Рисполепт и Тафинлар

• лечение шизофрении у взрослых и детей от 13 лет;
• лечение маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, средней и тяжелой степени у взрослых и детей от 10 лет;
• краткосрочное (до 6 недель) лечение непрекращающейся агрессии у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, средней и тяжелой степени, не поддающейся нефармакологическим методам коррекции, и когда есть риск причинения вреда пациентом самому себе или другим лицам;
• краткосрочное (до 6 недель) симптоматическое лечение непрекращающейся агрессии в структуре расстройства поведения у детей от 5 лет с умственной отсталостью, диагностированной в соответствии с DSM-IV, при которой в силу тяжести агрессии или иного деструктивного поведения требуется медикаментозное лечение. Фармакотерапия должна быть частью более широкой программы лечения, в том числе психологических и образовательных мероприятий. Рисперидон должен назначаться специалистом в области детской неврологии и детской психиатрии или врачом, хорошо знакомым с лечением расстройств поведения у детей и подростков.

Нерезектабельная или метастатическая меланома; адъювантная терапия при меланоме; распространенный немелкоклеточный рак легкого.

Шизофрения

Взрослые

Рисполепт может назначаться один или два раза в сутки.

Начальная доза препарата Рисполепт – 2 мг в сутки. На второй день дозу можно увеличить до 4 мг в сутки. С этого момента дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо индивидуально скорректировать при необходимости. Обычно оптимальной дозой является 4-6 мг в сутки. В ряде случаев может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкая начальная и поддерживающая дозы.

Дозы выше 10 мг в сутки не показали более высокой эффективности по сравнению с меньшими дозами и могут вызвать появление экстрапирамидных симптомов. В связи с тем, что безопасность доз выше 16 мг в сутки не изучалась, дозы выше этого уровня применять не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Рекомендуется начальная доза 0.5 мг на прием дважды в сутки. Дозировку можно индивидуально увеличивать на 0.5 мг дважды в сутки до 1-2 мг дважды в сутки.

Дети от 13 лет

Рекомендуется начальная доза 0.5 мг на прием один раз в сутки утром или вечером. При необходимости дозировку можно увеличить не менее чем через 24 часа на 0.5–1 мг в день до рекомендуемой дозы 3 мг в сутки при хорошей переносимости. Несмотря на эффективность, продемонстрированную при лечении шизофрении у подростков дозами 1-6 мг в сутки, не наблюдалось дополнительной эффективности при дозах выше 3 мг в сутки, а более высокие дозы вызывали больше побочных эффектов. Применение доз выше 6 мг в сутки не изучалось.

Пациентам, у которых наблюдается устойчивая сонливость, рекомендуется принимать половину суточной дозы 2 раза в сутки.

Маниакальные эпизоды, связанные с биполярным расстройством

Взрослые

Рекомендованная начальная доза препарата – 2 мг в день за один прием. При необходимости эта доза может быть повышена не менее чем через 24 часа на 1 мг в день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является 1-6 мг в сутки. Применение доз выше 6 мг в сутки у пациентов с маниакальными эпизодами не изучалось.

Как и для любой другой симптоматической терапии, целесообразность продолжения лечения препаратом Рисполепт должна регулярно оцениваться и подтверждаться.

Пожилые пациенты

Рекомендуется начальная доза 0.5 мг на прием дважды в сутки. Дозировку можно индивидуально увеличивать на 0.5 мг дважды в сутки до 1-2 мг дважды в сутки. Необходимо соблюдать осторожность в связи с ограниченным опытом применения препарата у пожилых пациентов.

Дети от 10 лет

Рекомендуется начальная доза 0.5 мг на прием один раз в сутки утром или вечером. При необходимости дозировку можно увеличить не менее чем через 24 часа на 0.5–1 мг в день до рекомендуемой дозы 1-2.5 мг в сутки при хорошей переносимости. Несмотря на эффективность, продемонстрированную при лечении маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством у детей дозами 0.5-6 мг в сутки, не наблюдалось дополнительной эффективности при дозах выше 2.5 мг в сутки, а более высокие дозы вызывали больше побочных эффектов. Применение доз выше 6 мг в сутки не изучалось.

Пациентам, у которых наблюдается устойчивая сонливость, рекомендуется принимать половину суточной дозы 2 раза в сутки.

Непрекращающаяся агрессия у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера

Рекомендуется начальная доза по 0.25 мг на прием дважды в день. Дозировку при необходимости можно индивидуально увеличивать по 0.25 мг 2 раза в сутки, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является 0,5 мг дважды в день. Однако некоторым пациентам показан прием по 1 мг 2 раза в день.

Рисполепт не должен применяться более 6 недель у пациентов с непрекращающейся агрессией у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Во время лечения состояние пациентов должно оцениваться на регулярной основе, также как и необходимость продолжения терапии.

Непрекращающаяся агрессия в структуре расстройства поведения

Дети от 5 до 18 лет

Пациенты с массой тела 50 кг и более – рекомендованная начальная доза препарата – 0.5 мг один раз в день. При необходимости эта доза может быть повышена на 0.5 мг в день, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является доза 1 мг в день. Однако для некоторых пациентов предпочтительней прием по 0.5 мг в день, тогда как некоторым требуется увеличение дозы до 1.5 мг в день.

Пациенты с массой тела менее 50 кг – рекомендованная начальная доза препарата – 0.25 мг один раз в день. При необходимости эта доза может быть повышена на 0.25 мг в день, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является доза 0.5 мг в день. Однако для некоторых пациентов предпочтительней прием по 0.25 мг в день, тогда как некоторым требуется увеличение дозы до 0.75 мг в день.

