Риссет и Фокусин Комби

• лечение и снижение риска прогрессирования симптомов, связанных с ДГПЖ;
• профилактика урологических осложнений у пациентов с ДГПЖ:
  • острой задержки мочи;
  • необходимости проведения хирургических вмешательств (ТУР предстательной железы и простатэктомии).

Шизофрения

Препарат назначают внутрь, 1 или 2 раза/сут. Начальная доза - 2 мг/сут. На 2-й день дозу следует увеличить до 4 мг/сут. С этого момента дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо индивидуально скорректировать при необходимости. Обычно оптимальной дозой является 4-6 мг/сут. В ряде случаев, например, у пациентов с впервые возникшим эпизодом заболевания, может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.

При применении в дозах более 10 мг/сут не наблюдалось усиления терапевтического эффекта по сравнению с меньшими дозами, при этом возможно появление экстрапирамидных симптомов. Максимальная суточная доза - 16 мг/сут.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза - 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

При заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза - 500 мкг 2 раза/сут. Эту дозу постепенно можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

Поведенческие расстройства у пациентов с деменцией

Для большинства пациентов оптимальной дозой является 500 мкг 2 раза/сут. Дозу можно повышать не более чем на 500 мкг, не чаще чем через день. Однако некоторым пациентам показан прием по 1 мг 2 раза/сут. При достижении оптимальной дозы может быть рекомендован прием 1 раз/сут.

Поведенческие расстройства у пациентов с задержкой умственного развития

Начальная доза составляет 500 мкг 1 раз/сут. Дозу можно повышать не более чем на 500 мкг, не чаще чем через день. Обычная поддерживающая доза составляет 1 мг 1 раз/сут. Интервал дозирования - 0.5-1.5 мг 1 раз/сут.

Мании при биполярных аффективных расстройствах

Для взрослых начальная доза - 2 мг 1 раз/сут. Далее дозу подбирают индивидуально, повышая ее на 1 мг/сут, не чаще чем через день. В большинстве случаев оптимальной является доза от 2 до 6 мг/сут.

Как и при любой симптоматической терапии, во время лечения следует оценивать эффективность и при необходимости корректировать режим дозирования.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу увеличивают до 1-2 мг 2 раза/сут.

При заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза 500 мкг 2 раза/сут. Дозу постепенно увеличивают до 1-2 мг 2 раза/сут.

Препарат Фокусин Комби содержит тамсулозин 0.4 мг в капсулах с модифицированным высвобождением и финастерид 5 мг в таблетках, покрытых пленочной оболочкой.

Препарат предназначен для ежедневного приема внутрь. Суточная доза препарата Фокусин Комби включает 1 капсулу с модифицированным высвобождением тамсулозина 0.4 мг и 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, финастерида 5 мг.

Тамсулозин 0.4 мг капсулы с модифицированным высвобождением необходимо принимать в одно и то же время суток после приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывать и не разжевывать, т.к. это может нарушить замедленное высвобождение действующего вещества.

Финастерид 5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать вне зависимости от еды в одно и то же время.

Для полного терапевтического эффекта необходимо длительное применение препарата Фокусин Комби. При появлении нежелательных реакций можно перевести пациента на монотерапию финастеридом, однако при усилении выраженности симптомов ДГПЖ рекомендуется вернуться к комбинированному режиму.

• детский возраст до 15 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• мании при биполярных аффективных расстройствах у детей в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы); состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT); факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов; обезвоживание и гиповолемия; нарушение мозгового кровообращения; опухоль мозга (в т.ч. пролактинома гипофиза); болезнь Паркинсона; болезнь диффузных телец Леви; судороги (в т.ч. в анамнезе); почечная недостаточность тяжелой степени; тяжелая печеночная недостаточность; злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость; кишечная непроходимость; острая передозировка лекарств; синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний); беременность; пациенты пожилого возраста с деменцией.

• ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• наследственная непереносимость лактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• женщины;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени; наличии риска обструктивной уропатии; хронической почечной недостаточности (КК <10 мл/мин); планировании оперативного лечения катаракты; одновременном применении с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, вориконазолом).

Со стороны нервной системы: бессонница, ажитация, тревожность, головная боль, сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, нечеткость зрительного восприятия, мания, гипомания, экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая дистония).

