Риссет и Трилипикс

Препарат Трилипикс показан в сочетании с диетой:

• комбинированная терапия с ГМГ-КоА редуктазы ингибиторами (статинами) смешанной дислипидемии (тип IIа IIb по Фредриксону), с целью снижения триглицеридов (ТГ) и повышения концентрации ЛПВП у пациентов с ИБС (ишемической болезнью сердца) или с высоким риском развития ИБС (другие клинические формы атеросклеротической болезни: атеросклероз периферических артерий, аневризма брюшной аорты и симптоматический атеросклероз сонной артерии; сахарный диабет; множественные факторы риска, которые соответствуют 10-летнему риску развития коронарных осложнений >20%);
• с целью снижения концентрации ТГ у пациентов с тяжелой гиперглицеридемией (дислипидемия IV, V тип по Фредриксону);
• с целью снижения повышенной концентрации ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов и АпоВ (аполипопротеин В) и повышения концентрации ЛПВП у пациентов с первичной гиперлипидемией или смешанной дислипидемисй (тип IIа, llb. III, IV по Фредриксону).

Шизофрения

Препарат назначают внутрь, 1 или 2 раза/сут. Начальная доза - 2 мг/сут. На 2-й день дозу следует увеличить до 4 мг/сут. С этого момента дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо индивидуально скорректировать при необходимости. Обычно оптимальной дозой является 4-6 мг/сут. В ряде случаев, например, у пациентов с впервые возникшим эпизодом заболевания, может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.

При применении в дозах более 10 мг/сут не наблюдалось усиления терапевтического эффекта по сравнению с меньшими дозами, при этом возможно появление экстрапирамидных симптомов. Максимальная суточная доза - 16 мг/сут.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза - 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

При заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза - 500 мкг 2 раза/сут. Эту дозу постепенно можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

Поведенческие расстройства у пациентов с деменцией

Для большинства пациентов оптимальной дозой является 500 мкг 2 раза/сут. Дозу можно повышать не более чем на 500 мкг, не чаще чем через день. Однако некоторым пациентам показан прием по 1 мг 2 раза/сут. При достижении оптимальной дозы может быть рекомендован прием 1 раз/сут.

Поведенческие расстройства у пациентов с задержкой умственного развития

Начальная доза составляет 500 мкг 1 раз/сут. Дозу можно повышать не более чем на 500 мкг, не чаще чем через день. Обычная поддерживающая доза составляет 1 мг 1 раз/сут. Интервал дозирования - 0.5-1.5 мг 1 раз/сут.

Мании при биполярных аффективных расстройствах

Для взрослых начальная доза - 2 мг 1 раз/сут. Далее дозу подбирают индивидуально, повышая ее на 1 мг/сут, не чаще чем через день. В большинстве случаев оптимальной является доза от 2 до 6 мг/сут.

Как и при любой симптоматической терапии, во время лечения следует оценивать эффективность и при необходимости корректировать режим дозирования.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу увеличивают до 1-2 мг 2 раза/сут.

При заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза 500 мкг 2 раза/сут. Дозу постепенно увеличивают до 1-2 мг 2 раза/сут.

Перед назначением препарата Трилипикс пациенту в качестве ионотерапии или при одновременном приеме со статинами, должна быть назначена соответствующая гиполипидемическая диета, которая должна соблюдаться и во время лечения. Препарат Трилипикс капсулы с модифицированным высвобождением следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пиши.

Максимальная суточная доза - 135 мг.

Взрослые

Комбинированная терапия с ГМГ-КоА редуктазы ингибиторами (статинами) в лечении смешанной дислипидемии.

Возможен одновременный прием препарата Трилипикс в дозе 135 мг с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином) у пациентов со смешанной дислипидемией. Для удобства, суточная доза препарата Трилипикс может быть принята в то же самое время, что и статин, согласно рекомендациям дозировки для каждого препарата. Комбинированная терапия максимальной дозы статина с препаратом Трилипикс клинически не изучена, вследствие чего ее следует избегать за исключением случаев, когда польза терапии превышает возможный риск.