Как и для любой другой симптоматической терапии, целесообразность продолжения лечения препаратом Рисполепт должна регулярно оцениваться и подтверждаться.

Применение у детей младше 5 лет не рекомендуется ввиду отсутствия данных.

Заболевания печени и почек

У пациентов с заболеваниями почек снижена способность выведения активной антипсихотической фракции по сравнению с другими пациентами. У пациентов с заболеваниями печени наблюдается повышенная концентрация свободной фракции рисперидона в плазме крови.

Начальная и поддерживающая доза в соответствии с показаниями должна быть уменьшена в 2 раза, увеличение дозы у пациентов с заболеваниями печени и почек должно проводиться медленнее.

Рисполепт следует назначать с осторожностью у данной категории больных.

Способ применения

Внутрь. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата.

Прекращения приема препарата рекомендуется проводить постепенно. Острые симптомы «отмены», включая тошноту, рвоту, потение и бессонницу, наблюдались очень редко после резкого прекращения приема высоких доз антипсихотических препаратов.

Переход от терапии другими антипсихотическими препаратами

В начале лечения препаратом Рисполепт рекомендуется постепенно отменять предшествующую терапию, если это клинически оправдано. При этом если пациенты переводятся с терапии депо-формами антипсихотических препаратов, то терапию препаратом Рисполепт рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость продолжения текущей терапии противопаркинсоническими препаратами.

Перед началом применения необходимо получить подтверждение мутации гена BRAFV600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.

Внутрь. Не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза/сут, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг. В случае пропуска приема очередной дозы пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов.

Терапия должна продолжаться до тех пор, пока имеется положительный эффект или до момента возникновения недопустимой токсической реакции.

• индивидуальная повышенная чувствительность к рисперидону или любому другому ингредиенту этого препарата;
• фенилкетонурия.

С осторожностью: заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы); обезвоживание и гиповолемия; нарушения мозгового кровообращения; болезнь Паркинсона; судороги (в том числе в анамнезе); тяжелая почечная или печеночная недостаточность (см. раздел "Способ применения и дозы"); злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость; состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT); опухоль мозга, кишечная непроходимость, случаи острой передозировки лекарств, синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний); факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов; болезнь диффузных телец Леви; пациенты пожилого возраста с цереброваскулярной деменцией; беременность.

Беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; меланома или немелкоклеточный рак легкого с диким типом гена BRAF (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

Нарушение функции печени средней и тяжелой степени, нарушение функции почек тяжелой степени, одновременное применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, субстратами ОАТР1В1 или ОАТР1В3.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами (частота возникновения ≥10%) являлись: паркинсонизм, головная боль и бессонница.

Побочные эффекты препарата Рисполепт в терапевтических дозах приведены с распределением по частоте и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев), редко (≥1/10 000 и <1/1000 случаев), очень редко (<1/10000 случаев) и с неизвестной частотой (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их важности.

Инфекции: часто – пневмония, грипп, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, синусит, инфекции уха; нечасто – вирусные инфекции, тонзиллит, воспаление подкожной жировой клетчатки, средний отит, инфекции глаз, локализованные инфекции, акародерматит, инфекции дыхательных путей, цистит, онихомикоз; редко – хронический средний отит.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; редко – лекарственная гиперчувствительность, анафилактическая реакция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тахикардия, артериальная гипертензия; нечасто – артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, AV-блокада, блокада пучка Гиса, фибрилляция предсердий, сердцебиение, нарушение проводимости сердца; редко – синусовая брадикардия, эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен.

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия, тромбоцитопения; редко – гранулоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: очень часто – паркинсонизм², головная боль, сонливость, седативный эффект; часто – акатизия², головокружение², тремор², дистония², летаргия, дискинезия²; нечасто – отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, обморок, нарушение сознания, инсульт, транзиторная ишемическая атака, дизартрия, нарушение внимания, гиперсомния, постуральное головокружение, нарушение равновесия, поздняя дискинезия, нарушение речи, нарушение координации, гипестезия, расстройства вкусовых ощущений, извращение вкуса, судороги, церебральная ишемия, нарушение движений; редко – злокачественный нейролептический синдром, диабетическая кома, цереброваскулярные нарушения, тремор головы.

Психические нарушения: очень часто – бессонница; часто – беспокойство, возбуждение, нарушения сна, тревога; нечасто – спутанность сознания, мании, снижение либидо, вялость, нервозность; редко – аноргазмия, аффективное уплощение.

Со стороны органа зрения: часто – нечеткое зрение, конъюнктивит; нечасто – покраснение глаз, нарушение зрения, выделения из глаз, отек области вокруг глаз, сухость глаз, усиленное слезотечение, светобоязнь; редко – снижение остроты зрения, непроизвольные вращения глазных яблок, глаукома, интраоперационный синдром дряблой радужки.

Со стороны органа слуха: нечасто – боль в ухе, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто – одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, боль в области гортани и глотки; нечасто – свистящее дыхание, аспирационная пневмония, застой в легких, нарушение дыхания, влажные хрипы, нарушение проходимости дыхательных путей, дисфония; редко – синдром апноэ во сне, гипервентиляция.

Со стороны ЖКТ: часто – рвота, диарея, запор, тошнота, боли в области живота, диспепсия, сухость во рту, дискомфорт в желудке, гиперсаливация; нечасто – дисфагия, гастрит, недержание кала, фекалома, гастроэнтерит, метеоризм; редко – непроходимость кишечника, панкреатит, отек губ, хейлит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – желтуха.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – энурез; нечасто – задержка мочевыделения, дизурия, недержание мочи, поллакиурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, эритема; нечасто – поражение кожи, нарушение кожных покровов, зуд, акне, угревая сыпь, изменение цвета кожи, алопеция, себорейный дерматит, сухость кожи, гиперкератоз; редко – перхоть; очень редко - отек Квинке.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, боли в спине, боли в конечностях; нечасто – мышечная слабость, миалгия, боли в шее, отечность суставов, нарушение осанки, скованность в суставах, мышечные боли в груди; редко – рабдомиолиз.