У больных шизофренией - гиперволемия (либо из-за полидипсии, либо из-за синдрома неадекватной секреции АДГ), поздняя дискинезия (непроизвольные ритмичные движения преимущественно языка и/или лица), ЗНС (гипертермия, мышечная ригидность, нестабильность автономных функций, нарушение сознания и повышение активности КФК), нарушения терморегуляции и эпилептические припадки.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диспепсия, тошнота или рвота, боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, сухость слизистой оболочки полости рта, гипо- или гиперсаливация, анорексия, усиление аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия, повышение АД, удлинение интервала QT, желудочковая аритмия типа "пируэт", фибрилляция желудочков, инсульт и транзиторные ишемические атаки (у пожилых пациентов с деменцией), тромбоэмболия венозных сосудов, в т.ч. тромбоэмболия легочных сосудов и глубоких вен.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла, аменорея, повышение или снижение массы тела, гипергликемия и обострение существовавшего ранее сахарного диабета.

Со стороны половой системы: приапизм, нарушения эрекции, нарушения эякуляции, аноргазмия.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны кожных покровов: сухость кожи, гиперпигментация, зуд, себорея.

Аллергические реакции: ринит, сыпь, ангионевротический отек, фотосенсибилизация.

Прочие: артралгия.

Частота нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (>10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).

Нежелательные реакции на фоне монотерапии тамсулозином

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит; частота неизвестна - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, запор или диарея; частота неизвестна - сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - приапизм; частота неизвестна - нарушения эякуляции, в т.ч. ретроградная эякуляция, отсутствие семяизвержения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - астенический синдром.

В ходе пострегистрационного применения тамсулозина помимо перечисленных нежелательных реакций были отмечены фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка (частота возникновения неизвестна).

В пострегистрационный период также были выявлены случаи синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза - (вариант синдрома узкого зрачка), который развивался во время хирургических операций по поводу катаракты и был ассоциирован с приемом тамсулозина.

Нежелательные реакции на фоне монотерапии финастеридом

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая отек губ, языка, глотки и лица.

Нарушения психики: часто - снижение либидо; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - ощущение сердцебиения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; частота неизвестна - крапивница, кожный зуд.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - нарушение эякуляции, увеличение и болезненность грудных желез; частота неизвестна - болезненность яичек, сексуальная дисфункция (нарушение эякуляции и эректильная дисфункция), которая может продолжаться после окончания лечения; мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости, которое восстанавливается после прекращения лечения.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

У пациентов, принимающих финастерид, возможно снижение концентрации ПСА в плазме крови. Часто было отмечено снижение объема эякулята.

Кроме того, в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о случаях возникновения рака молочной железы у мужчин.

Нежелательные реакции на фоне комбинированного лечения

У пациентов, получающих комбинированное лечение (финастерид и альфа₁-адреноблокатор), описаны те же нежелательные реакции, возникающие с той же частотой, как и при монотерапии финастеридом и альфа₁-адреноблокатором. Полученные результаты показали, что эректильная дисфункция и нарушение эякуляции возникали чаще при комбинированном лечении, тогда как прогрессирование заболевания (включая усиление выраженности симптомов ДГПЖ или необходимость хирургического лечения) возникали чаще при монотерапии.

Антипсихотический препарат (нейролептик), производное бензизоксазола. Оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Селективный моноаминергический антагонист, обладает высокой тропностью к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам и допаминовым D₂-рецепторам, связывается также с α₁-адренорецепторами и с несколько меньшей аффинностью с гистаминовыми Н₁-рецепторами и α₂-адренорецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса.

Подавляет продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, агрессивность), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении. Может индуцировать зависящее от дозы увеличение концентрации пролактина в плазме.

Комбинированный препарат, обладающий альфа-адреноблокирующим и антиандрогенным действием.

Фокусин Комби предназначен для лечения и контроля симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) при необходимости комбинированного лечения тамсулозином и финастеридом.

Фокусин Комби можно применять только при увеличении предстательной железы (объем предстательной железы более 40 см³). При таком увеличении предстательной железы комбинированное лечение облегчает симптомы ДГПЖ и замедляет клиническое прогрессирование заболевания эффективнее, чем монотерапия финастеридом или блокатором α₁-адренорецепторов.

Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические α_1А-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, а также α_1D-адренорецепторы мочевого пузыря. Такое воздействие приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, улучшению функции детрузора и уменьшению симптомов обструкции и раздражения, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Как правило, терапевтический эффект развивается через 2 недели после начала приема препарата, хотя некоторые пациенты отмечают уменьшение выраженности симптомов уже после приема первой дозы.

Способность тамсулозина воздействовать на α_1А-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность воздействовать на α_1В-адренорецепторы гладкой мускулатуры сосудов. Благодаря такой высокой селективности препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения системного АД как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальными показателями АД.

Финастерид - синтетическое 4-азастероидное соединение, является специфическим ингибитором 5α-редуктазы II типа - внутриклеточного фермента, который превращает тестостерон в более активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ). При ДГПЖ ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в предстательной железе.

Финастерид высокоэффективно снижает концентрацию ДГТ как в крови, так и в ткани предстательной железы. Подавление образования ДГТ сопровождается уменьшением размеров предстательной железы, увеличением максимальной скорости мочеиспускания и снижением выраженности симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы. Финастерид не обладает сродством к рецепторам андрогенов.

У пациентов с ДГПЖ, которым финастерид в дозе 5 мг/сут назначался в течение 4 лет (исследование MTOPS), наблюдалось снижение концентрации ДГТ в крови примерно на 70%, которое ассоциировалось с уменьшением объема предстательной железы приблизительно на 20%. Кроме этого, приблизительно на 50% снижалась концентрация ПСА по сравнению с его исходной концентрацией, что предполагает уменьшение роста эпителиальных клеток предстательной железы. Снижение концентрации ДГТ и уменьшение выраженности гиперплазии предстательной железы, сопровождающееся снижением концентрации ПСА, сохранялись до 4 лет. В данных исследованиях содержание тестостерона в плазме крови увеличивалось приблизительно на 10-20%, оставаясь в пределах физиологических значений.

Установлено, что длительное применение (более 4 лет) финастерида у пациентов с ДГПЖ при умеренно выраженных или значительно выраженных симптомах заболевания снижало риск урологических осложнений (острая задержка мочи, требующая катетеризации) и частоту проведения хирургического вмешательства (трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы или простатэктомия) на 51%, и сопровождалось выраженным и стойким уменьшением объема предстательной железы, а также стойким увеличением максимальной скорости мочеиспускания и улучшением симптоматики (исследование PLESS).

Всасывание

После приема внутрь абсорбция быстрая и полная (пища не влияет на полноту и скорость абсорбции). Абсолютная биодоступность - 74%, относительная - 94%. Т_max рисперидона - 1 ч, 9-гидроксирисперидона - 3 ч (при высокой активности изофермента CYP2D6) и 17 ч (при низкой активности изофермента CYP2D6).

Распределение

C_ss рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня, а 9-гидроксирисперидона - 4-5 дней. Концентрации рисперидона и 9-гидроксирисперидона в плазме пропорциональны дозе препарата (в пределах 1-16 мг/сут). Быстро распределяется в организме, проникает в ЦНС, грудное молоко. V_d - 1-2 л/кг. Связывание с белками плазмы (с альфа₁-кислым гликопротеином и альбуминами) рисперидона - 90%, 9-гидроксирисперидона - 77%.

Метаболизм

Метаболизируется изоферментом CYP2D6 до активного метаболита 9-гидроксирисперидона (рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию). Другим путем метаболизма является N-дезалкилирование.

Выведение

T_1/2 рисперидона - 3 ч (при высокой активности изофермента CYP2D6) и 20 ч (при низкой активности изофермента CYP2D6), T_1/2 9-гидроксирисперидона - 21 ч (при высокой активности изофермента CYP2D6) и 30 ч (при низкой активности изофермента CYP2D6); активной антипсихотической фракции - 20 ч.

Выводится почками 70% (35-45% в виде фармакологически активной антипсихотической фракции) и с желчью (14%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности клиренс активной антипсихотической фракции снижается на 60%.

При печеночной недостаточности содержание рисперидона в плазме повышается на 35%.