Тяжелая гипертриглицеридемия.

Начальная доза препарата Трилипикс составляет 45 мг или 135 мг один раз в сутки. Дозировка должна быть индивидуально подобрана в зависимости от реакции пациента и должна быть откорректирована в случае необходимости после повторных определений липидов в интервале 4-8 недель. Максимальная доза составляет 135 мг один раз в сутки.

Первичная гиперлипидемия или смешанная дислипидемия

Доза препарат Трилипикс составляет 135 мг один раз в сутки.

Пожилые пациенты

Выбор дозы для пациентов пожилого возраста должен осуществляться с учетом функции почек.

Паииенты с почечной недостаточностью

Лечение препаратом Трилипикс должно быть начато с дозы 45 мг один раз в сутки у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК 30-80 мл/мин). Доза препарата может быть увеличена только после оценки влияния препарата на почечную функцию и концентрацию липидов. Следует избегать назначения препарат Трилипикс пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

• детский возраст до 15 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• мании при биполярных аффективных расстройствах у детей в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы); состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT); факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов; обезвоживание и гиповолемия; нарушение мозгового кровообращения; опухоль мозга (в т.ч. пролактинома гипофиза); болезнь Паркинсона; болезнь диффузных телец Леви; судороги (в т.ч. в анамнезе); почечная недостаточность тяжелой степени; тяжелая печеночная недостаточность; злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость; кишечная непроходимость; острая передозировка лекарств; синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний); беременность; пациенты пожилого возраста с деменцией.

• гиперчувствителыюсть к активному компоненту (фенофиброевая кислота, холина фенофибрат), фенофибрату или любому из компонентов лекарственного средства;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• печеночная недостаточность (включая билиарный цирроз печени и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии);
• заболевания желчного пузыря;
• острый или хронический панкреатит, за исключением острого панкреатита вследствие тяжелой гипертриглицеридемии;
• наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период лактации.

При одновременном приеме препарата Трилипикс со статинами ознакомьтесь с разделом «Противопоказания» инструкции по медицинскому применению соответствующего статина.

С осторожностью: при гипотиреозе; пациентам, злоупотребляющим алкоголем; пациентам пожилого возраста; пациентам с отягощенным анамнезом по наследственным мышечным заболеваниям; при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Со стороны нервной системы: бессонница, ажитация, тревожность, головная боль, сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, нечеткость зрительного восприятия, мания, гипомания, экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая дистония).

У больных шизофренией - гиперволемия (либо из-за полидипсии, либо из-за синдрома неадекватной секреции АДГ), поздняя дискинезия (непроизвольные ритмичные движения преимущественно языка и/или лица), ЗНС (гипертермия, мышечная ригидность, нестабильность автономных функций, нарушение сознания и повышение активности КФК), нарушения терморегуляции и эпилептические припадки.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диспепсия, тошнота или рвота, боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, сухость слизистой оболочки полости рта, гипо- или гиперсаливация, анорексия, усиление аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия, повышение АД, удлинение интервала QT, желудочковая аритмия типа "пируэт", фибрилляция желудочков, инсульт и транзиторные ишемические атаки (у пожилых пациентов с деменцией), тромбоэмболия венозных сосудов, в т.ч. тромбоэмболия легочных сосудов и глубоких вен.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла, аменорея, повышение или снижение массы тела, гипергликемия и обострение существовавшего ранее сахарного диабета.

Со стороны половой системы: приапизм, нарушения эрекции, нарушения эякуляции, аноргазмия.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны кожных покровов: сухость кожи, гиперпигментация, зуд, себорея.

Аллергические реакции: ринит, сыпь, ангионевротический отек, фотосенсибилизация.

Прочие: артралгия.