Со стороны обмена веществ: часто – повышение аппетита, снижение аппетита; нечасто – сахарный диабет³, анорексия, полидипсия, гипергликемия; редко – нарушение выработки антидиуретического гормона, гипогликемия, водная интоксикация; очень редко – диабетический кетоацидоз.

Общие нарушения и местные реакции: часто – пирексия, усталость, периферический отек, генерализованный отек, астения, боли в области грудной клетки; нечасто – отек лица, нарушение походки, плохое самочувствие, медлительность, гриппоподобное состояние, жажда, дискомфорт в области грудной клетки, озноб; редко – гипотермия, синдром отмены, похолодание конечностей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – аменорея, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, галакторея, гинекомастия, расстройство менструального цикла, выделения из влагалища; редко – приапизм.

Беременность, послеродовой и неонатальный периоды: редко – синдром отмены у новорожденных.

Общие нарушения и местные реакции: часто – пирексия, усталость, периферический отек, генерализованный отек, астения, боли в области грудной клетки; нечасто – отек лица, нарушение походки, плохое самочувствие, медлительность, гриппоподобное состояние, жажда, дискомфорт в области грудной клетки, озноб; редко – гипотермия, синдром отмены, похолодание конечностей.

Со стороны лабораторных и инструментальных показателей: часто – увеличение уровня пролактина¹, увеличение массы тела; нечасто – удлинение интервала QT на ЭКГ, отклонения ЭКГ, увеличение уровня трансаминаз, уменьшение количества лейкоцитов в крови, повышение температуры тела, увеличение количества эозинофилов в крови, уменьшение уровня гемоглобина, увеличение уровня КФК, повышение концентрации холестерина; редко – понижение температуры тела, повышение концентрации триглицеридов.

¹– гиперпролактинемия в некоторых случаях может приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее и галакторее.

²– экстрапирамидные расстройства могут проявляться как: паркинсонизм (гиперсаливация, костно-мышечная скованность, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, напряженность мышц, акинезия, ригидность затылочных мышц, мышечная ригидность, паркинсоническая походка, нарушения глабеллярного рефлекса), акатизия (беспокойство, гиперкинезия и синдром "беспокойных" ног), тремор, дискинезия (подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония.

Термин "дистония" включает дистонию, мышечные спазмы, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, мышечную контрактуру, блефароспазм, движения глазного яблока, паралич языка, лицевой спазм, ларингоспазм, миотония, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и тризм. Тремор включает тремор и паркинсонический тремор покоя. Также следует отметить, что существует более широкий ряд симптомов, которые не всегда имеют экстрапирамидное происхождение.

³– в плацебо-контролирумых исследованиях сахарный диабет наблюдался у 0.18% пациентов, принимавших рисперидон по сравнению с 0.11% пациентов в группе плацебо. Общая частота возникновения сахарного диабета по результатам всех клинических испытаний составила 0.43% всех пациентов, принимавших рисперидон.

Ниже дополнительно перечислены побочные действия, наблюдаемые в ходе клинических исследований пролонгированной инъекционной формы рисперидона – Рисполепт Конста , но не проявившиеся при применении пероральных лекарственных форм рисперидона. Данный список не включает в себя побочные действия, связанные с составом или инъекционным путем введения препарата.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы, увеличение печеночных ферментов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения.

Со стороны нервной системы: парестезия, конвульсии.

Со стороны органа зрения: блефароспазм, окклюзия артерии сетчатки.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: вертиго.

Со стороны ЖКТ: зубная боль, спазм языка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экзема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: боли в ягодицах.

Инфекции: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции, гастроэнтерит, подкожный абсцесс.

Травмы и отравления: падение.

Сосудистые нарушения: артериальная гипертензия.

Общие нарушения и явления, обусловленные путем введения препарата: боли.

Психические нарушения: депрессия.

Класс-эффекты

Как и при применении других антипсихотических препаратов, очень редкие случаи увеличения зубца QT отмечались в постмаркетинговом периоде наблюдения. Другие класс-эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, наблюдаемые при применении антипсихотических препаратов, которые способствуют увеличению зубца QT, включают: желудочковую аритмию, желудочковую фибрилляцию, желудочковую тахикардию, внезапную смерть, остановку сердца и двунаправленную желудочковую тахикардию.

Венозная тромбоэмболия

Случаи венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и случаи тромбоза глубоких вен, наблюдались при использовании антипсихотических препаратов (частота неизвестна).

Повышение массы тела

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов с шизофренией повышение массы тела не менее 7% через 6-8 недель наблюдалось у 18% пациентов, принимающих препарат Рисполепт , и у 9% пациентов, принимающих плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с маниакальными эпизодами число случаев повышения массы тела на 7% и более после 3 недель лечения было сравнимо в группе, принимающей препарат Рисполепт (2.5%) и в группе, принимающей плацебо (2.4%), а в группе активного контроля было немного больше (3.5%).

У детей с расстройствами поведения в ходе долговременных клинических исследований масса тела увеличивалась в среднем на 7.3 кг после 12 мес терапии. Ожидаемое повышение массы тела у детей в возрасте 5-12 лет с нормальным развитием составляет 3-5 кг в год. С 12-16 лет величина повышения массы тела должна составлять 3-5 кг в год для девочек и около 5 кг в год для мальчиков.