У пациентов пожилого снижается клиренс и удлиняется T_1/2.

Тамсулозин

Всасывание

После приема внутрь тамсулозин быстро и практически полностью всасывается из тонкого кишечника, его биодоступность составляет почти 100%. Прием пищи снижает всасывание препарата, поэтому для достижения надлежащего уровня всасывания препарат следует принимать ежедневно в дозе, указанной в инструкции по медицинскому применению, после завтрака.

После однократного приема тамсулозина внутрь в дозе 0.4 мг С_max в плазме крови достигается через 6 ч. На фоне многократного приема равновесное состояние возникает к 5-му дню, при этом C_max препарата приблизительно в 2-3 раза выше, чем на фоне однократного приема. Хотя данные показатели были получены у пациентов пожилого возраста, предполагается, что у молодых пациентов они аналогичны. При однократном и многократном приеме могут встречаться выраженные индивидуальные колебания концентрации препарата в плазме крови.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99%. V_d тамсулозина является незначительным и составляет приблизительно 0.2 л/кг.

Фармакокинетика тамсулозина является линейной.

Метаболизм

Тамсулозин не подвергается пресистемному метаболизму и медленно биотрансформируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов, сохраняющих высокую селективность к α_1А-адренорецепторам. Большая часть активного вещества присутствует в крови в неизмененном виде. У крыс выявлена незначительная индукция микросомальных ферментов печени, вызванная тамсулозином. Ни один из метаболитов не обладает большей эффективностью или токсичностью, чем основное вещество.

Выведение

Тамсулозин и его метаболиты преимущественно выводятся почками, приблизительно 9% от принятой дозы препарата выводится в неизмененном виде. T_1/2 препарата из плазмы крови составляет 10 ч после однократного приема капсулы 0.4 мг, после многократного приема - 13 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При заболеваниях почек коррекция дозы не требуется.

Финастерид

Всасывание

C_max финастерида в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь и в течение 6-8 ч всасывание полностью завершается. Биодоступность финастерида при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от в/в референсной дозы и не зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 93%. Плазменный клиренс составляет около 165 мл/мин, V_d - 76 л.

При длительной терапии наблюдается медленное накопление финастерида. При ежедневном приеме финастерида внутрь в дозе 5 мг его минимальная C_ss в плазме крови достигает 8-10 нг/мл и с течением времени остается стабильной.

У пациентов, получавших финастерид в течение 7-10 дней, препарат обнаруживался в спинномозговой жидкости. При приеме финастерида в дозе 5 мг/сут препарат обнаруживается также в семенной жидкости. Концентрация финастерида в семенной жидкости колеблется от неопределяемой (<1 нг/мл) до 21 нг/мл, которая не влияла на концентрацию циркулирующего ДГТ у взрослых мужчин.

Метаболизм

Финастерид активно метаболизируется в печени путем окислительной биотрансформации. Два из пяти метаболитов финастерида обладают слабой активностью и отвечают за 20% общего ингибирования 5α-редуктазы.

Выведение

Т_1/2 финастерида в среднем равен 6 ч (4-12 ч). У мужчин после однократного приема внутрь дозы финастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками), 57% - через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В пожилом возрасте скорость выведения финастерида несколько снижается. С возрастом Т_1/2 увеличивается: у мужчин 18-60 лет средний Т_1/2 составляет 6 ч, а у мужчин старше 70 лет - 8 ч. Данные изменения не имеют клинической значимости, снижения дозы препарата у мужчин пожилого возраста не требуется.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при однократном приеме не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание финастерида с белками плазмы крови также не отличалась у пациентов с нарушением функции почек. При почечной недостаточности часть метаболитов финастерида, которая в норме выводится почками, выводится через кишечник. Это проявляется увеличением количества метаболитов финастерида в кале при соответствующем снижении их концентрации в моче. У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, коррекции дозы финастерида не требуется.

Показатели фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно исследованы. Поскольку финастерид активно метаболизируется в печени, таким пациентам препарат следует применять с осторожностью.

Фокусин Комби нельзя принимать женщинам.

