Риссет и Эвольтра

• лечение острого лимфобластного лейкоза у детей старше 1 года с рецидивом или рефрактерностью к терапии после применения, по крайней мере, двух предшествующих схем химиотерапии и при отсутствии иных способов достижения стойкой ремиссии. Безопасность и эффективность были изучены у пациентов в возрасте не старше 21 года на момент постановки диагноза.

Шизофрения

Препарат назначают внутрь, 1 или 2 раза/сут. Начальная доза - 2 мг/сут. На 2-й день дозу следует увеличить до 4 мг/сут. С этого момента дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо индивидуально скорректировать при необходимости. Обычно оптимальной дозой является 4-6 мг/сут. В ряде случаев, например, у пациентов с впервые возникшим эпизодом заболевания, может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.

При применении в дозах более 10 мг/сут не наблюдалось усиления терапевтического эффекта по сравнению с меньшими дозами, при этом возможно появление экстрапирамидных симптомов. Максимальная суточная доза - 16 мг/сут.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза - 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

При заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза - 500 мкг 2 раза/сут. Эту дозу постепенно можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

Поведенческие расстройства у пациентов с деменцией

Для большинства пациентов оптимальной дозой является 500 мкг 2 раза/сут. Дозу можно повышать не более чем на 500 мкг, не чаще чем через день. Однако некоторым пациентам показан прием по 1 мг 2 раза/сут. При достижении оптимальной дозы может быть рекомендован прием 1 раз/сут.

Поведенческие расстройства у пациентов с задержкой умственного развития

Начальная доза составляет 500 мкг 1 раз/сут. Дозу можно повышать не более чем на 500 мкг, не чаще чем через день. Обычная поддерживающая доза составляет 1 мг 1 раз/сут. Интервал дозирования - 0.5-1.5 мг 1 раз/сут.

Мании при биполярных аффективных расстройствах

Для взрослых начальная доза - 2 мг 1 раз/сут. Далее дозу подбирают индивидуально, повышая ее на 1 мг/сут, не чаще чем через день. В большинстве случаев оптимальной является доза от 2 до 6 мг/сут.

Как и при любой симптоматической терапии, во время лечения следует оценивать эффективность и при необходимости корректировать режим дозирования.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу увеличивают до 1-2 мг 2 раза/сут.

При заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза 500 мкг 2 раза/сут. Дозу постепенно увеличивают до 1-2 мг 2 раза/сут.

Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острыми лейкозами.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

В настоящее время нет достаточно данных об эффективности и безопасности клофарабина у взрослых пациентов в возрасте старше 21 года.

Дети (старше 1 года)

Рекомендуемая доза клофарабина составляет 52 мг/м² поверхности тела, которая вводится путем в/в инфузии в течение не менее 2 ч ежедневно 5 дней подряд. Площадь поверхности тела необходимо рассчитывать на основании фактического роста и массы тела пациента перед началом каждого цикла. Циклы терапии следует повторять через каждые 2-6 недель (от первого дня предыдущего цикла) после восстановления нормального гемопоэза (т.е. при абсолютном числе нейтрофилов [АЧН] >0.75×10⁹/л) и возвращения функции органов к исходному состоянию. У пациентов с проявлением выраженной токсичности следует снизить дозу в следующем цикле на 25% (см. ниже).

У большинства пациентов, отвечающих на лечение клофарабином, ремиссия достигается после 1-2 циклов терапии. Поэтому у пациентов без гематологического и/или клинического улучшения после 2 циклов терапии лечащий врач должен оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения.

В настоящее время имеется ограниченный опыт оценки эффективности и безопасности при проведении более 3 циклов терапии клофарабином.

Дети (с массой тела менее 20 кг)

Для уменьшения тревожности и раздражительности, а также во избежание создания чрезмерно высоких концентраций клофарабина в крови время инфузии у детей с массой тела менее 20 кг должно составлять более 2 ч.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным КК. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) противопоказано, при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при применении препарата следует соблюдать осторожность. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 60 до 30 мл/мин) требуется снижение дозы на 50%.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыта применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (билирубин сыворотки крови >1.5×ВГН; АЛТ и ACT>5×ВГН) нет, но следует учитывать, что печень является потенциальным органом-мишенью в отношении токсического действия. В связи с этим клофарабин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, и должен применяться с осторожностью у пациентов с легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточностью.