Дополнительная информация об особых популяциях пациентов

Побочные действия, которые отмечались с большей частотой у пациентов пожилого возраста с деменцией и у детей, нежели чем у взрослых пациентов, описаны ниже.

Пожилые пациенты с деменцией: транзиторная ишемическая атака и инсульт наблюдались в ходе клинических исследований с частотой 1.4% и 1.5% соответственно у пожилых пациентов с деменцией. Кроме того, следующие побочные действия отмечались у пациентов пожилого возраста с деменцией с частотой ≥5% и с частотой, по крайней мере, в 2 раза превышающей таковую в других популяциях пациентов: инфекции мочевыводящих путей, периферический отек, летаргия и кашель.

Дети: следующие побочные действия отмечались у детей (от 5 до 17 лет) с частотой ≥5% и с частотой, по крайней мере, в 2 раза превышающей таковую в других популяциях пациентов в ходе клинических исследований: сонливость/седативный эффект, усталость, головная боль, повышение аппетита, рвота, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, боль в области живота, головокружение, кашель, пирексия, тремор, диарея, энурез.

Доброкачественные, злокачественные или неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - папиллома; часто - плоскоклеточный рак кожи, себорейный кератоз, акрохордон, базальноклеточная карцинома; нечасто - новый очаг первичной меланомы.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - увеит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - одышка; нечасто - пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - запор; нечасто - панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - гиперкератоз, алопеция, кожная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия; часто - сухость кожи, кожный зуд, актинический кератоз, поражение кожи, эритема, реакции фотосенсибилизации; нечасто - панникулит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящий путей: нечасто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, нефрит.

Системные расстройства: очень часто - лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, астения; часто - гриппоподобное заболевание.

При комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, нарушение зрения, увеит; нечасто - хориоретинопатия, отслойка сетчатки, периорбитальный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение различной локализации, включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения с летальным исходом; часто - артериальная гипотензия, лимфатический отек, снижение фракции выброса; нечасто - брадикардия; частота неизвестна - миокардит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение активности ЩФ в крови, ГГТ, КФК.

Рисперидон – это селективный моноаминергический антагонист, обладает высоким аффинитетом к серотонинергическим 5-НТ₂ и дофаминергическим D₂-рецепторам. Рисперидон связывается также с α₁-адренергическими рецепторами и, несколько слабее, с Н₁-гистаминергическими и α₂-адренергическими рецепторами.

Рисперидон не обладает тропностью к холинергическим рецепторам. Рисперидон уменьшает продуктивную симптоматику шизофрении, вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину, вероятно, уменьшает склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширяет терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении.

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор RAF-киназ, конкурирующий с АТФ; значения IC₅₀ для изоферментов BRAF^V600E, BRAF^V600K и BRAF^V600Dсоставляют 0.65 нмоль, 0.5 нмоль и 1.84 нмоль соответственно. Онкогенные вариации аминокислоты в положении валина 600 (V600) BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50% случаев) и немелкоклеточный рак легких (1-3%).

Наиболее распространенные мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95% от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

В биохимических исследованиях дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF "дикого" типа со значением IC₅₀ 5 нмоль и 3.2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост линий клеток меланомы и немелкоклеточного рака легкого, несущих мутацию гена BRAF V600, in vitro и в ксенотрансплантатах моделей меланомы in vivo. Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме которой встречаются также другие мутации BRAF V600, например, V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF.

Всасывание

Рисперидон после перорального приема полностью абсорбируется, достигая максимальных концентраций в плазме через 1-2 часа. Абсолютная биодоступность рисперидона после приема внутрь составляет 70%. Относительная биодоступность после приема внутрь рисперидона в форме таблеток составляет 94% при сравнении с рисперидоном в форме раствора. Пища не оказывает влияния на абсорбцию препарата, поэтому рисперидон можно назначать независимо от приема пищи. Равновесная концентрация рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня. Равновесная концентрация 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4-5 дней.

Распределение

Рисперидон быстро распределяется в организме. V_d составляет 1-2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Рисперидон на 90% связывается белками плазмы, 9-гидроксирисперидон – на 77%.

Метаболизм и выведение

Рисперидон метаболизируется изоферментом CYP 2D6 до 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию. Изофермент CYP 2D6 подвержен генетическому полиморфизму. У пациентов с интенсивным метаболизмом по изоферменту CYP 2D6 рисперидон быстро превращается в 9-гидроксирисперидон, в то время как у пациентов со слабым метаболизмом данная трансформация происходит гораздо медленнее. Хотя пациенты с интенсивным метаболизмом имеют более низкую концентрацию рисперидона и более высокую концентрацию 9-гидроксирисперидона, чем пациенты со слабым метаболизмом, суммарная фармакокинетикарисперидона и 9-гидроксирисперидона (активная антипсихотическая фракция) после приема одной или нескольких доз схожа у пациентов с интенсивным и со слабым метаболизмом CYP 2D6.

Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что рисперидон в клинически значимых концентрациях, в целом, не ингибирует метаболизм лекарственных препаратов, подвергающихся биотрансформации изоферментами системы P450, включая CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 и CYP 3A5. Через неделю после начала приема препарата 70% дозы выводится с мочой, 14% – с калом. В моче рисперидон совместно с 9-гидроксирисперидоном составляют 35-45% дозы. Остальное количество составляют неактивные метаболиты.

После перорального приема у больных с психозом рисперидон выводится из организма с периодом полувыведения (T_1/2) около 3 часов. T_1/2 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 часа.