В ходе доклинических исследований внутриутробного развития крыс была доказана способность ингибиторов 5α-редуктазы II типа (в т.ч. финастерида) вызывать аномалии развития наружных половых органов у плода мужского пола. Многие из этих нарушений, такие как гипоспадия, наблюдавшиеся у самцов крыс, которые подверглись внутриутробному воздействию финастерида, сходны с нарушениями, отмечавшимися у младенцев мужского пола с генетически обусловленной недостаточностью 5α-редуктазы II типа. В связи с этим беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста следует избегать контакта с измельченными или потерявшими целостность таблетками, содержащими финастерид. Во избежание контакта с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид, рекомендуется использовать презерватив, т.к. препарат проникает в сперму.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза - 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

Применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста с деменцией.

При шизофрении, перед лечением препаратом Риссет , рекомендуется постепенно отменить предыдущую терапию, если это клинически оправдано. Если пациенты переводятся с терапии депо-формами антипсихотических препаратов, то прием рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость в продолжении текущей терапии противопаркинсоническими средствами.

Риссет необходимо с осторожностью применять у пожилых пациентов с деменцией, в т.ч. при приеме фуросемида и других диуретических средств.

Мета-анализ результатов 17 контролируемых клинических исследований показал повышенную смертность пожилых пациентов с деменцией (средний возраст 86 лет), получавших атипичные антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получавших рисперидон и плацебо, смертность составляла соответственно 4% и 3.1%.

Для пожилых пациентов с деменцией, принимающих рисперидон, наблюдалась повышенная смертность у пациентов, принимавших фуросемид и рисперидон по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон и группой, принимавшей только фуросемид. Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Не обнаружено увеличения смертности у пожилых пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, дегидратация является общим фактором риска смертности и должна тщательно контролироваться у пожилых пациентов с деменцией.

В плацебо-контролируемых исследованиях обнаружена повышенная частота нарушений мозгового кровообращения (инсульт и/или транзиторные ишемические атаки), в т.ч. со смертельным исходом, у пожилых пациентов с деменцией, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, по сравнению с применением плацебо.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях дозу следует увеличивать постепенно. При возникновении ортостатической гипотензии, особенно в начальном периоде подбора дозы, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, способствуют развитию тромбоэмболических осложнений у пациентов, имеющих предрасположенность к образованию тромбов. До начала терапии рисперидоном необходимо выявить все возможные факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов и предпринять соответствующие меры для предупреждения развития тромбоэмболических осложнений.

Риск развития мании или гипомании может быть существенно снижен при применении низких доз или их постепенного наращивания.

Если возникают признаки и симптомы поздней дискинезии или ЗНС необходимо отменить все антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, провести симптоматическую терапию и рассмотреть вопрос о возобновлении терапии антипсихотическими препаратами. Для предупреждения развития злокачественного нейролептического синдрома на фоне лечения антипсихотическими препаратами необходимо регулярно проводить коррекцию принимаемой дозы. Необходимо тщательно оценить соотношение потенциальной пользы и возможного риска перед применением рисперидона у пациентов с болезнью диффузных телец Леви и болезнью Паркинсона, поскольку у таких пациентов может быть увеличен риск развития ЗНС и повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам.

При отмене карбамазепина и других индукторов микросомальных ферментов печени доза рисперидона должна быть снижена.

Пациентам следует рекомендовать воздержаться от переедания в связи с возможностью увеличения массы тела.

Использование в педиатрии

Рисперидон детям может назначать только врач, имеющий специальную подготовку по детской психиатрии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

До начала лечения препаратом Фокусин Комби у пациента следует исключить другие заболевания, которые проявляются теми же симптомами, что и ДГПЖ. До лечения и регулярно во время лечения необходимо проводить пальцевое ректальное исследование простаты и при необходимости определять содержание ПСА в плазме крови.

Пациентов с большим объемом остаточной мочи и/или выраженным затруднением мочеиспускания необходимо обследовать для выявления обструктивной уропатии.

Меры предосторожности при применении тамсулозина

Как и при применении других блокаторов α₁-адренорецепторов, во время лечения тамсулозином может наблюдаться снижение АД, что в редких случаях может привести к обмороку. Тамсулозин следует применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к ортостатической гипотензии. При первых признаках ортостатической гипотензии (например, головокружение, слабость) следует усадить или уложить пациента до полного исчезновения симптомов.

При лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку действие препарата в данной популяции не изучалось.

