встряхивать содержимое флакона не менее 10 секунд до образования однородной суспензии. После правильного перемешивания суспензия становится однородной, густой, молочного цвета. Микрогранулы могут быть видны в жидкости, но не должно оставаться несмоченных растворителем сухих микрогранул.
  - Немедленно следует приступать к следующему шагу, поскольку суспензия может расслоиться.

Перенести суспензию в шприц

• Перевернуть флакон дном вверх и МЕДЛЕННО втяните в шприц все содержимое флакона.

Удалить безыгольное устройство

• Придерживая шприц за белый воротничок, открутить шприц от безыгольного устройства.
  - Отделить часть этикетки от флакона по линии перфорации и приклеить ее к шприцу (для идентификации).
  - Утилизировать флакон и безыгольное устройство в соответствии с местными правилами по уничтожению такого рода отходов.

3. Прикрепить иглу

Выбрать подходящую иглу
- Выбрать иглу в зависимости от места инъекции (ягодичную или дельтовидную).

Прикрепить иглу

• Вскрыть блистерную упаковку и взяться за основание иглы.
  - Продолжая придерживать шприц за белый воротничок, плотно закрепить шприц в люэровской канюле защитного устройства иглы путем нажатия и поворота по часовой стрелке.
  - Для предотвращения загрязнения не касаться люэровского наконечника защитного устройства.

Ресуспендировать микрогранулы

• Полностью удалить блистер.
  - Непосредственно перед введением препарата необходимо ресуспендировать микрогранулы, поскольку после приготовления суспензии во флаконе часть микрогранул может осесть. Нужно энергично встряхнуть шприц.

4.Ввести препарат

Снять прозрачный футляр с иглы

• Потянуть предохранитель иглы в обратном от шприца направлении. Придерживая шприц за белый воротничок, снять прозрачный футляр с иглы. НЕ СГИБАТЬ футляр, т.к. при этом соединение люэровского наконечника может быть нарушено.

Удалить пузырьки воздуха

• Следует слегка постучать пальцем по шприцу, чтобы находящиеся в нем пузырьки воздуха поднялись вверх. Слегка продвигая поршень вверх, удалить из шприца и иглы пузырьки воздуха, держа шприц так, чтобы игла была направлена вертикально вверх.

Ввести препарат

• Незамедлительно ввести все содержимое шприца внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу пациента.
  - Инъекция в ягодичную мышцу должна быть сделана в верхний наружный квадрант ягодичной области.
  - Суспензию нельзя вводить внутривенно.

Убрать иглу в защитное устройство

• Одной рукой расположив защитное устройство на плоской поверхности под углом в 45 градусов, быстрым движением надавить вниз, пока игла не войдет в устройство защиты.

Предостережение:

• Не использовать обе руки.
  - Не разбирать устройство защиты иглы.
  - Не пытаться выпрямить иглу и не касаться устройства защиты иглы, если игла погнулась или повреждена.

Утилизировать иглу должным образом

• Перед тем, как выбросить иглу, следует убедиться в том, что игла плотно закреплена в устройстве защиты иглы.
  - Утилизировать в соответствии с местными правилами по уничтожению такого рода отходов.
  - Также следует утилизировать неиспользованную иглу, представленную в комплекте.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности до введения препарата Таксол следует провести премедикацию с применением ГКС, блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов и блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов. Например, дексаметазон (или его эквивалент) в дозе 20 мг внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения препарата Таксол или дексаметазон в дозе 20 мг в/в примерно за 30-60 мин до введения препарата Таксол, дифенгидрамин (или эквивалент) в дозе 50 мг в/в и циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до введения препарата Таксол.

Рак яичников

Терапия 1 линии: рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м²; интервал между курсами лечения должен составлять 3 недели.

Терапия 2 линии: в режиме монотерапии доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Адъювантная терапия проводится после стандартной комбинированной терапии. Доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч. Всего рекомендуется проведение 4 курсов терапии с интервалом 3 недели.

Терапия 1 линии

В режиме монотерапии: доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

В режиме комбинированной терапии:

• В комбинации с трастузумабом, рекомендованная доза Таксола составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели. Начинать применение Таксола можно на следующий день, после введения первой дозы трастузумаба или, при хорошей переносимости, в день применения трастузумаба.
• В комбинации с доксорубицином (50 мг/м) Таксол назначают в дозе 220 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели. Начинать применение Таксола следует через 24 часа после применения доксорубицина.

Терапия 2 линии

Для лечения больных с диссеминированным заболеванием после комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата -175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легких

• в режиме комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина, интервал между курсами составляет 3 недели;
• в режиме монотерапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет от 175 мг/м² до 225 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Саркома Капоши у больных СПИД

При терапии 2 линии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 135 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели или 100 мг/м² в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 недели.

В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с развивающейся формой СПИД, рекомендуется:

1. уменьшить дозу дексаметазона для приема внутрь (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг;

2. вводить Таксол только при содержании нейтрофилов не менее 1000/мкл;

3. больным с тяжелой нейтропенией (менее 500/мкл в течение недели или более) при последующих курсах уменьшить дозу препарата Таксол на 20%;

4. по клиническим показаниям одновременно применять Г-КСФ.