Линейность

Концентрация рисперидона в плазме прямо пропорциональна принимаемой дозе в терапевтическом диапазоне доз.

Пожилые пациенты и пациенты с печеночной и почечной недостаточностью

После однократного приема рисперидона у пожилых пациентов концентрации активной антипсихотической фракции в плазме были в среднем на 43% больше, период полувыведения длился на 38 % дольше, а клиренс уменьшался на 30%. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось повышение плазменной концентрации и понижение клиренса активной антипсихотической фракции в среднем на 60 %. У пациентов с печеночной недостаточностью концентрации рисперидона в плазме не изменялись, однако средняя концентрация свободной фракции рисперидона увеличивалась на 35%.

Дети

Фармакокинетика рисперидона, 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции у детей сопоставима с таковой у взрослых пациентов.

Влияние пола, расы и курения

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил очевидного влияния пола, расы или курения на фармакокинетику рисперидона и активной фармакокинетической фракции.

C_max дабрафениба в плазме крови после приема внутрь достигается в среднем через 2 часа. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (C_max и AUC) увеличивается пропорционально дозе после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приеме 2 раза в сутки увеличение экспозиции менее пропорционального дозе. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0.73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое C_max, AUC) и концентрация перед приемом дозы составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл соответственно.

При приеме во время еды биодоступность дабрафениба снижается (C_max и AUC уменьшаются на 51% и 31% соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак.

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99.7%). Кажущийся V_d составляет 70.3 л. V_d в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный T_1/2 гидроксидабрафениба соответствует T_1/2 исходного соединения (10 ч), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным T_1/2 (21-22 ч). После повторного приема лекарственного средства соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0.9, 11 и 0.7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Конечный T_1/2 дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2.6 часа. Конечный T_1/2 дабрафениба после приема внутрь составляет 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Плазменный клиренс после в/в введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза/сут клиренс дабрафениба составляет 17.0 л/ч после однократного применения и 34.4 л/ч через 2 недели. После перорального применения выводится главным образом через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Беременность

Полноценных исследований по применению рисперидона у беременных женщин не проводилось. По данным наблюдений в постмаркетинговом периоде, при применении рисперидона во время последнего триместра беременности, у новорожденного возникли обратимые экстрапирамидные симптомы, поэтому новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением. В исследованиях на животных рисперидон не обладал тератогенным действием, однако наблюдались другие виды токсического действия на репродуктивную систему. Потенциальный риск для людей неизвестен. Рисполепт можно использовать во время беременности только если ожидаемая польза применения препарата для беременной женщины перевешивает потенциальный риск для плода. При необходимости прекращения приема препарата во время беременности, следует проводить отмену препарата постепенно.

Лактация

В исследованиях у животных рисперидон и 9-гидроксирисперидон проникали в грудное молоко. Было также продемонстрировано, что рисперидон и 9-гидроксирисперидон в небольших количествах проникают в грудное молоко у людей. Данных по побочным действиям у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют. Поэтому вопрос о грудном вскармливания должен решаться с учетом возможного риска для ребенка.

Применение у детей в возрасте до 5 лет не рекомендуется ввиду отсутствия данных.

Для пациентов пожилого возраста начальная доза - по 0.5 мг 2 раза/сут. Дозу можно индивидуально увеличивать на 0.5 мг 2 раза/сут до 1-2 мг 2 раза/сут. Необходимо соблюдать осторожность в связи с ограниченным опытом применения препарата у пожилых пациентов.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста с цереброваскулярной деменцией.

Повышенная смертность у пациентов пожилого возраста с деменцией

У пожилых пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими средствами наблюдается повышенная смертность по сравнению с плацебо в исследованиях атипичных антипсихотических средств, включая рисперидон. При применении рисперидона для данной популяции частота смертельных случаев составила 4.0% для пациентов, принимающих рисперидон, по сравнению с 3.1% для плацебо. Средний возраст умерших пациентов составляет 86 лет (диапазон 67-100 лет). Данные, собранные в результате двух обширных наблюдательных исследований, показывают, что пациенты пожилого возраста с деменцией, проходящие лечение типичными антипсихотическими препаратами, также имеют немного повышенный риск смерти по сравнению с пациентами, не проходящими лечение. В настоящий момент собрано недостаточно данных для точной оценки данного риска. Неизвестна и причина повышения данного риска. Также не определена степень, в которой повышение смертности может быть применимо к антипсихотическим препаратам, а не к особенностям данной группы пациентов.

Совместное применение с фуросемидом

У пациентов пожилого возраста с деменцией наблюдалась повышенная смертность при одновременном применении фуросемида и рисперидона перорально (7.3%, средний возраст 89 лет, диапазон 75-97 лет) по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон (3.1%, средний возраст 84 года, диапазон 70-96 лет) и группой, принимавшей только фуросемид (4.1%, средний возраст 80 лет, диапазон 67-90 лет). Повышение смертности пациентов, принимающих рисперидон совместно с фуросемидом, наблюдалось в ходе 2 из 4 клинических исследований. Совместное применение рисперидона с другими диуретиками (в основном с тиазидными диуретиками в малых дозах) не сопровождалось повышением смертности.

Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Тем не менее, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата в таких случаях. Перед назначением необходимо тщательно оценивать соотношение риск/польза. Не обнаружено увеличения смертности у пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, дегидратация является общим фактором риска смертности и должна тщательно контролироваться у пациентов пожилого возраста с деменцией.

У пациентов пожилого возраста с деменцией наблюдалось увеличение побочных эффектов со стороны цереброваскулярной системы (острые и преходящие нарушения мозгового кровообращения), в т.ч. смертельные случаи у пациентов (средний возраст 85 лет, диапазон 73-97 лет) при применении рисперидона по сравнению с плацебо.