При развитии ангионевротического отека, а также других иммунологический реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, применение препарата следует немедленно прекратить. Пациент должен находиться под наблюдением врача до ликвидации данного патологического состояния. Повторное назначение тамсулозина не допускается.

Синдром интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (вариант синдрома узкого зрачка) наблюдался во время операции по поводу катаракты у некоторых пациентов, принимающих тамсулозин. Синдром интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза может повысить частоту осложнений во время или после операции. Не рекомендуется начинать лечение тамсулозином у пациентов, которым планируется хирургическое лечение катаракты. Прекращение приема тамсулозина за 1-2 недели до операции обычно уменьшает риск осложнений, однако польза от прекращения лечения на настоящий момент остается неизвестной. Для профилактики развития синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза хирург и офтальмолог в предоперационном периоде должны выяснить, принимал ли пациент тамсулозин ранее или продолжает его прием. Это позволит предпринять соответствующие меры во время планирования и в ходе оперативного вмешательства.

Тамсулозин не должен применяться в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 у пациентов с фенотипом "медленного метаболизма" по изоферменту CYP2D6.

Следует соблюдать осторожность при приеме тамсулозина с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Меры предосторожности при применении финастерида

Влияние на содержание ПСА и диагностику рака предстательной железы. До настоящего времени не доказаны клинические преимущества применения финастерида у пациентов с раком предстательной железы. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ДГПЖ и повышенной концентрацией ПСА на основании показателей концентрации ПСА в плазме крови и результатов биопсии предстательной железы было установлено, что применение финастерида не изменяет частоту выявления рака предстательной железы и не влияет на частоту его возникновения у пациентов, принимавших финастерид или плацебо.

Перед началом лечения и периодически в процессе лечения финастеридом рекомендуется проводить пальцевое ректальное исследование и применять другие методы диагностики рака предстательной железы. Также для выявления рака предстательной железы определяют содержание ПСА в плазме крови. В целом исходная концентрация ПСА выше 10 нг/мл говорит о необходимости дальнейшего обследования пациента и проведения биопсии. При концентрации ПСА в пределах 4-10 нг/мл рекомендуется обследование пациента. Концентрация ПСА у мужчин с раком предстательной железы и без него может значительно совпадать, поэтому у мужчин с ДГПЖ нормальные значения ПСА не позволяют исключить рак предстательной железы, независимо от лечения препаратом финастерид. Исходная концентрация ПСА ниже 4 нг/мл также не исключает рак предстательной железы.

Финастерид в дозе 5 мг/сут вызывает уменьшение плазменной концентрации ПСА приблизительно на 50% у пациентов с ДГПЖ даже при наличии рака предстательной железы. Данный факт необходимо учитывать при оценке показателя ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, т.к. снижение концентрации ПСА не исключает наличия сопутствующего рака предстательной железы. Данное снижение можно предвидеть при любой концентрации ПСА, хотя оно может варьировать среди пациентов. Анализ значений ПСА более чем у 3000 пациентов в исследовании PLESS подтвердил, что у пациентов, принимавших финастерид в течение 6 месяцев или более, значения ПСА должны быть удвоены для их сопоставления с нормальными значениями данного показателя у пациентов, не получающих лечения. Эта коррекция сохраняет чувствительность и специфичность анализа ПСА и возможность выявления рака предстательной железы.

Любое сохраняющееся увеличение концентрации ПСА в плазме крови у пациентов, получающих лечение финастеридом, требует тщательного обследования для выяснения причины, которая может заключаться в несоблюдении режима приема препарата.

Концентрация ПСА в плазме крови коррелирует с возрастом пациентов и объемом предстательной железы, а объем простаты коррелирует с возрастом пациента. При оценке результатов лабораторных исследований необходимо учитывать, что у пациентов, получающих лечение финастеридом, 5 мг, содержание ПСА в плазме крови снижается. У большинства пациентов в течение первых месяцев терапии отмечается быстрое снижение показателя ПСА с его последующей стабилизацией на новом исходном уровне.

Финастерид существенно не снижает процент свободного ПСА (отношение содержания свободного ПСА к общему ПСА). Данный показатель сохраняется даже на фоне лечения. Если для диагностики рака предстательной железы используют процент свободного ПСА, коррекция значений данного показателя необязательна.