Снижение дозы у пациентов с гематологической токсичностью

Если количество нейтрофилов не восстанавливается через 6 недель после начала цикла терапии, необходимо провести аспирацию или биопсию костного мозга для определения возможной рефрактерности заболевания к лечению. Если признаков персистирующего лейкоза нет, после восстановления числа нейтрофилов до ≥0.75×10⁹/л, в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25% по сравнению с предыдущей дозой. Если у пациентов число нейтрофилов <0.5×10⁹/л сохраняется в течение более 4 недель после начала последнего цикла, то в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25%.

Снижение дозы у пациентов с негематологической токсичностью

Инфекции

При развитии у пациента клинически значимой инфекции терапию клофарабином откладывают до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего терапию можно возобновить с применением полной дозы. При повторном развитии клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует приостановить до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего возобновить лечение, снизив дозу на 25%.

Неинфекционные эпизоды (токсичность)

Если у пациента развивается одно или более проявлений тяжелого токсического действия (токсичность 3 степени тяжести согласно Общепринятым критериям токсичности [Common Toxicity Criteria - СТС] Национального института рака США, за исключением тошноты и рвоты), терапию следует отложить до тех пор, пока токсическое действие разрешится, а показатели состоянии пациента вернутся к исходным значениям или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжелой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется снизить разовые дозы клофарабина на 25%.

Если у пациента повторно наблюдается то же самое тяжелое проявление токсичности, терапию следует отложить до восстановления показателей состояния пациента до исходных значений или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжелой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется при применении клофарабина снизить дозу еще на 25%.

Если у пациента в третий раз развивается тяжелое проявление токсического действия, а также признаки тяжелой токсичности не поддаются лечению в течение 14 дней (исключая тошноту и рвоту), или при наличии угрожающих жизни или инвалидизирующих проявлений токсического действия (4 степень токсичности по NCI СТС США), лечение клофарабином следует прекратить.

Способ применения

Флаконы препарата Эвольтра предназначены только для одноразового использования.

Препарат Эвольтра - концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл, необходимо разводить перед введением. Препарат фильтруют с помощью стерильного фильтра для шприца с размером пор 0.2 мкм и затем разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида до объемов, рекомендованных в таблице ниже. Однако в зависимости от состояния пациента и решения врача окончательный объем приготовленного инфузионного раствора может отличаться от рекомендованных ниже объемов инфузионного раствора. В случае отсутствия стерильного фильтра с размером пор 0.2 мкм концентрат следует предварительно профильтровать с помощью фильтра с размером пор 5 мкм, развести и затем ввести через вмонтированный в систему для в/в введения фильтр с размером пор 0.22 мкм.

* В 1 мл концентрата содержится 1 мг клофарабина. В одном флаконе 20 мл содержится 20 мг клофарабина. Таким образом, для пациентов с площадью поверхности тела ≤0.38 м² требуется только часть содержимого одного флакона для приготовления рекомендованной суточной дозы клофарабина. Однако для пациентов с площадью поверхности тела >0.38 м² для приготовления рекомендованной суточной дозы клофарабина потребуется от 1 до 7 флаконов.

Разведенный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным раствором. Перед введением раствор визуально осматривают на предмет обнаружения инородных частиц и изменения цвета.

Препарат Эвольтра рекомендуется вводить путем в/в инфузии, хотя в продолжающихся клинических исследованиях препарат вводился через центральный венозный катетер. Препарат Эвольтра не следует смешивать с другими препаратами или вводить другие лекарственные препараты через ту же самую систему для в/в введения.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует вводить пациенту немедленно. Если препарат не был введен пациенту сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения до использования несет пользователь и, если разведение не происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях, время хранения не должно превышать 24 ч при хранении разведенного раствора при температуре от 15°С до 30°С.

• детский возраст до 15 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• мании при биполярных аффективных расстройствах у детей в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы); состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT); факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов; обезвоживание и гиповолемия; нарушение мозгового кровообращения; опухоль мозга (в т.ч. пролактинома гипофиза); болезнь Паркинсона; болезнь диффузных телец Леви; судороги (в т.ч. в анамнезе); почечная недостаточность тяжелой степени; тяжелая печеночная недостаточность; злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость; кишечная непроходимость; острая передозировка лекарств; синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний); беременность; пациенты пожилого возраста с деменцией.

• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе);
• беременность;
• период грудного вскармливания (грудное вскармливание должно быть прекращено до, во время и после лечения препаратом Эвольтра в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей);
• повышенная чувствительность к клофарабину или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести (возможно накопление препарата, требуется коррекция дозы); легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточности; у пациентов, перенесших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Со стороны нервной системы: бессонница, ажитация, тревожность, головная боль, сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, нечеткость зрительного восприятия, мания, гипомания, экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая дистония).

У больных шизофренией - гиперволемия (либо из-за полидипсии, либо из-за синдрома неадекватной секреции АДГ), поздняя дискинезия (непроизвольные ритмичные движения преимущественно языка и/или лица), ЗНС (гипертермия, мышечная ригидность, нестабильность автономных функций, нарушение сознания и повышение активности КФК), нарушения терморегуляции и эпилептические припадки.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диспепсия, тошнота или рвота, боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, сухость слизистой оболочки полости рта, гипо- или гиперсаливация, анорексия, усиление аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия, повышение АД, удлинение интервала QT, желудочковая аритмия типа "пируэт", фибрилляция желудочков, инсульт и транзиторные ишемические атаки (у пожилых пациентов с деменцией), тромбоэмболия венозных сосудов, в т.ч. тромбоэмболия легочных сосудов и глубоких вен.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла, аменорея, повышение или снижение массы тела, гипергликемия и обострение существовавшего ранее сахарного диабета.

Со стороны половой системы: приапизм, нарушения эрекции, нарушения эякуляции, аноргазмия.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны кожных покровов: сухость кожи, гиперпигментация, зуд, себорея.

Аллергические реакции: ринит, сыпь, ангионевротический отек, фотосенсибилизация.

Прочие: артралгия.

Информация данного раздела основана на данных, полученных из клинических исследований, в которых 115 пациентов (в возрасте >1 и ≤21 года) с ОЛЛ или с ОМЛ получали лечение клофарабином в дозе 52 мг/м² ежедневно 5 дней подряд. Нежелательные реакции разделены по системно-органным классам. Для указания частоты их развития использовалась следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥ 0.1% и <1%); редко (≥0.01% и < 0.1%); очень редко (<0.01%). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, включены с указанием частоты их возникновения: частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития нежелательной реакции). В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания их значимости.

У пациентов с поздними стадиями ОЛЛ или ОМЛ могут иметься сопутствующие состояния, которые затрудняют определение причины нежелательных реакций вследствие многообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и одновременным приемом большого количества других лекарственных препаратов.

Практически у всех пациентов (98%) отмечалась, по крайней мере, одна нежелательная реакция, которая была расценена, как связанная с клофарабином. Чаще всего наблюдались: тошнота (61%), рвота (59%), фебрильная нейтропения (35%), головная боль (24%), сыпь (21 %), диарея (20%), зуд (20%), лихорадка (19%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (15%), повышенная утомляемость (14%), тревога (12%), воспаление слизистых оболочек (11%) и "приливы" крови к кожным покровам (11 %). У 68 пациентов (59%) отмечалась, по крайней мере, одна серьезная нежелательная реакция, связанная с применением клофарабина.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - септический шок, сепсис, бактериемия, пневмония, опоясывающий лишай, простой герпес, оральный кандидоз (кандидоз слизистой оболочки полости рта); частота неизвестна - колит, вызванный Clostridium difficile.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения; часто - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - дегидратация; частота неизвестна - гипонатриемия (при пострегистрационном применении).

Нарушения психики: очень часто - тревога; часто - ажитация, беспокойство, изменения психического статуса.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, периферическая невропатия, парестезия, головокружение, тремор.

Со стороны органа слуха: часто - гипоакузия (тугоухость).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - "приливы" крови к кожным покровам; часто - перикардиальный выпот, тахикардия, артериальная гипотензия, синдром повышенной проницаемости капилляров, гематома.

Со стороны дыхательной системы: часто - респираторный дистресс-синдром, носовое кровотечение, одышка, тахипноэ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, тошнота, диарея; часто - анорексия, снижение аппетита, кровоизлияния в слизистую оболочку полости рта изо рта, кровоточивость десен, кровавая рвота, боли в животе, стоматит, боли в эпигастрии, прокталгия, язвы слизистой оболочки полости рта, гипербилирубинемия, желтуха, веноокклюзионная болезнь, повышение активности АЛТ и ACT; частота неизвестна - повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови на фоне панкреатита, энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile).