Правила приготовления раствора для инфузий

Перед введением концентрат разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% раствором декстрозы в растворе Рингера.

Таксол следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0.22 мкм.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Таксол следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида.

• гиперчувствительность к рисперидону или к любому другому ингредиенту этого препарата;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Применять с осторожностью при следующих состояниях:

• заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы);
• обезвоживание и гиповолемия;
• нарушения мозгового кровообращения;
• болезнь Паркинсона;
• судороги и эпилепсия (в т.ч. в анамнезе);
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• печеночная недостаточность;
• злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость;
• состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT);
• опухоль мозга, кишечная непроходимость, случаи острой передозировки лекарств, синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний);
• беременность.

• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
• сопутствующие, серьезные, неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью следует применять препарат при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, при инфаркте миокарда (в анамнезе), при аритмии.

Наиболее частыми побочными действиями (≥1/10) являются: бессонница, тревожность, головная боль, инфекции верхних отделов дыхательной системы, паркинсонизм, депрессия и акатизия.

В постмаркетинговом периоде наблюдения отмечены серьезные реакции в месте инъекции, включая некроз, абсцесс, воспаление подкожной жировой клетчатки, изъязвление, гематому, кисту и узелковые утолщения. Частота возникновения данных реакций неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В некоторых случаях требовалось хирургическое вмешательство.

Ниже приведены побочные действия препарата Рисполепт Конста , которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде наблюдения. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000), очень редкие (<1/10000) и с неизвестной частотой (невозможно оценить частоту из доступных данных).

В каждой частотной группе побочные действия приведены в порядке уменьшения серьезности.

Побочные эффекты приведены с распределением по частоте и системно-органным классам.

Нарушения лабораторных и инструментальных показателей: часто – нарушения ЭКГ, увеличение уровня пролактина¹, увеличение активности микросомальных ферментов печени, увеличение активности трансаминаз, увеличение или уменьшение массы тела; нечасто – удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – атриовентрикулярная блокада, тахикардия; нечасто – блокада пучка Гиса, фибрилляция предсердий, брадикардия, синусная брадикардия, ощущение сердцебиения.

Гематологические нарушения и нарушения лимфатической системы: часто – анемия; нечасто – тромбоцитопения, нейтропения; очень редко – агранулоцитоз.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – паркинсонизм², акатизия², головная боль; часто – головокружение, седация, сонливость, тремор, дистония², поздняя дискинезия, дискинезия²; нечасто – судороги, обморок, постуральное головокружение, гипестезия, парестезия, летаргия, гиперсомния.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения, конъюнктивит; редко – синдром дряблой радужки (интраоперационный)⁴; с неизвестной частотой – окклюзия артерии сетчатки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто – вертиго; нечасто – боль в ухе.

Респираторные, торакальные нарушения и нарушения средостения: часто – одышка, кашель, заложенность носовых пазух, фаринголарингеальная боль; редко – синдром апноэ во сне.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – рвота, диарея, запор, тошнота, боль в области живота, диспепсия, зубная боль, сухость во рту, дискомфорт в желудке, гастрит; редко – механическая кишечная непроходимость, панкреатит; очень редко – кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – недержание мочи; нечасто – задержка мочевыделения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, экзема; нечасто – отек Квинке, зуд, акне, алопеция, сухость кожи.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, боль в спине, боль в конечностях, миалгия; нечасто – мышечная слабость, боль в области шеи, боль в области ягодиц, костно-мышечная боль в области груди.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко – нарушение секреции антидиуретического гормона.

Нарушения метаболизма и питания: часто – гипергликемия; нечасто – сахарный диабет³, повышение аппетита, снижение аппетита; редко – гипогликемия; очень редко – диабетический кетоацидоз; с неизвестной частотой – водная интоксикация.

Инфекции: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – пневмония, грипп, инфекции нижних дыхательных путей, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции уха, синусит, вирусные инфекции; нечасто – цистит, гастроэнтерит, инфекции, локализованные инфекции, подкожный абсцесс.

Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурой введения препарата: часто – падение; нечасто – боль во время процедуры введения препарата.

Сосудистые нарушения: часто – гипертензия, гипотензия; нечасто – ортостатическая гипотензия.

Общие нарушения и нарушения в области введения препарата: часто – пирексия, периферический отек, боль в области груди, усталость, боли, боль в области введения препарата, астения, гриппоподобное состояние; нечасто – уплотнение в области введения препарата, уплотнение, реакции в области введения препарата, дискомфорт в области груди, медлительность, плохое самочувствие; редко– гипотермия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; с неизвестной частотой – анафилактические реакции.

Гепатобилиарные нарушения: редко – желтуха.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – аменорея, эректильная дисфункция, галакторея; нечасто – сексуальная дисфункция, гинекомастия; с неизвестной частотой – приапизм.

Психические нарушения: очень часто – депрессия, бессонница, беспокойство; часто – ажитация, расстройства сна; нечасто – мании, уменьшение либидо, нервозность.

¹– гиперпролактинемия в некоторых случаях может приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее и галакторее.

²– экстрапирамидные расстройства могут проявляться как: паркинсонизм (гиперсаливация, костно-мышечная скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, напряженность мышц, акинезия, ригидность затылочных мышц, мышечная ригидность, паркинсоническая походка, нарушения глабеллярного рефлекса), акатизия (акатизия, беспокойство, гиперкинезия и синдром "беспокойных" ног), тремор, дискинезия (дискенезия, подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония.