Рак молочной железы у мужчин

В ходе клинических исследований и пострегистрационного изучения применения финастерида были отмечены случаи рака грудной железы. Пациент должен быть информирован о том, что при любых изменениях ткани грудной железы (например, уплотнение, боль, гинекомастия, выделения из соска) следует без промедления обратиться к врачу.

Использование в педиатрии

Применение препарата Фокусин Комби у детей противопоказано. Безопасность и эффективность тамсулозина и финастерида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Лактоза

Таблетки финастерида содержат лактозы моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии финастерида на способность управлять транспортными средствами и механизмами не сообщалось. Подобное действие тамсулозина не изучали. Однако следует учитывать возможность появления у пациентов головокружения, обмороков, нарушений зрения. Им следует временно воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами с повышенным риском травматизма.

Учитывая, что антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, оказывают воздействие в первую очередь на ЦНС, их следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия.

Рисперидон усиливает эффект этанола, опиоидных анальгетиков, блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов и бензодиазепинов.

К терапии рисперидоном можно добавить бензодиазепины, если требуется дополнительный седативный эффект.

При терапии комбинацией рисперидона с другими антипсихотическими препаратами, литием, антидепрессантами, противопаркинсоническими средствами, препаратами с центральным антихолинергическим эффектом увеличивается риск развития поздней дискинезии.

Рисперидон не оказывает влияния на клинический эффект и фармакокинетику лития, вальпроевой кислоты, дигоксина и топирамата, поэтому при таких комбинациях коррекции дозы не требуется.

Рисперидон уменьшает эффективность леводопы и других агонистов допаминовых рецепторов. Похожий эффект возможен при применении рисперидона в комбинации с другими индукторами микросомальных ферментов печени такими, как барбитураты, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный. В этом случае доза рисперидона должна быть пересмотрена.

Не следует назначать препарат совместно с карбамазепином пациентам с маниями при биполярном аффективном расстройстве. При применении карбамазепина отмечается снижение концентрации активной антипсихотической фазы рисперидона в плазме.

Клозапин снижает клиренс рисперидона.

Производные фенотиазина, трициклические антидепрессанты и некоторые бета-адреноблокаторы могут повышать концентрацию рисперидона в плазме, при этом концентрация активной антипсихотической фазы не изменяется.

Хинидин, флуоксетин, пароксетин, тербинафин и другие ингибиторы изофермента CYP2D6 могут повышать концентрацию в плазме рисперидона и, в меньшей степени, концентрацию активной антипсихотической фазы.

Циметидин и ранитидин увеличивают концентрацию рисперидона в плазме, но антипсихотический эффект при этом не увеличивается.

Одновременное применение рисперидона с фуросемидом у пожилых пациентов на фоне цереброваскулярной деменции, ассоциировалось с высокой смертностью. Механизм такого взаимодействия не имеет четкого объяснения. Необходимо оценивать соотношение потенциальной пользы и возможного риска для этих пациентов при одновременном применении рисперидона и диуретических средств, в т.ч. фуросемида.

Рисперидон может увеличивать АД, снижая эффективность феноксибензамина, лабеталола и других альфа-адреноблокаторов, резерпина, метилдопы и других гипотензивных средств центрального действия.

Рисперидон блокирует гипотензивный эффект гуанетидина.

Требует внимания и осторожности сопутствующий прием рисперидона с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как другие антипсихотические средства, антиаритмические средства классов I A и III, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, эритромицин, трициклические антидепрессанты, литий и цизаприд.

Необходимо быть осторожными при сопутствующем приеме рисперидона с лекарственными средствами, которые могут вызвать нарушения электролитного обмена, такие как тиазидные диуретики (гипокалиемия). Такое сочетание увеличивает риск развития злокачественной аритмии.

В исследованиях in vitro печеночных микросомальных фракций (модель метаболизма препарата ферментативной системой цитохрома Р450) определили, что тамсулозин не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с финастеридом во время метаболизма в печени.

Взаимодействие тамсулозина с другими лекарственными препаратами

Не обнаружено лекарственного взаимодействия при одновременном применении тамсулозина с атенололом, эналаприлом или теофиллином.