Фенофиброевая кислота является активным метаболитом фенофибрата. При применении фенофибрата в ходе плацебо-кон гролируемых клинических исследований были выявлены следующие нежелательные эффекты:

При применении препарата Трилипикс в монотерапии или в комбинации со статинами в ходе рандомизированных контролируемых клинических исследований были выявлены следующие нежелательные явления у >3% пациентов, принявших участие в исследовании:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, диарея, диспепсия, тошнота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость, боль.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофагинит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Лабораторные и инструментачьные данные: повышение активности АЛТ (алаиинаминотрансфераза).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: арталгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия, боль в конечностях.

Нарушении со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Кроме явлений, выявленных во время клинических исследований, в процессе пострегистрационного применения были выявлены следующие побочные эффекты (имеющихся данных недостаточно для того, чтобы определить их частоту):

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальный легочный процесс.

Hapушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: острый некроз скелетных мышц.

Антипсихотический препарат (нейролептик), производное бензизоксазола. Оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Селективный моноаминергический антагонист, обладает высокой тропностью к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам и допаминовым D₂-рецепторам, связывается также с α₁-адренорецепторами и с несколько меньшей аффинностью с гистаминовыми Н₁-рецепторами и α₂-адренорецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса.

Подавляет продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, агрессивность), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении. Может индуцировать зависящее от дозы увеличение концентрации пролактина в плазме.

Активным веществом препарата Трилипикс является фенофиброевая кислота. Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофиброевая кислота усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина Сlll (ингибитора активности липопротеиновой липазы). Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и апопротеинов AI и Аll. Описанные выше эффекты фенофиброевой кислоты на липопротеины приводят к уменьшению содержания атерогенных липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), к числу которых относится апопротеин В, и увеличению содержания фракции липопротеинов высокой плотности, к числу которых относятся апопротеины AI и Аll.

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает содержание плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у пациентов с риском ишемической болезни сердца. Применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина и триглицеридов при повышении концентрации ЛПВП.

Не установлено преимуществ препарата Трилипикс по снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по сравнению с монотерапией ГМГ-КоА редуктазы ингибиторами.

Фенофибрат в дозе эквивалентной 135 мг препарата Трилипикс не показал снижение частоты развития ишемической болезни сердца (ИБС) и смертности в большом рандомизированном контролируемом исследовании при участии пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция быстрая и полная (пища не влияет на полноту и скорость абсорбции). Абсолютная биодоступность - 74%, относительная - 94%. Т_max рисперидона - 1 ч, 9-гидроксирисперидона - 3 ч (при высокой активности изофермента CYP2D6) и 17 ч (при низкой активности изофермента CYP2D6).

Распределение

C_ss рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня, а 9-гидроксирисперидона - 4-5 дней. Концентрации рисперидона и 9-гидроксирисперидона в плазме пропорциональны дозе препарата (в пределах 1-16 мг/сут). Быстро распределяется в организме, проникает в ЦНС, грудное молоко. V_d - 1-2 л/кг. Связывание с белками плазмы (с альфа₁-кислым гликопротеином и альбуминами) рисперидона - 90%, 9-гидроксирисперидона - 77%.

Метаболизм

Метаболизируется изоферментом CYP2D6 до активного метаболита 9-гидроксирисперидона (рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию). Другим путем метаболизма является N-дезалкилирование.

Выведение

T_1/2 рисперидона - 3 ч (при высокой активности изофермента CYP2D6) и 20 ч (при низкой активности изофермента CYP2D6), T_1/2 9-гидроксирисперидона - 21 ч (при высокой активности изофермента CYP2D6) и 30 ч (при низкой активности изофермента CYP2D6); активной антипсихотической фракции - 20 ч.

Выводится почками 70% (35-45% в виде фармакологически активной антипсихотической фракции) и с желчью (14%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности клиренс активной антипсихотической фракции снижается на 60%.