Дистония включает дистонию, мышечные спазмы, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, мышечную контрактуру, блефароспазм, движения глазного яблока, паралич языка, лицевой спазм, ларингоспазм, миотония, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и тризм. Тремор включает тремор и паркинсонический тремор покоя. Также следует отметить, что существует более широкий ряд симптомов, которые не всегда имеют экстрапирамидное происхождение.

³– в плацебо-контролирумых исследованиях сахарный диабет наблюдался у 0.18 % пациентов, принимавших рисперидон по сравнению с 0.11 % пациентов в группе плацебо. Общая частота возникновения сахарного диабета по результатам всех клинических испытаний составила 0.43 % всех пациентов, принимавших рисперидон.

⁴– наблюдался только в постмаркетинговом периоде.

Ниже дополнительно перечислены побочные действия, наблюдаемые в ходе клинических исследований пероральных лекарственных форм рисперидона, но не проявившиеся при применении пролонгированной инъекционной формы рисперидона – Рисполепт Конста . Побочные эффекты приведены с распределением по системно-органным классам:

Нарушения лабораторных показателей: повышение температуры тела, увеличение количества эзонофилов, увеличение количества лейкоцитов, уменьшение уровня гемоглобина, увеличение уровня креатинфосфокиназы, понижение температуры тела.

Инфекции: тонзиллит, воспаление подкожной жировой клетчатки, средний отит, инфекции глаз, акародерматит, инфекции дыхательных путей, онихомикоз, хронический средний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность к препарату.

Нарушения метаболизма и питания: анорексия, полидипсия.

Психические нарушения: спутанность сознания, вялость, аноргазмия, аффективное уплощение.

Со стороны нервной системы: отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, злокачественный нейролептический синдром, диабетическая кома, инсульт, угнетение сознания, церебральная ишемия, цереброваскулярные нарушения, преходящая ишемическая атака, дизартрия, нарушение внимания, нарушение равновесия, нарушение речи, нарушение координации, нарушение движений.

Офтальмологические нарушения: окулярная гиперемия, выделения из глаз, отек области вокруг глаз, сухость глаз, усиленное слезотечение, светобоязнь, снижение остроты зрения, непроизвольные вращения глазных яблок, глаукома.

Со стороны уха и лабиринта: звон в ушах.

Сосудистые нарушения: приливы.

Респираторные, торакальные нарушения и нарушения средостения: свистящее дыхание, аспирационная пневмония, застой в легких, нарушение дыхания, хрипы, носовое кровотечение, заложенность носа, гипервентиляция, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: дисфагия, недержание кала, фекалома, отек губ, хейлит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: поражение кожи, нарушение кожных покровов, нарушение окраски кожи, себорейный дерматит, гиперкератоз, перхоть, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, опухание суставов, нарушения позы, скованность в суставах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез, дизурия, поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, выделения из влагалища, нарушение менструаций.

Общие нарушения и явления, обусловленные путем введения препарата: общий отек, отек лица, нарушение походки, жажда, озноб, похолодание конечностей, синдром "отмены".

Класс-эффекты

Как и при применении других антипсихотических препаратов, очень редкие случаи удлинения интервала QT отмечались в постмаркетинговом периоде наблюдения. Другие класс эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, наблюдаемые при применении антипсихотических препаратов, которые удлиняют интервал QT, включают: желудочковую аритмию, желудочковую фибрилляцию, желудочковую тахикардию, внезапную смерть, остановку сердца и двунаправленную желудочковую тахикардию.

Венозная тромбоэмболия

Случаи венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и случаи тромбоза глубоких вен, наблюдались при использовании антипсихотических препаратов (частота неизвестна).

Повышение массы тела

В ходе 12-недельного плацебо-контролируемых исследований у 9% пациентов, принимающих препарат Рисполепт Конста , по сравнению с 6% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось повышение массы тела не менее 7% на момент завершения исследования. В другом клиническом исследовании, продолжительностью 1 год, изменения в массе тела для отдельных пациентов составляло ±7% от среднего; у 25% пациентов наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7%.

При применении комбинации препарата Таксол с препаратами платины не было отмечено каких-либо существенных в клиническом отношении изменений профиля безопасности препарата, по сравнению с его использованием в виде монотерапии.

У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИД, чаще возникают и тяжелее протекают угнетение кроветворения, инфекции (включая оппортунистические инфекции) и фебрильная нейтропения. У этих пациентов требуется снижение дозы препарата и поддерживающая терапия.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лихорадка, кровотечения; редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Нейтропения (90%), зависящая в меньшей степени от дозы препарата и в большей - от продолжительности инфузии; выраженная нейтропения (менее 500/мкл) чаще наблюдается при 24-часовых инфузиях, чем при 3-часовых примерно у половины пациентов, при этом у 1/3 она сопровождается повышением температуры; развитие инфекционных осложнений (30%); у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония, перитонит зарегистрирован летальный исход.

Тромбоцитопения (20%) с содержанием тромбоцитов менее 100 000/мкл; выраженная тромбоцитопения с минимальным содержанием тромбоцитов ниже 50 000/мкл (7%); анемия (78%); тяжелая анемия с гемоглобином менее 8 г/дл (16%).