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд; часто - макуло-папулезная сыпь, петехии, эритема, зудящая сыпь, отслоение рогового слоя эпидермиса, генерализованная сыпь, алопеция, генерализованная эритема, гиперпигментация кожи, эритематозная сыпь, сухость кожи, гипергидроз; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в конечностях, миалгия, боли в костях, боли в грудной клетке, артралгия, боли в области шеи и спины.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; часто - снижение массы тела, полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, боль, озноб, раздражительность, отек, периферические отеки, чувство жара, чувство недомогания, ушиб.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

При применении клофарабина у 18.3% пациентов сообщалось о развитии бактериальных, грибковых и/или вирусных инфекций, связанных с применением клофарабина; при пострегистрационном применении сообщалось о летальном исходе этих инфекций. Эти инфекции могут приводить также к развитию септического шока, дыхательной недостаточности, почечной недостаточности и/или полиорганной недостаточности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Наиболее часто у пациентов, получающих терапию клофарабином, развивались анемия (83.3%), лейкопения (87.7%), лимфопения (82.3%), нейтропения (63.7%) и тромбоцитопения (80.7%). Большинство этих явлений были ≥3 степени тяжести.

При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии пролонгированных цитопений (тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения) и недостаточности функции костного мозга. При тромбоцитопении наблюдались кровотечения. Также сообщалось о развитии кровотечений, включая церебральные, желудочно-кишечные или легочные кровотечения, которые могли быть летальными.

Нарушения со стороны сердца

У 50% пациентов наблюдалось, по крайней мере, одно нарушение со стороны сердца. 11 случаев из 115 пациентов были расценены, как связанные с клофарабином, и наиболее часто отмечалось развитие тахикардии (у 6.1% пациентов тахикардия была расценена, как связанная с клофарабином).

У 9% пациентов наблюдались перикардиальный выпот и перикардит, которые в большинстве случаев были бессимптомными со слабовыраженными или клинически незначимыми признаками, обнаруживаемыми при эхокардиографическом исследовании. У 2 пациентов перикардиальный выпот был клинически значимым и сопровождался нарушениями гемодинамики.

Нарушения со стороны сосудов

У 55.7% пациентов наблюдалось, по крайней мере, одно нарушение со стороны сосудов. У 23 из 115 пациентов нарушения со стороны сосудов были расценены, как связанные с применением клофарабина. Наиболее часто отмечались "приливы" крови к кожным покровам и артериальная гипотензия. Однако большинство серьезных случаев развития артериальной гипотензии наблюдались у пациентов с тяжелыми сопутствующими инфекциями.

Синдром системной воспалительной реакции и синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и синдрома повышенной проницаемости капилляров (т.к. вследствие действия клофарабина происходит быстрое уменьшение количества лейкозных клеток и высвобождение цитокинов; симптомами и признаками являются тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких). При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости сосудов с летальным исходом.

Нарушения со стороны ЖКТ

Энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile), развивающиеся при применении клофарабина, могут приводить к осложнениям в виде некроза, перфорации кишечника или сепсиса и заканчиваться летально.

При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений, которые могли заканчиваться летальным исходом.

У пациентов, получающих клофарабин, очень часто отмечалось развитие рвоты и диареи, которые могут сопровождаться следующими симптомами: обезвоживание, головокружение, ощущение "легкости" в голове, обмороки и уменьшение диуреза.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печень является потенциальным органом-мишенью для токсического действия клофарабина. У 25.2% пациентов отмечалось минимум одно нежелательное явление со стороны печени и желчевыводящих путей. 6 серьезных нежелательных явлений были расценены как связанные с клофарабином: острый холецистит, холелитиаз, гепатоцеллюлярное поражение печени со смертельным исходом, гипербилирубинемия. Также были получены 2 сообщения о развитии веноокклюзионной болезни у детей.

Кроме того, у 50 из 113 пациентов, получавших клофарабин, отмечалось значительно выраженное повышение активности АЛТ в сыворотке крови (как минимум, 3 степени тяжести по СТС NCI США); у 36 из 100 пациентов отмечалось повышение активности ACT в сыворотке крови и у 15 из 114 пациентов отмечалось повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. Большинство случаев повышения активности АЛТ и ACT наблюдалось в течение 10 дней после введения клофарабина и разрешались до 2 степени тяжести и менее в течение 15 дней. Повышение концентрации билирубина в сыворотке крови уменьшалось до 2 степени тяжести в течение 10 дней.