Кардиоваскулярные эффекты

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией, принимающих некоторые атипичные антипсихотические препараты, наблюдалось повышение риска цереброваскулярных побочных эффектов примерно в 3 раза. Объединенные данные 6 плацебо-контролируемых исследований, включавших в основном пациентов пожилого возраста с деменцией (возраст более 65 лет) демонстрируют, что цереброваскулярные побочные эффекты (серьезные и несерьезные) возникали у 3.3% (33/1009) пациентов, принимавших рисперидон, и у 1.2% (8/712) пациентов, принимавших плацебо. Соотношение рисков составляло 2.96 (1.34, 7.50) при доверительном интервале 95%. Механизм повышения риска неизвестен. Увеличение риска не исключается и для других антипсихотических препаратов, а также для других популяций пациентов. Рисполепт должен применяться с осторожностью у пациентов с факторами риска возникновения инсульта.

Риск возникновения цереброваскулярных побочных эффектов гораздо выше у пациентов со смешанной или сосудистой деменцией, по сравнению с пациентами с альцгеймеровской деменцией. Поэтому пациенты с деменцией любого типа, кроме альцгеймеровской, не должны принимать рисперидон.

Врачам следует оценивать соотношение риск/польза применения препарата Рисполепт у пациентов пожилого возраста с деменцией, принимая во внимание предвестники риска инсульта индивидуально у каждого пациента. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть предупреждены о том, что необходимо немедленно сообщать о признаках и симптомах кардиоваскулярных событий: таких как внезапная слабость или неподвижность/нечувствительность в области лица, ног, рук, а также затруднения речи и проблемы со зрением. При этом должны рассматриваться все возможные варианты лечения, включая прекращение приема рисперидона.

Рисполепт может использоваться только для кратковременного лечения непрекращающейся агрессии у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, средней и тяжелой степени, в качестве дополнения к нефармакологическим методам коррекции, в случае их неэффективности или ограниченной эффективности, и когда есть риск причинения вреда пациентом самому себе или другим лицам.

Необходимо постоянно оценивать состояние пациентов и необходимость продолжения терапии рисперидоном.

Ортостатическая гипотензия

Рисперидон обладает альфа-блокирующей активностью, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию, особенно в период начального подбора дозы. Клинически значимая гипотензия наблюдалось в постмаркетинговом периоде при совместном применении с антигипертензивными препаратами. Рисполепт необходимо применять с осторожностью у пациентов с известными кардиоваскулярными заболеваниями (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы, дегидратация гиповолемия или цереброваскулярное заболевание). Также необходима соответствующая коррекция дозы. Рекомендуется оценить возможность снижения дозы в случае возникновения гипотензии.

Поздняя дискинезия и экстрапирамидные расстройства

Препараты, обладающие свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, следует рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов, включая Рисполепт .

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Антипсихотические препараты, включая рисперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций КФК. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая Рисполепт .

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Назначение антипсихотических препаратов, включая Рисполепт , пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви должно проводиться с осторожностью, т.к. у обеих групп пациентов повышен риск развития нейролептического злокачественного синдрома и увеличена чувствительность к антипсихотическим препаратам (включая притупление болевой чувствительности, спутанность сознания, постуральную нестабильность с частыми падениями и экстрапирамидные симптомы). При приеме рисперидона возможно ухудшение течения болезни Паркинсона.

Гипергликемия и сахарный диабет

При лечении препаратом Рисполепт наблюдались гипергликемия, сахарный диабет и обострение уже имеющегося сахарного диабета. Вероятно, что предшествующее лечению увеличение массы тела также является предрасполагающим к этому фактором. Очень редко может наблюдаться кетоацидоз и редко – диабетическая кома. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом должно проводиться регулярное наблюдение на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы.

Увеличение массы тела

При лечении препаратом Рисполепт наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

На основании результатов исследований на культурах тканей сделано предположение, что рост опухолевых клеток груди может стимулироваться пролактином. Несмотря на то, что в клинических и эпидемиологических исследованиях не выявлено четкой связи гиперпролактинемии с приемом антипсихотических препаратов, следует соблюдать осторожность при назначении рисперидона пациентам с отягощенным анамнезом. Препарат Рисполепт должен применяться с осторожностью у пациентов с существующей гиперпролактинемией и у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT очень редко наблюдалось в постмаркетинговом периоде наблюдения. Как и для других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Рисполепт пациентам с известными кардиоваскулярными заболеваниями, удлинением интервала QT в семейном анамнезе, брадикардией, нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия), т.к. это может увеличить риск аритмогенного эффекта; и при совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Судороги

Рисполепт следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с другими медицинскими состояниями, при которых может снижаться судорожный порог.

Приапизм

Приапизм может возникать при приеме рисперидона из-за альфа-адреноблокирующих эффектов.

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный эффект как нарушение способности организма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Рисполепт пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению внутренней температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, обезвоживание организма, воздействие высоких внешних температур или одновременное использование препаратов с антихолинергической активностью.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны выявляться до начала и во время лечения препаратом Рисполепт , и должны быть приняты предупреждающие меры.

Вспомогательные вещества

Препарат Рисполепт , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует назначать препарат Рисполепт , таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки 2 мг содержат краситель солнечный закат желтый (E110), который может вызвать аллергические реакции.

Использование в педиатрии

Перед назначением препарата Рисполепт детям или подросткам с умственной отсталостью необходимо провести тщательную оценку их состояния на предмет наличия физических или социальных причин агрессивного поведения, таких как боль или неадекватные требования социальной среды.