Частота и тяжесть анемии зависели от исходного содержания гемоглобина и не зависели от дозы и режима введения препарата Таксол.

Аллергические реакции: очень часто - незначительные проявления, в основном в виде ощущения жара ("приливов"), кожной сыпи; иногда - выраженные реакции повышенной чувствительности (снижение АД, ангионевротический отек, тахикардия, нарушение функции дыхания, генерализованная крапивница), боли в спине, озноб; редко - анафилактические реакции (в т. ч. с летальным исходом); очень редко - анафилактический шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - изменения на ЭКГ, снижение АД; часто - брадикардия; иногда - кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, AV - блокада и обморок, инфаркт миокарда, повышение АД, тромбоз, тромбофлефит; очень редко - мерцание предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии; очень редко - кашель. Отмечено более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия; редко - двигательная невропатия (слабость конечностей); очень редко - вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, припадки типа grand mal, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, мукозит; часто - значительное повышение уровня АСТ, ЩФ; иногда - значительное повышение уровня билирубина; редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко - тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, гепатонекроз с летальным исходом, печеночная энцефалопатия с летальным исходом.

Со стороны мочевыделительной системы: у больных с саркомой Капоши и СПИД описаны случаи нарушения функции почек с обратимыми повышениями уровня сывороточного креатинина.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция; редко - зуд, сыпь, эритема, фиброз, очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, экссудативная многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Местные реакции: часто - болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции, редко - флебит, шелушение кожи; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: анорексия, спутанность сознания, астения и общее недомогание.

Рисперидон является избирательным моноаминергическим антагонистом. Он обладает высоким аффинитетом к серотонинергическим 5-НТ₂-рецепторам и дофаминергическим D₂-рецепторам. Кроме того, рисперидон связывается с альфа₁-адренергическими рецепторами и, в меньшей степени, с Н₁-гистаминергическими и альфа₂-адренергическими рецепторами. Рисперидон не связывается с холинергическими рецепторами. Несмотря на то, что рисперидон является мощным антагонистом D₂-рецепторов, благодаря чему он улучшает позитивные симптомы шизофрении, этот препарат, по сравнению с типичными нейролептиками, в меньшей степени угнетает двигательную активность и реже вызывает каталепсию. Благодаря сбалансированному центральному антагонизму в отношении серотониновых и дофаминовых рецепторов рисперидон реже вызывает экстрапирамидные побочные эффекты и оказывает терапевтическое действие на негативные и аффективные симптомы шизофрении.

Противоопухолевый препарат, получаемый биосинтетическим путем. Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру за счет подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или "связок" микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.

В экспериментальных исследованиях показано, что паклитаксел обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Рисперидон метаболизируется изоферментом CYP2D6 до 9-гидроксирисперидона, который обладает такой же фармакологической активностью, как сам рисперидон. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон образуют активную антипсихотическую фракцию. Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование.

У быстрых метаболизаторов клиренс активной антипсихотической фракции и рисперидона составляет 5.0 и 13.7 л/ч соответственно, а у слабых метаболизаторов – 3.2 и 3.3 л/ч соответственно.

Общие характеристики рисперидона после инъекции пациентам препарата Рисполепт Конста

При однократном внутримышечном введении препарата Рисполепт Конста профиль высвобождения рисперидона состоит из небольшой начальной фазы (<1% дозы), за которой следует интервал продолжительностью 3 недели. После внутримышечной инъекции основное высвобождение рисперидона начинается через 3 недели, поддерживается с 4-й по 6-ю неделю и снижается к 7-й неделе. В связи с этим, пациент должен принимать дополнительный антипсихотический препарат в течение первых 3 недель после начала лечения препаратом Рисполепт Конста .

Сочетание профиля высвобождения рисперидона и режима дозирования (внутримышечная инъекция один раз в две недели) обеспечивает поддержание в плазме терапевтических концентраций рисперидона. Терапевтические концентрации сохраняются до 4-й–6-й недели после последней инъекции препарата Рисполепт Конста . Фаза элиминации завершается примерно через 7–8 недель после последней инъекции.

Рисперидон полностью абсорбируется из суспензии Рисполепт Конста .

Рисперидон быстро распределяется в тканях организма. Объем распределения составляет 1–2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Связь с белками плазмы рисперидона составляет 90%, а 9-гидроксирисперидона – 77%.

После внутримышечных инъекций препарата Рисполепт Конста в дозах 25 или 50 мг один раз в две недели средние значения минимальной и максимальной концентрации в плазме активной антипсихотической фракции составляют 9.9–19.2 нг/мл и 17.9–45ю5 нг/мл соответственно. При таком режиме дозирования фармакокинетика рисперидона носит линейный характер. В длительном применении (12 месяцев) у пациентов, которым один раз в две недели вводили препарат Рисполепт Конста в дозах 25–50 мг, кумуляции рисперидона не наблюдалось.

Изучение применения однократной дозы пероральной формы рисперидона показало более высокие концентрации в плазме и уменьшенный клиренс активной антипсихотической фракции на 30% у пожилых пациентов и на 60% у пациентов с почечной недостаточностью. Концентрации рисперидона в плазме у пациентов с печеночной недостаточностью находились в норме, но среднее значение свободной фракции в плазме увеличивалось на 35%.