При пострегистрационном применении клофарабина у детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. Большинство этих пациентов получали кондиционирующие схемы лечения, включавшие бусульфан, мелфалан и/или комбинацию циклофосфамида и облучение всего тела.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом, были отмечены у пациентов, которые получали или недавно получили лечение клофарабином и другими препаратами (например, аллопуринолом или антибактериальными препаратами), которые, как известно, могут вызывать эти синдромы. Также отмечались другие состояния, сопровождавшиеся симптомами эксфолиации.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Наиболее частым проявлением нефротоксического действия клофарабина у детей было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (у 8% пациентов - до 3 или 4 степени тяжести). Поражению почек могут способствовать прием нефротоксических препаратов, лизис опухоли и лизис опухоли с гиперурикемией.

Острая почечная недостаточность 3 или 4 степени тяжести, не связанная с приемом клофарабина, отмечалась у 5 пациентов детского возраста. У одного пациента детского возраста развитие острой почечной недостаточности было связано с применением клофарабина.

У 13% пациентов детского возраста отмечалось развитие гематурии.

Антипсихотический препарат (нейролептик), производное бензизоксазола. Оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Селективный моноаминергический антагонист, обладает высокой тропностью к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам и допаминовым D₂-рецепторам, связывается также с α₁-адренорецепторами и с несколько меньшей аффинностью с гистаминовыми Н₁-рецепторами и α₂-адренорецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса.

Подавляет продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, агрессивность), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении. Может индуцировать зависящее от дозы увеличение концентрации пролактина в плазме.

Механизм действия

Клофарабин представляет собой пуриновый нуклеозидный антиметаболит. Его противоопухолевое действие, по-видимому, обусловлено 3 механизмами:

• ингибирование ДНК-полимеразы α, приводящее к прекращению удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;
• ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата (дНТФ);
• нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома С и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток, и даже лимфоцитов вне фазы деления.

Клофарабин сначала должен диффундировать или транспортироваться в клетки-мишени, где он последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат - клофарабин 5’-трифосфат. Клофарабин обладает высокой аффинностью к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование - дезоксицитидинкиназе, которая превосходит аффинность естественного субстрата дезоксицитидинкиназы - дезоксицитидина.

Кроме того, клофарабин обладает более высокой устойчивостью к разрушению в клетках под воздействием аденозиндезаминазы и пониженной чувствительностью к фосфоролитическому расщеплению, по сравнению с другими активными веществами того же класса, тогда как степень сродства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой α и рибонуклеотидредуктазой одинакова или превышает таковую у дезоксиаденозинтрифосфата.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет клеточный рост и оказывает цитотоксическое действие на многие быстро пролиферирующие клеточные линии в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях. Также клофарабин проявлял активность в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя. Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и, в некоторых случаях, вызывал регрессию ряда имплантированных мышам ксенотрансплантатов человеческих и мышиных опухолей.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность клофарабина изучалась у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (средний возраст 12 лет), которым диагноз был поставлен в возрасте не старше 21 года, и у которых имелся второй или последующий рецидив и/или рефрактерность к лечению (т.е. неэффективность не менее двух предшествующих курсов химиотерапии). 95% пациентов предварительно получили 2-4 курса индукционных химиотерапевтических схем, у 30% пациентов было ранее проведено не менее одной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Применение клофарабина у 94% пациентов приводило к резкому и быстрому уменьшению количества лейкозных клеток в периферической крови. Полная ремиссия достигалась у 12% пациентов (медиана длительности ремиссии 47.9 недель), полная ремиссия за исключением полного восстановления количества тромбоцитов в крови достигалась у 8% пациентов (с медианой ее продолжительности 28.6 недель), частичная ремиссия достигалась у 10% пациентов (с медианой ее продолжительности 11.0 недель), неэффективность лечения наблюдалась у 54% пациентов. Ремиссии наблюдались при различных иммунофенотипах острого лимфобластного лейкоза, включая пре- В-клеточный и Т-клеточный.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция быстрая и полная (пища не влияет на полноту и скорость абсорбции). Абсолютная биодоступность - 74%, относительная - 94%. Т_max рисперидона - 1 ч, 9-гидроксирисперидона - 3 ч (при высокой активности изофермента CYP2D6) и 17 ч (при низкой активности изофермента CYP2D6).

Распределение

C_ss рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня, а 9-гидроксирисперидона - 4-5 дней. Концентрации рисперидона и 9-гидроксирисперидона в плазме пропорциональны дозе препарата (в пределах 1-16 мг/сут). Быстро распределяется в организме, проникает в ЦНС, грудное молоко. V_d - 1-2 л/кг. Связывание с белками плазмы (с альфа₁-кислым гликопротеином и альбуминами) рисперидона - 90%, 9-гидроксирисперидона - 77%.