При печеночной недостаточности содержание рисперидона в плазме повышается на 35%.

У пациентов пожилого снижается клиренс и удлиняется T_1/2.

Основным плазменным метаболитом является фенофибросвая кислота. Концентрации фенофиброевой кислоты в плазме крови после назначения препарата Трилипикс 135 мг в капсулах с модифицированным высвобождением эквивалентны таковым при приеме капсулы 200 мг тонкодисперсного фенофибрата во время приема пищи.

Всасывание

Фенофиброевая кислота хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодостунность фенофиброевой кислоты составляет приблизительно 81 %. Максимальная концентрация фенофиброевой кислоты в плазме крови определяется в течение 4 - 5 часов после однократного приема фенофиброевой кислоты натощак. Содержание фенофиброевой кислоты в плазме крови, согласно показателям C_max и AUC (площадь под фармакокинегической кривой «концентрация-время»), значительно не отличается от содержания фенофиброевой кислоты после однократного приема 135 мг препарата Трилипикс натощак и после приема пищи.

Распределение

При длительном применении препарата концентрация фенофиброевой кислоты в плазме крови достигает постоянного значения в течение 8 дней. Постоянные концентрации фенофиброевой кислоты приблизительно равны двойной однократной дозе. Связывание с белками сыворотки крови составляет приблизительно 99 %.

Метаболизм

Фенофиброевая кислота первоначально коньюгируется с глюкуроновой кислотой, а затем выводится почками. Небольшое количество фенофиброевой кислоты декарбоксилируется до бензгидрольного метаболита, который, в свою очередь, коньюгируется с глюкуроновой кислотой и выводится почками. Данные по метаболизму in vivo после введения фенофибрата указывают на то, что фенофиброевая кислота не подвергается окислению в значительной степени (например, система изоферментов цитохрома Р450).

Выведение

После абсорбции препарат Трилипикс выводится почками в виде фенофиброевой кислоты и глюкуронида фенофиброевой кислоты. T_1/2 фенофиброевой кислоты - около 20 часов, что позволяет назначать препарат Трилипикс один раз в сутки.

Нет данных о применении препарата Трилипикс беременными женщинами. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Трилипикс не должен приниматься во время беременности за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли фенофиброевая кислота с грудным молоком. Выделение фенофиброевой кислоты с молоком не исследовано на животных. Решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении терапии препаратом Трилипикс должно приниматься только после сопоставления пользы грудного вскармливания с потенциальным риском для грудного ребенка и пользы терапии препаратом для матери.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза - 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

Применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста с деменцией.

При шизофрении, перед лечением препаратом Риссет , рекомендуется постепенно отменить предыдущую терапию, если это клинически оправдано. Если пациенты переводятся с терапии депо-формами антипсихотических препаратов, то прием рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость в продолжении текущей терапии противопаркинсоническими средствами.

Риссет необходимо с осторожностью применять у пожилых пациентов с деменцией, в т.ч. при приеме фуросемида и других диуретических средств.

Мета-анализ результатов 17 контролируемых клинических исследований показал повышенную смертность пожилых пациентов с деменцией (средний возраст 86 лет), получавших атипичные антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получавших рисперидон и плацебо, смертность составляла соответственно 4% и 3.1%.

Для пожилых пациентов с деменцией, принимающих рисперидон, наблюдалась повышенная смертность у пациентов, принимавших фуросемид и рисперидон по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон и группой, принимавшей только фуросемид. Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Не обнаружено увеличения смертности у пожилых пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, дегидратация является общим фактором риска смертности и должна тщательно контролироваться у пожилых пациентов с деменцией.