Фармакокинетику паклитаксела изучали после в/в инфузии препарата в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² в течение 3 и 24 ч.

Распределение

После в/в введения концентрация паклитаксела в плазме крови уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Средний V_d составляет от 198 до 688 л/м².

Фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 мг/м² до 175 мг/м²) значения C_max и AUC_0-∞ увеличивались на 75% и 81% соответственно.

При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Связывание с белками составляет в среднем 89%.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что паклитаксел метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C8 с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел и с участием изофермента CYP3A4 с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел.

Выведение

T_1/2 и общий клиренс паклитаксела вариабельны, зависят от дозы и длительности введения и составляют 13-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м² соответственно

От 1.3% до 12,6 % введенной дозы (15-275 мг/м² в виде 1-, 6- или 24-часовой инфузии) препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Влияние нарушения функции почек на метаболизм паклитаксела не исследовалось.

Диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма.

Беременность

Данных о безопасности применения рисперидона у беременных женщин нет. В экспериментах на животных рисперидон не оказывал прямого токсического действия на репродуктивную систему, но вызывал некоторые косвенные эффекты, опосредованные через пролактин и ЦНС. Ни в одном из исследований рисперидон не обладал тератогенным действием. В случае если женщина принимала антипсихотические препараты (включая Рисполепт) в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания.

Препарат Рисполепт Конста можно применять во время беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза для женщины перевешивает возможный риск для плода.

Лактация

В экспериментах на животных рисперидон и 9-гидроксирисперидон экскретируются с молоком. Обнаружено также, что рисперидон и 9-гидроксирисперидон выделяются с молоком человека. Таким образом, женщины, принимающие Рисполепт Конста , не должны кормить грудью.

Таксол противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Больным детородного возраста во время лечения Таксолом и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

У пациентов, которые ранее не получали рисперидон, рекомендуется определить переносимость пероральных лекарственных форм рисперидона, прежде чем приступать к лечению препаратом Рисполепт Конста .

Применение у пожилых пациентов с деменцией

Применение препарата Рисполепт Конста не исследовалось у пожилых пациентов с деменцией, так как он не показан для этой группы пациентов. Препарат Рисполепт Конста не предназначен для лечения расстройств поведения, связанных с деменцией.

Повышенная смертность у пожилых пациентов с деменцией

У пожилых пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими средствами наблюдалась повышенная смертность по сравнению с группой плацебо при мета-анализе 17 контролируемых исследований атипичных антипсихотических средств, включая пероральный рисперидон. В плацебо-контролируемых исследованиях пероральных форм рисперидона для данной популяции частота смертельных случаев составила 4,0% для пациентов, принимающих рисперидон, по сравнению с 3.1% для группы плацебо. Средний возраст умерших пациентов составляет 86 лет (диапазон 67–100 лет).Данные, собранные в результате двух обширных наблюдательных исследований, показывают, что пожилые пациенты с деменцией, проходящие лечение типичными антипсихотическими препаратами, также имеют немного повышенный риск смерти по сравнению с пациентами, не проходящими лечение. В настоящий момент собрано недостаточно данных для точной оценки данного риска. Неизвестна и причина повышения данного риска. Также не определена степень, в которой повышение смертности может быть применимо к антипсихотическим препаратам, а не к особенностям данной группы пациентов.

Одновременное применение с фуросемидом

У пожилых пациентов с деменцией наблюдалась повышенная смертность при одновременном приеме фуросемида и рисперидона перорально (7.3%, средний возраст 89 лет, диапазон 75-97 лет) по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон (3.1%, средний возраст 84 года, диапазон 70-96 лет) и группой, принимавшей только фуросемид (4.1%, средний возраст 80 лет, диапазон 67-90 лет). Повышение смертности пациентов, принимающих рисперидон совместно с фуросемидом, наблюдалось в ходе 2 из 4 клинических исследований. Совместное применение рисперидона с другими диуретиками (в основном с тиазидными диуретиками в малых дозах) не сопровождалось повышением смертности.

Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Тем не менее, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата в таких случаях. Перед назначением необходимо тщательно оценивать соотношение риск/польза. Не обнаружено увеличения смертности у пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, дегидратация является общим фактором риска смертности и должна тщательно контролироваться у пожилых пациентов с деменцией.

Нежелательные явления со стороны цереброваскулярной системы

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией, принимающих некоторые атипичные антипсихотические препараты, наблюдалось повышение риска цереброваскулярных нежелательных явлений примерно в 3 раза. Объединенные данные 6 плацебо-контролируемых исследований, включавших в основном пожилых пациентов с деменцией (возраст более 65 лет) демонстрируют, что цереброваскулярные нежелательные явления (серьезные и несерьезные) возникали у 3.3% (33/1009) пациентов, принимавших рисперидон, и у 1.2 % (8/712) пациентов, принимавших плацебо. Соотношение рисков составляло 2.96 (1.34, 7.50) при доверительном интервале 95%. Механизм повышения риска неизвестен. Увеличение риска не исключается и для других антипсихотических препаратов, а также для других популяций пациентов. Рисполепт Конста должен применяться с осторожностью у пациентов с факторами риска возникновения инсульта.