Седативный эффект рисперидона должен тщательно отслеживаться в данной популяции из-за возможного влияния на способность к обучению. Изменение времени приема рисперидона может улучшить контроль влияния седации на внимание подростков и детей.

Применение рисперидона было связано со средним увеличением массы тела и индекса массы тела. Изменения роста в ходе долговременных исследований находились в рамках ожидаемых возрастных норм. Влияние долговременного приема рисперидона на половое развитие и рост полностью не изучено.

В связи с возможным влиянием продолжительной гиперпролактинемии на рост и половое развитие у детей и подростков, должна проводиться регулярная клиническая оценка гормонального статуса, в т.ч. измерение роста, веса, наблюдение за половым развитием, менструальным циклом и другими возможными пролактин-зависимыми эффектами.

Во время лечения рисперидоном должна проводиться регулярная проверка наличия экстрапирамидных симптомов и других расстройств движения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рисполепт может в небольшой или умеренной степени оказывать воздействие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует рекомендовать отказаться от вождения автомобиля и от работы с механизмами до выяснения их индивидуальной чувствительности к препарату.

У пациентов, получавших дабрафениб как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. Тяжесть и частота данного явления несколько увеличивалась при применении в составе комбинированной терапии с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы; при терапии в комбинации с траметинибом по поводу немелкоклеточного рака легкого тяжесть и частота развития лихорадки увеличивалась в меньшей степени.

При применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки у пациентов с меланомой в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении лекарственного средства в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы и/или приостановлением лечения с применением поддерживающей терапии.

У пациентов, получавших дабрафениб, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом сообщалось о случаях ПКРК (в том числе классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 3% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель.

В клиническом исследовании развитие ПКРК отмечено у 18% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших монотерапию лекарственным средством, при этом медиана времени до возникновения первого проявления составила 11 недель. Возникновение ПКРК на фоне терапии в комбинации с траметинибом отмечено у 2% пациентов.

При применении в комбинации с траметинибом в адъювантной терапии при меланоме развитие ПКРК отмечено у 1% пациентов, по сравнению с 1% пациентов, которые получали плацебо. Медиана времени до возникновения первого проявления при комбинированной терапии составила 18 недель.

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию лекарственным средством следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Сообщалось о возникновении новых очагов первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы.

In vitro наблюдалась парадоксальная активация MAP-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAFс RASмутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS.

Менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб в клинических исследованиях по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, отмечено развитие панкреатита, в клинических исследованиях у 1% пациентов, получавших лекарственное средство по поводу немелкоклеточного рака легкого зарегистрировано развитие острого панкреатита.

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза), на фоне терапии лекарственным средством. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

На фоне приема дабрафенибом как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших лекарственное средство в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит, на фоне терапии. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

На фоне приема лекарственного средства как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом. При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

При применении дабрафениба отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба.

Как и в случае с прочими антипсихотическими препаратами, следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Рисполепт с препаратами, увеличивающими интервал QT, например, с антиаритмическими средствами Iа класса (хинидин, дизопирамид, прокаинамид и др.), III класса (амиодарон, соталол и др.), трициклическими антидепрессантами (амитриптилин и др.), тетрациклическими антидепрессантами (мапротилин и др.), некоторыми антигистаминными препаратами, прочими антипсихотическими средствами, некоторыми противомалярийными препаратами (хинин, мефлохин и др.), препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия), брадикардию или ингибируют печеночный метаболизм рисперидона. Данный перечень не является исчерпывающим.

Влияние препарата Рисполепт на другие лекарственные препараты

Рисполепт следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами и веществами центрального действия, особенно с этанолом, опиатами, антигистаминными препаратами и бензодиазепинами из-за повышенного риска седативного эффекта.

Рисполепт может снижать эффективность леводопы и других агонистов допамина. В случае если необходим прием данной комбинации, особенно в терминальной стадии болезни Паркинсона, следует назначать наименьшую эффективную дозу каждого из препаратов.

При применении рисперидона совместно с антигипертензивными препаратами в постмаркетинговом периоде наблюдалась клинически значимая артериальная гипотензия.

Рисперидон не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику лития, вальпроата, дигоксина или топирамата.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Рисполепт

При использовании карбамазепина отмечалось снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме. Аналогичные эффекты могут наблюдаться при использовании других индукторов печеночных ферментов и P-гликопротеина (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал). При назначении и после отмены карбамазепина или других индукторов печеночных ферментов и P-гликопротеина следует скорректировать дозу препарата Рисполепт .

Флуоксетин и пароксетин, являющиеся ингибиторами изофермента CYP 2D6, увеличивают концентрацию рисперидона в плазме, в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции. Предполагается, что другие ингибиторы изофермента CYP2D6 (например, хинидин) влияют на концентрацию рисперидона таким же образом. При назначении и после отмены флуоксетина или пароксетина следует скорректировать дозу препарата Рисполепт .

Верапамил, являющийся ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, увеличивает концентрацию рисперидона в плазме.

Галантамин и донепезил не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона и его активных антипсихотических фракций.

Фенотиазины, трициклические антидепрессанты и некоторые бета-адреноблокаторы могут повышать концентрации рисперидона в плазме, однако это не влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Циметидин и ранитидин увеличивают биодоступность рисперидона, но в минимальной степени влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Эритромицин, ингибитор изофермента CYP3A4, не влияет на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Совместное применение психостимуляторов (например, метилфенидата) и препарата Рисполепт у детей не изменяет фармакокинетические параметры и эффективность рисперидона.