В плацебо-контролируемых исследованиях обнаружена повышенная частота нарушений мозгового кровообращения (инсульт и/или транзиторные ишемические атаки), в т.ч. со смертельным исходом, у пожилых пациентов с деменцией, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, по сравнению с применением плацебо.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях дозу следует увеличивать постепенно. При возникновении ортостатической гипотензии, особенно в начальном периоде подбора дозы, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, способствуют развитию тромбоэмболических осложнений у пациентов, имеющих предрасположенность к образованию тромбов. До начала терапии рисперидоном необходимо выявить все возможные факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов и предпринять соответствующие меры для предупреждения развития тромбоэмболических осложнений.

Риск развития мании или гипомании может быть существенно снижен при применении низких доз или их постепенного наращивания.

Если возникают признаки и симптомы поздней дискинезии или ЗНС необходимо отменить все антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, провести симптоматическую терапию и рассмотреть вопрос о возобновлении терапии антипсихотическими препаратами. Для предупреждения развития злокачественного нейролептического синдрома на фоне лечения антипсихотическими препаратами необходимо регулярно проводить коррекцию принимаемой дозы. Необходимо тщательно оценить соотношение потенциальной пользы и возможного риска перед применением рисперидона у пациентов с болезнью диффузных телец Леви и болезнью Паркинсона, поскольку у таких пациентов может быть увеличен риск развития ЗНС и повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам.

При отмене карбамазепина и других индукторов микросомальных ферментов печени доза рисперидона должна быть снижена.

Пациентам следует рекомендовать воздержаться от переедания в связи с возможностью увеличения массы тела.

Использование в педиатрии

Рисперидон детям может назначать только врач, имеющий специальную подготовку по детской психиатрии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Скелетные мышцы

Монотерапия фибратами и статинами увеличивает риск развития миозита и миопатии, связанных с рабдомиолизом. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что риск рабдомиолиза повышается при одновременном приеме фибратов и етатинов. Риск серьезного токсического воздействия па мышцы, по всей видимости, увеличивается у пожилых пациентов и у больных с сахарным диабетом, почечной недостаточностью или гипотиреозом.

Миопатию можно заподозрить у пациентов с диффузными миалгиями. болезненностью мышц или мышечной слабостью и/или выявленным повышением активности КФК (креатинфосфокиназы). Пациенты должны немедленно сообщить о возникновении необъяснимых болей в мышцах, болезненности или мышечной слабости, особенно если данные симптомы сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У пациентов, предъявляющих подобные жалобы, необходимо определить активность КФК. В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз от верхней фаницы нормы) или диагностировании миозита или миопатии, препарат Трилипикс и статин должны быть отменены.

Почечная функция

При применении препарата Трилипикс в качестве монотерапии или в сочетании со статинами, у пациентов было отмечено обратимое повышение концентрации креатннина в сыворотке крови. Повышение концентрации креатинина, в целом, было стабильным в течение времени без признаков дальнейшего увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови при длительной терапии, с тенденцией к возврату к начальным значениям после отмены лечения. Клиническое значение данных наблюдений не установлено. У пациентов с почечной недостаточностью при приеме препарата Трилипикс рекомендуется проводить контроль почечной функции. Контроль почечной функции необходимо проводить пациентам с риском развития почечной недостаточности, а именно пациентам пожилого возраста и пациентам с сахарным диабетом. Лечение должно быть отменено в случае увеличения концентрации креатинина > 50 % от верхней границы нормы. Рекомендуется определять концентрацию креатинина на протяжении первых 3 месяцев после начала лечения, а также периодически после его окончания.

Функция печени

При применении препарата Трилипикс в дозе 135 мг один раз в сутки в качестве монотсрапии или при одновременном приеме вместе с низкими или средними дозами етатинов наблюдается повышение активности «печеночных» грансаминаз в сыворотке крови [ACT (АСТ) или АЛТ (АЛТ)]. Имеются данные о том, что при терапии фенофибратом в течение нескольких недель - лет происходит развитие гепатонеллюлярного, хронического активного и холестатического гепатита. Имеются сообщения о чрезвычайно редких случаях цирроза печени, сопровождающихся хроническим активным гепатитом.