Ортостатическая гипотензия

Рисперидон обладает альфа-адреноблокирующей активностью, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию, особенно в начале терапии. Клинически значимая гипотензия наблюдалось в постмаркетинговом периоде при совместном применении с антигипертензивными препаратами. Рисперидон необходимо применять с осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушения проводимости, дегидратация, гиповолемия или цереброваскулярное заболевание). Рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск при оценке возможности продолжения терапии препаратом Рисполепт Конста .

Нарушения со стороны крови (лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз)

Сообщается о случаях возникновения лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза при применении антипсихотических средств, в т. ч. препарата Рисполепт Конста . В ходе пострегистрационного наблюдения сообщается об очень редких случаях агранулоцитоза (< 1/10000 пациентов).

В течение первых нескольких месяцев терапии следует контролировать состояние пациентов с клинически значимым снижением количества белых кровяных телец или лейкопенией или нейтропенией, вызванными приемом лекарственных препаратов, в анамнезе. Следует рассмотреть возможность отмены препарата Рисполепт Конста при появлении первых признаков клинически значимого снижения количества белых кровяных телец в отсутствии других причинных факторов.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с клинически значимой нейтропенией на предмет возникновения лихорадки или других признаков или симптомов инфекции, и незамедлительно приступать к лечению таких состояний. Следует прекратить применение препарата Рисполепт Конста у пациентов с нейтропенией тяжелой степени (количество нейтрофилов < 1×10⁹/л) и отслеживать количество белых кровяных телец до восстановления.

Поздняя дискинезия и экстрапирамидные расстройства

Препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, нужно рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Антипсихотические препараты, включая рисперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций креатинфосфокиназы. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая Рисполепт Конста .

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Назначение антипсихотических препаратов, включая Рисполепт Конста , пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви должно проводиться с осторожностью, т.к. у обеих групп пациентов повышен риск развития злокачественного нейролептического синдрома и увеличена чувствительность к антипсихотическим препаратам (включая притупление болевой чувствительности, спутанность сознания, постуральную нестабильность с частыми падениями и экстрапирамидные симптомы). При приеме рисперидона возможно ухудшение течения болезни Паркинсона.

Реакции гиперчувствительности

Несмотря на то, что переносимость пероральных форм рисперидона должна быть проверена до инициации терапии препаратом Рисполепт Конста , сообщается об очень редких случаях возникновения анафилактических реакций в ходе пострегистрационного применения у пациентов, ранее переносивших пероральные формы рисперидона.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение препарата Рисполепт Конста , принять необходимые поддерживающие клинические меры и проводить наблюдение за состоянием пациенты до исчезновения симптомов.

Гипергликемия и сахарный диабет

При лечении препаратом Рисполепт Конста наблюдались гипергликемия, сахарный диабет и обострение уже имеющегося сахарного диабета. Вероятно, что предшествующее лечению увеличение массы тела также является предрасполагающим к этому фактором. Очень редко может наблюдаться кетоацидоз и редко – диабетическая кома. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом должно проводиться регулярное наблюдение на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы.

Увеличение массы тела

При лечении препаратом Рисполепт Конста наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия является распространенной нежелательной реакцией при лечении рисперидоном. Рекомендуется определение концентрации пролактина в крови у пациентов с признаками гиперпролактинемии (например, гинекомастия, нарушения менструального цикла, ановуляция, нарушение фертильности, снижение либидо, эректильная дисфункция, галакторея).

На основании результатов исследований на культурах тканей сделано предположение, что рост клеток в опухолях молочной железы может стимулироваться пролактином. Несмотря на то, что в клинических и эпидемиологических исследованиях не выявлено четкой связи гиперпролактинемии с приемом антипсихотических препаратов, следует соблюдать осторожность при назначении рисперидона пациентам с отягощенным анамнезом. Препарат Рисполепт Конста должен применяться с осторожностью у пациентов с существующей гиперпролактинемией и у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT очень редко наблюдалось в постмаркетинговом периоде наблюдения. Как и для других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Рисполепт Конста пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, удлинением интервала QT в семейном анамнезе, брадикардией, нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия), так как это может увеличить риск аритмогенного эффекта; и при совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Судороги

Рисполепт Конста должен применяться с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с другими медицинскими состояниями, при которых может снижаться судорожный порог.

Приапизм

Приапизм может возникать при применении рисперидона из-за альфа-адреноблокирующих эффектов.

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный эффект как нарушение способности организма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Рисполепт Конста пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению центральной температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, обезвоживание организма, воздействие высоких внешних температур или одновременное применение препаратов с антихолинергической активностью.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны выявляться до начала и во время лечения препаратом Рисполепт Конста , и должны быть приняты предупреждающие меры.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР)

ИСДР наблюдался во время проведения оперативного вмешательства по поводу наличия катаракты у пациентов, получающих терапию препаратами, обладающими активностью антагонистов α₁-адрено-рецепторов, включая препарат Рисполепт Конста .