Не рекомендуется применять рисперидон совместно с палиперидоном ввиду того, что палиперидон является активным метаболитом рисперидона, и применение такой комбинации может привести к увеличению концентрации активной антипсихотической фракции.

Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты. У пациентов, которые одновременно с дабрафенибом получают сильные ингибиторы изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (например, кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир), следует соблюдать осторожность. Следует избегать применения дабрафениба одновременно с мощными индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (в т.ч. с рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного).

В случае одновременного применения кетоконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) в дозе 400 мг 1 раз в сутки и дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 71 %, а C_max — на 33 % (по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки). При одновременном применении указанных препаратов AUC гидрокси- и десметилдабрафениба увеличивалась на 82% и 68% соответственно. AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%.

В случае одновременного применения гемфиброзила (ингибитора изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки и дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 47%, а C_max не менялась (по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки). На системную экспозицию метаболитов дабрафениба гемфиброзил клинически значимого влияния не оказывал (<13%).

В случае применения рифампицина (индуктора изоферментов CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, многократно получавших дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки, C_max последнего снижалась на 27%, a AUC— на 34%. Значимого изменения AUC гидроксидабрафениба отмечено не было. AUC карбоксидабрафениба увеличивалась на 73%, на AUC десметилдабрафениба уменьшалась на 30%.

В случае применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с рабепразолом (лекарственным средством, повышающим pH) в дозе 40 мг 1 раз в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 3%, а C_max уменьшалась на 12%. Подобные изменения AUC и C_max дабрафениба не считаются клинически значимыми. Снижение биодоступности дабрафениба в случае одновременного применения лекарственных средств, изменяющих pH в верхнем отделе ЖКТ (например, ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-рецепторов, антацидных средств) не ожидается.

In vitro дабрафениб вызывал дозозависимое увеличение продукции изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. По данным клинического исследования лекарственных взаимодействий C_max и AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в случае его однократного приема пациентами, многократно получавшими дабрафениб, снижались соответственно на 47% и 65%.

В случае применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с варфарином AUCS- и R-варфарина снижалась соответственно на 37% и 33% по сравнению с применением варфарина в отдельности. C_max S- и R-варфарина увеличивалась соответственно на 18% и 19%.

Вероятно, вступление дабрафениба во взаимодействие со многими лекарственными средствами, которые выводятся за счет метаболизма или активного транспорта. Если терапевтический эффект таких лекарственных средств имеет для пациента существенное значение, а коррекцию дозы трудно осуществить по данным мониторинга оказываемого эффекта или концентрации в плазме, применения таких препаратов следует избегать или применять их с осторожностью. У пациентов, одновременно применяющих индукторы ферментов, увеличен риск поражения печени после приема парацетамола.

Вероятно, что за счет лекарственного взаимодействия дабрафениб будет влиять на многие лекарственные средства, хотя величина эффекта будет варьировать. К лекарственным средствам, на которые может влиять дабрафениб, относятся в числе прочих:

• анальгетики (например, фентанил, метадон);
• антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);
• противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);
• антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);
• противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);
• нейролептики (например, галоперидол);
• блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил);
• сердечные гликозиды (например, дигоксин);
• ГКС (например, дексаметазон, метилпреднизолон);
• противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир. саквинавир, типранавир);
• гормональные контрацептивы;
• снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем);
• иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус •статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Индукция возникает через 3 дня после начала применения дабрафениба. После отмены дабрафениба индукция ферментов постепенно снижается; при этом концентрации чувствительных субстратов изоферментов CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) и белков-переносчиков (например, Pgpили MRP-2) могут увеличиваться. Пациенты должны находится под наблюдением для предотвращения развития токсического действия. Может потребоваться коррекция дозы указанных лекарственных средств.

In vitro дабрафениб необратимо ингибирует изофермент CYP3A4. Поэтому в первые несколько дней лечения может наблюдаться преходящее подавление активности изофермента CYP3A4.

In vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, а также BCRP. При применении однократной дозы розувастатина (субстрат ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP) на фоне многократного применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в день у 16 пациентов отмечено незначительное изменение AUC (увеличение на 7%) и увеличение C_max в 2.6 раза розувастатина. Клиническая значимость увеличения C_max розувастатина представляется маловероятной. Следует контролировать развитие возможных нежелательных реакций при одновременном применении лекарственного средства с субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ с узким терапевтическим индексом, принимая во внимание пиковую концентрацию одновременно применяемого препарата.

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно.

Поскольку пища влияет на всасывание дабрафениба, пациенты должны принимать дабрафениб в отдельности или в комбинации с траметинибом по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды.

Симптомы: в целом, наблюдаемые симптомы передозировки представляли собой уже известные фармакологические эффекты рисперидона в усиленной форме: сонливость, седация, тахикардия, артериальная гипотензия, экстрапирамидные симптомы. Наблюдалось удлинение интервала QT и судороги. Двунаправленная желудочковая тахикардия отмечалась в совместном приеме повышенной дозы рисперидона и пароксетина.

В случае острой передозировки должна быть рассмотрена возможность передозировки от приема нескольких препаратов.

Лечение: следует добиться и поддерживать свободную проходимость дыхательных путей для обеспечения адекватного снабжения кислородом и вентиляции. Промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и прием активированного угля вместе со слабительным следует проводить только в том случае, если препарат был принят не более одного часа назад. Следует немедленно начать мониторирование ЭКГ для выявления возможных аритмий.

Специфичного антидота не существует, должна проводиться соответствующая симптоматическая терапия. Артериальную гипотонию и сосудистый коллапс следует устранять внутривенными инфузиями жидкости и/или симпатомиметическими препаратами. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Постоянное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до исчезновения симптомов интоксикации.