Совместное применение с циметидином может вызвать повышение концентрации тамсулозина в плазме крови, в то время как фуросемид вызывает ее снижение. Тем не менее изменять дозу препарата не требуется, т.к. концентрация тамсулозина остается в пределах нормы.

In vitro диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют содержание свободной фракции тамсулозина в плазме крови человека. Также тамсулозин не изменяет содержание в плазме крови свободной фракции диазепама, трихлорметиазида, пропранолола и хлормадинона.

Диклофенак и варфарин могут повысить скорость выведения тамсулозина. Совместное применение тамсулозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 может вызывать повышение системной экспозиции тамсулозина. Одновременный прием тамсулозина с кетоконазолом (мощным ингибитором изофермента CYP3A4) приводило к увеличению AUC и C_max тамсулозина в 2.8 и 2.2 раза соответственно.

Тамсулозин не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 у пациентов с "медленным метаболизмом" изофермента CYP2D6.

Следует соблюдать осторожность при совместном использовании тамсулозина с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с пароксетином, мощным ингибитором CYP2D6, привело к увеличению C_max и AUC тамсулозина в 1.3 и 1.6 раз соответственно, однако данное повышение не является клинически значимым.

Существует вероятность, что совместное применение других альфа₁-адреноблокаторов с тамсулозином может усилить гипотензивный эффект.

Взаимодействие финастерида с другими лекарственными препаратами

Клинически значимого взаимодействия финастерида с другими препаратами выявлено не было. Финастерид метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, не оказывая существенного влияния на функцию этой системы. Хотя риск влияния финастерида на фармакокинетику других препаратов оценивается как невысокий, существует вероятность того, что ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 будут оказывать воздействие на концентрацию финастерида в плазме крови. Тем не менее, учитывая установленные интервалы безопасности, представляется маловероятным, что повышение концентрации финастерида в плазме крови, связанное с сопутствующим применением таких ингибиторов, будет иметь клиническое значение. В клинических исследованиях были подвергнуты тестированию препараты: пропранолол, дигоксин, глибенкламид, варфарин, теофиллин, феназон, при этом клинически значимого взаимодействия с финастеридом обнаружено не было.

Симптомы: усиление фармакологических эффектов - сонливость, седативный эффект, тахикардия, снижение АД, экстрапирамидные симптомы. Сообщалось о приеме препарата в дозе до 360 мг. Полученные данные позволяют предположить широкий спектр безопасности препарата. В редких случаях при передозировке отмечалось удлинение интервала QT. В случае острой передозировки при комбинированной терапии следует иметь в виду возможность приема нескольких препаратов.

Лечение: следует обеспечить свободную проходимость дыхательных путей для поддержания адекватного снабжения кислородом и вентиляции; промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и применение активированного угля вместе со слабительными средствами. Следует немедленно начать мониторирование ЭКГ для выявления возможной аритмии. Специфического антидота не существует. Необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Снижение АД и коллапс следует устранять в/в инфузиями жидкости и/или адреномиметиками. В случае развития острых экстрапирамидных симптомов следует применить м-холиноблокаторы. Постоянное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до исчезновения симптомов интоксикации.

Не описано случаев одновременной передозировки финастеридом и тамсулозином.

Тамсулозин

Не имеется клинических данных о передозировке тамсулозином.

Симптомы: теоретически острая передозировка тамсулозином может вызвать выраженную артериальную гипотензию, которая может привести к сердечно-сосудистым нарушениям.

Лечение: для восстановления АД и сердечного ритма пациента необходимо уложить на спину, ноги приподнять. При необходимости следует использовать плазмозамещающие препараты и, в зависимости от состояния пациента, сосудосуживающие препараты. Рекомендуется контролировать функцию почек и провести общие мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций. Диализ не показан из-за значительного связывания тамсулозина с белками плазмы крови. Если препарат был принят недавно, целесообразно вызвать рвоту. После приема большого количества препарата следует промыть желудок и назначить активированный уголь и осмотическое слабительное (например, сульфат натрия).

Финастерид

Однократное применение финастерида 400 мг и многократный прием в дозе до 80 мг/сут в течение 3 месяцев не были сопряжены с нежелательными реакциями. При передозировке специфического лечения не требуется.