ИСДР увеличивает риск возникновения осложнений, связанных с органом зрения, во время и после проведения операционного вмешательства. Врач, проводящий такую операцию, должен быть заблаговременно проинформирован о том, что пациент принимал или принимает в настоящее время препараты, обладающие активностью антагонистов α_1-адренорецепторов. Потенциальная польза отмены терапии антагонистами α₁-адренорецепторов перед оперативным вмешательством не установлена, и должна оцениваться с учетом рисков, связанных с отменой терапии антипсихотическими препаратами.

Противорвотный эффект

В доклинических исследованиях рисперидона наблюдался противорвотный эффект. Появление этого эффекта у пациента может маскировать признаки и симптомы передозировки некоторых лекарств или такие состояния, как непроходимость кишечника, синдром Рейе или опухоль мозга.

Почечная и печеночная недостаточность

Несмотря на то, что препарат Рисполепт Конста не исследовался у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у таких групп пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность во избежание случайного введения препарата Рисполепт Конста в кровеносный сосуд.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рисперидон может снижать скорость психических и физических реакций, и поэтому пациентам следует рекомендовать воздерживаться от вождения транспортного средства и работы с механизмами.

Несовместимые сочетания

Рисполепт Конста нельзя смешивать или разводить никакими другими лекарствами и жидкостями помимо специального растворителя, содержащегося в упаковке.

Лечение Таксолом должен проводить врач, имеющий опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

При применении Таксола в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Таксол, а затем цисплатин.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Таксол следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

В случаях развития нарушений AV-проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Таксол является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Таксол у детей не установлены.

Взаимодействия препарата Рисполепт Конста с другими лекарственными средствами не были оценены систематически. Данные о взаимодействиях, представленные в этом разделе, основаны на исследованиях пероральной формы препарата Рисполепт .

Взаимодействия, связанные с фармакодинамикой препарата

Препараты центрального действия и алкоголь

Рисполепт Конста повышает выраженность угнетающего влияния на ЦНС опиоидных анальгетиков, снотворных средств, анксиолитиков, трициклических антидепрессантов, средств для общей анестезии, алкоголя.

Леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов

Рисполепт Конста может ослаблять действие леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов. В случае необходимости одновременного применения, особенно у пациентов с терминальной стадией болезни Паркинсона, следует назначать минимально эффективные дозы каждого из препаратов.

Препараты с гипотензивным действием

Клинически значимая артериальная гипотензия наблюдается при совместном применении рисперидона с антигипертензивными средствами.

Препараты, увеличивающие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Рисполепт Конста с лекарственными препаратами, увеличивающими интервал QT, такими как антиаритмические средства (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, пропафенон, амиодарон, соталол), трициклические антидепрессанты (амитриптилин), тетрациклические антидепрессанты (мапротилин), некоторые антигистаминные средства, другие антипсихотические средства, некоторые противомалярийные средства (хинин, мефлохин), лекарственными препаратам, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипомагниемию), брадикардию и препаратами, ингибирующими метаболизм рисперидона в печени.

Палиперидон

Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата Ксеплион и рисперидона или палиперидона перорально. Данные о безопасности применения препарата Ксеплион и других антипсихотиков ограничены.

Взаимодействия, связанные с фармакокинетикой препарата

Рисперидон в основном метаболизируется изоферментом CYP2D6 и в меньшей степени CYP3A4. Как рисперидон, так и его активный метаболит 9-гидроксирисперидон, являются субстратами Р-гликопротеина (P-GP). Вещества, изменяющие активность CYP2D6, или вещества, сильно ингибирующие или индуцирующие активность CYP3A4 и/или P-GP, могут оказывать влияние на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Совместное применение препарата Рисполепт Конста с сильным ингибитором CYP2D6 может увеличить концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени активной антипсихотической фракции. Более высокие дозы сильного ингибитора CYP2D6 могут повышать концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции (например, пароксетин, см. ниже). Ожидается, что другие ингибиторы CYP2D6, такие как хинидин, могут влиять на концентрацию рисперидона в плазме сходным образом. При одновременном применении пароксетина, хинидина или другого сильного CYP2D6 ингибитора, особенно в более высоких дозах, следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста .

Ингибиторы CYP3A4 и/или Р-GP

Совместное введение препарата Рисполепт Конста с сильным ингибитором CYP3A4 и/или P-GP может существенно повысить концентрации в плазме рисперидона и активной антипсихотической фракции. При одновременном применении итраконазола или другого сильного ингибитора CYP3A4 и/или P-GP следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста .

Индукторы CYP3A4 и/или Р-GP

Совместное применение препарата Рисполепт Конста с сильным индуктором CYP3A4 и/или Р-GP может снизить концентрацию в плазме рисперидона и активной антипсихотической фракции. При одновременном применении карбамазепина или другого сильного индуктора CYP3A4 и/или Р-GP следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста . Степень индукции может изменяться во времени с достижением максимального эффекта до 2 недель после введения и снижением индукции до 2 недель после отмены препарата.

Препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы

При совместном применении с препаратами, обладающими высокой связываемостью с белками плазмы, не наблюдается клинически значимого вытеснения препарата из белков плазмы.

При одновременном применении следует обратиться к инструкции по применению соответствующего лекарственного препарата и при необходимости скорректировать дозы принимаемых препаратов.

Антибактериальные препараты

Эритромицин, умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор P-GP, не изменяет фармакокинетики рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Рифампицин, сильный индуктор CYP3A4 и P-GP, снижает концентрацию в плазме активной антипсихотической фракции.