На протяжении всего лечения препаратом Трилипикс необходим регулярный контроль функции печени, включая активность АЛТ и ACT в сыворотке крови. Лечение должно быть прекращено при повышении уровня ферментов более чем в 3 раза от верхней границы нормы.

Панкреатит

При терапии препаратами группы фибратов, включая Трилипикс, были зарегистрированы случаи панкреатита. Возникновение панкреатита может быть связано с отсутствием эффекта от лечения у больных с тяжелой гипертриглицеридемией, прямым воздействием лекарственного средства или вторичным явлением, обусловленным камнем в желчных протоках или формированием осадка с обструкцией общего желчного протока.

Влияние на способность к управлению автомобилем и другими механизмами

Нет данных о влиянии препарата Трилипикс на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако, имеются сообщения о развитии головокружения и повышенной утомляемости в период лечения (см. раздел «Побочное действие»). Это следует учитывать при выполнении вышеуказанных действий.

Учитывая, что антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, оказывают воздействие в первую очередь на ЦНС, их следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия.

Рисперидон усиливает эффект этанола, опиоидных анальгетиков, блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов и бензодиазепинов.

К терапии рисперидоном можно добавить бензодиазепины, если требуется дополнительный седативный эффект.

При терапии комбинацией рисперидона с другими антипсихотическими препаратами, литием, антидепрессантами, противопаркинсоническими средствами, препаратами с центральным антихолинергическим эффектом увеличивается риск развития поздней дискинезии.

Рисперидон не оказывает влияния на клинический эффект и фармакокинетику лития, вальпроевой кислоты, дигоксина и топирамата, поэтому при таких комбинациях коррекции дозы не требуется.

Рисперидон уменьшает эффективность леводопы и других агонистов допаминовых рецепторов. Похожий эффект возможен при применении рисперидона в комбинации с другими индукторами микросомальных ферментов печени такими, как барбитураты, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный. В этом случае доза рисперидона должна быть пересмотрена.

Не следует назначать препарат совместно с карбамазепином пациентам с маниями при биполярном аффективном расстройстве. При применении карбамазепина отмечается снижение концентрации активной антипсихотической фазы рисперидона в плазме.

Клозапин снижает клиренс рисперидона.

Производные фенотиазина, трициклические антидепрессанты и некоторые бета-адреноблокаторы могут повышать концентрацию рисперидона в плазме, при этом концентрация активной антипсихотической фазы не изменяется.

Хинидин, флуоксетин, пароксетин, тербинафин и другие ингибиторы изофермента CYP2D6 могут повышать концентрацию в плазме рисперидона и, в меньшей степени, концентрацию активной антипсихотической фазы.

Циметидин и ранитидин увеличивают концентрацию рисперидона в плазме, но антипсихотический эффект при этом не увеличивается.

Одновременное применение рисперидона с фуросемидом у пожилых пациентов на фоне цереброваскулярной деменции, ассоциировалось с высокой смертностью. Механизм такого взаимодействия не имеет четкого объяснения. Необходимо оценивать соотношение потенциальной пользы и возможного риска для этих пациентов при одновременном применении рисперидона и диуретических средств, в т.ч. фуросемида.

Рисперидон может увеличивать АД, снижая эффективность феноксибензамина, лабеталола и других альфа-адреноблокаторов, резерпина, метилдопы и других гипотензивных средств центрального действия.

Рисперидон блокирует гипотензивный эффект гуанетидина.

Требует внимания и осторожности сопутствующий прием рисперидона с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как другие антипсихотические средства, антиаритмические средства классов I A и III, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, эритромицин, трициклические антидепрессанты, литий и цизаприд.

Необходимо быть осторожными при сопутствующем приеме рисперидона с лекарственными средствами, которые могут вызвать нарушения электролитного обмена, такие как тиазидные диуретики (гипокалиемия). Такое сочетание увеличивает риск развития злокачественной аритмии.