Антихолинэстеразные препараты

Донепезил и галантамин, субстраты CYP2D6 и CYP3A4, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Противоэпилептические препараты

Карбамазепин, сильный индуктор CYP3A4 и P-GP, снижает содержание в плазме активной антипсихотической фракции рисперидона. Сходный эффект наблюдается и при применении фенитоина и фенобарбитала, которые также являются индукторами CYP3A4 и P-GP.

Топирамат умеренно уменьшает биодоступность рисперидона, но не активной антипсихотической фракции. Данное взаимодействие не считается клинически значимым.

Рисперидон не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику вальпроевой кислоты или топирамата.

Противогрибковые препараты

Итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4 и P-GP, в дозе 200 мг/сут увеличивает концентрацию в плазме активной антипсихотической фракции примерно на 70% при применении рисперидона в дозе от 2 до 8 мг/сут.

Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4 и P-GP, в дозе 200 мг/сут увеличивает концентрацию рисперидона в плазме и снижает концентрацию 9-гидроксирисперидона в плазме.

Антипсихотические препараты

Фенотиазины могут увеличивать концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции.

Арипипразол, субстрат CYP2D6 и CYP3A4: рисперидон не оказывает влияния на фармакокинетику арипипразола и его активного метаболита, дигидроарипипразола.

Противовирусные препараты

Ингибиторы протеазы: данные официальных исследований отсутствуют. Так как ритонавир является сильным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором CYP2D6, ритонавир и ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, могут привести к повышению концентрации рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Бета-адреноблокаторы

Некоторые бета-адреноблокаторы могут увеличить концентрацию рисперидона в плазме, но не активной антипсихотической фракции.

Блокаторы "медленных" кальциевых каналов

Верапамил, умеренный ингибитор CYP3A4 и P-GP, увеличивает концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции в плазме.

Сердечные гликозиды

Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Диуретики

См. раздел «Особые указания» о повышенной смертности пожилых пациентов с деменцией при совместном применении фуросемида и пероральных форм рисперидона.

Желудочно-кишечные препараты

Антагонисты Н₂-рецепторов: циметидин и ранитидин являющиеся слабыми ингибиторами CYP2D6 и CYP3A4, увеличивают биодоступность рисперидона, но в минимальной степени влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Препараты лития

Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику препаратов лития.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты

Флуоксетин, сильный ингибитор CYP2D6, повышает концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Пароксетин, сильный ингибитор CYP2D6, увеличивает концентрацию рисперидона в плазме, но в дозах до 20 мг/день в меньшей степени влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции. Однако более высокие дозы пароксетина могут повышать концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.

Трициклические антидепрессанты могут увеличить концентрацию рисперидона в плазме, но не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции. Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона или активной антипсихотической фракции.

Сертралин, является слабым ингибитором CYP2D6, а флувоксамин - слабым ингибитором CYP3A4. В дозах до 100 мг/сут сертралин и флувоксамин не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона. Однако применение доз выше 100 мг/день может приводить к повышению концентрации рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 33% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).

При применении Таксола в комбинации с доксорубицином возможно повышение концентрации доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в плазме крови. При введении препарата Таксол (инфузия в течение 24 ч) перед введением доксорубицина (инфузия в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. Однако при струйном введении доксорубицина и введении препарата Таксол в течение 3 ч каких-либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов не отмечалось.

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3А4, в связи с чем требуется осторожность при применении Таксола на фоне лечения субстратами, индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) изоферментов CYP2C8 и CYP3А4.

In vitro ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) в концентрациях, превышающих при применении в терапевтических дозах in vivo , а также тестостерон, 17α-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин подавляют метаболизм паклитаксела.

Макрогола глицерилрицинолеат, входящий в состав препарата Таксол, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-этилгексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

При использовании парентеральных лекарственных форм рисперидона передозировка менее вероятна, чем при применении пероральных форм (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и раствор для приема внутрь), и поэтому здесь приведена информация, касающаяся пероральных форм.

Симптомы: симптомы, наблюдаемые при передозировке, являются усиленными известными фармакологическими эффектами. Они включают в себя седативный эффект, сонливость, тахикардию, понижение артериального давления и экстрапирамидные расстройства. Наблюдалось удлинение интервала QTи судороги. Двунаправленная желудочковая тахикардия отмечалась при одновременном приеме повышенной дозы перорального рисперидона и пароксетина.

В случае передозировки должна быть рассмотрена возможность вовлечения нескольких препаратов.

Лечение: обеспечивают и поддерживают проходимость дыхательных путей, адекватную оксигенацию и вентиляцию. Необходим мониторинг функции сердечно-сосудистой системы, который должен включать постоянный контроль ЭКГ для выявления возможных аритмий. Рисполепт не имеет специфического антидота, и поэтому лечение должно быть направлено на поддержание функции ЦНС и сердечно-сосудистой системы, а также должна быть проведена дезинтоксикационная терапия. При тяжелых экстрапирамидных симптомах необходимо вводить антихолинергические препараты. Медицинское наблюдение и мониторинг необходимо продолжать до исчезновения признаков передозировки

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот паклитаксела неизвестен.