Пероральные антикоагулянты

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фенофиброевой кислоты с пероральными антикоагулянтами |руипы кумарина. Фенофиброевая кислота усиливает действие непрямых коагулянтов и может повышать риск кровотечений, что приводит к увеличению протромбинонот времени/МНО (Международного нормализованною отношения). Рекомендуется проводить регулярный контроль протромбинового времени/МНО и подбор дозы перорального антикоагулянта до момента стабилизации прозромбинового времсни/МНО с целью предотвращения геморрагических осложнений.

Циклоспорин

Поскольку применение циклоспорина может привести к нефротоксичности с уменьшением клиренса креатинина и повышением концентрации креатинина в сыворотке крови, а также поскольку почечная экскреция - основной путь выведения препарата группы фибратов, включая фенофиброевую кислоту, существует риск, что нзаимодействие данных препаратов приведет к снижению почечной функции. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск применения фенофиброевой кислоты в сочетании с иммунодспрсссантами и другими потенциально нефротоксическими препаратами и использовать наименьшую эффективную дозу.

ГМГ-КоА редуктазы ингибиторы (статины)

При одновременном приеме фенофибрата или фенофиброевой кислоты с ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермент А-рсдукгазы может возрастать риск развития тяжелого токсического воздействия на мышцы. Подобная комбинированная терапия должна назначаться с осторожностью, а пациенты должны тщательно обследоваться на предмет проявлений токсического повреждения мышц (см. Раздел «Особые указания»). Клинически значимые фармакокинетическис взаимодействия препатата с гииолипидемическими препаратами, такими как ингибиторы ГМГ-КоЛ-редуктазы (аторвастатин, флувастатин, иравастатин, розувастатин и симвастатин) и эзетимиб не выявлены, однако, фармакодинамическос взаимодействие не может быть исключено. Коррекции дозы фенофиброевой кислоты или одновременно принимаемых препаратов не требуется.

Гипогликемические препараты для приема внутрь

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между фенофибратом или фенофиброеной кислотой и росиглитазоном, мстформином или глимспиридом. Коррекции дозы препарата Трилипикс или одновременно принимаемых препаратов не требуется.

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между фенофибратом или фенофиброевой кислотой и омепразолом.

В исследовании in vitro с использованием микросом печени человека показано, что фенофиброевая кислота не является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, или CYP1A2 цитохрома (CYP)P450. В терапевтических концентрациях фенофиброевая кислота является слабым ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C19 и CYP2A6, а также умеренным ингибитором изофермсита CYP2C9.

Симптомы: усиление фармакологических эффектов - сонливость, седативный эффект, тахикардия, снижение АД, экстрапирамидные симптомы. Сообщалось о приеме препарата в дозе до 360 мг. Полученные данные позволяют предположить широкий спектр безопасности препарата. В редких случаях при передозировке отмечалось удлинение интервала QT. В случае острой передозировки при комбинированной терапии следует иметь в виду возможность приема нескольких препаратов.

Лечение: следует обеспечить свободную проходимость дыхательных путей для поддержания адекватного снабжения кислородом и вентиляции; промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и применение активированного угля вместе со слабительными средствами. Следует немедленно начать мониторирование ЭКГ для выявления возможной аритмии. Специфического антидота не существует. Необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Снижение АД и коллапс следует устранять в/в инфузиями жидкости и/или адреномиметиками. В случае развития острых экстрапирамидных симптомов следует применить м-холиноблокаторы. Постоянное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до исчезновения симптомов интоксикации.

Случаи передозировки не описаны. Специфический антидот неизвестен. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Выведение неабсорбированного препарата должно быть достигнуто путем вызывания рвоты или промыванием желудка, поддержание проходимости дыхательных путей. Гемодиализ неэффективен, поскольку фенофиброевая кислота в значительной степени связывается с белками плазмы крови.