Метаболизм

Метаболизируется изоферментом CYP2D6 до активного метаболита 9-гидроксирисперидона (рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию). Другим путем метаболизма является N-дезалкилирование.

Выведение

T_1/2 рисперидона - 3 ч (при высокой активности изофермента CYP2D6) и 20 ч (при низкой активности изофермента CYP2D6), T_1/2 9-гидроксирисперидона - 21 ч (при высокой активности изофермента CYP2D6) и 30 ч (при низкой активности изофермента CYP2D6); активной антипсихотической фракции - 20 ч.

Выводится почками 70% (35-45% в виде фармакологически активной антипсихотической фракции) и с желчью (14%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности клиренс активной антипсихотической фракции снижается на 60%.

При печеночной недостаточности содержание рисперидона в плазме повышается на 35%.

У пациентов пожилого снижается клиренс и удлиняется T_1/2.

Фармакокинетика клофарабина при его многократном в/в инфузионном введении была изучена у 40 пациентов в возрасте 2-19 лет с рецидивирующими или рефрактерными к лечению острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) и острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ).

Распределение

V_d в равновесном состоянии составляет 172 л/м². Связывание с белками плазмы крови составляет 47.1%, с альбумином сыворотки крови - 27%.

Метаболизм и выведение

T_1/2 клофарабина составляет 5.2 ч, T_1/2 клофарабинтрифосфата (метаболита клофарабина) составляет более 24 ч. Общий клиренс - 28.8 л/ч/м², почечный клиренс - 10.8 л/ч/м. Почками выводится 57% введенной дозы.

Клофарабин выводится как почками, так и внепочечным путем. Около 60% введенной дозы клофарабина через 24 ч выводится почками в неизмененном виде. Клиренс клофарабина значительно превышает клубочковую фильтрацию, что указывает на то, что основными механизмами почечной элиминации являются не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Однако, поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), пути внепочечной экскреции в настоящее время остаются неизвестными.

Многофакторный анализ показал, что фармакокинетика клофарабина является зависимой от массы тела и, хотя было установлено, что количество лейкоцитов в периферической крови оказывает влияние на фармакокинетику клофарабина, данный фактор не был достаточным для подбора индивидуальной дозы для пациента в зависимости от величины лейкоцитоза. При широком диапазоне величины массы тела пациентов, в/в инфузия клофарабина в дозе 52 мг/м² поверхности тела приводила к эквивалентной экспозиции. Однако С_max клофарабина была обратно пропорциональна массе тела пациента, поэтому у маленьких детей в конце инфузии С_max может быть выше, чем у ребенка с массой тела 40 кг (наиболее часто встречающаяся масса тела детей в данном исследовании), получавшего ту же самую дозу клофарабина на 1 м² поверхности тела. Поэтому у детей массой тела менее 20 кг следует рассмотреть вопрос об увеличении времени инфузии.

Видимых различий в фармакокинетике у пациентов с ОЛЛ или ОМЛ, также как и у лиц мужского или женского пола, не обнаружено.

В данной популяции не обнаружено взаимосвязи между системной экспозицией клофарабина или клофарабинтрифосфата и эффективностью или токсичностью препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика клофарабина у взрослых (возраст 21-65 лет) с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ после однократного в/в введения клофарабина в дозе 40 мг/м² в течение 1 ч была сопоставима с описанной выше фармакокинетикой у пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующими или рефрактерными ОЛЛ или ОМЛ после двухчасовой в/в инфузии клофарабина в дозе 52 мг/м² в течение 5 дней подряд.

На данный момент данных по фармакокинетике клофарабина у пациентов со сниженным КК недостаточно. Тем не менее, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клофарабин может накапливаться в организме этих пациентов. Данные популяционной фармакокинетики у пациентов детского возраста со стабильным нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) подтвердили, что у этих пациентов при снижении дозы на 50% достигалась такая же системная экспозиция клофарабина, как и у пациентов с нормальной функцией почек, получавших стандартную дозу клофарабина.

Отсутствует опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Отсутствуют данные по применению клофарабина у беременных женщин. Клофарабин может вызывать развитие серьезных врожденных дефектов. Препарат Эвольтра не следует применять во время беременности. Если беременность наступает во время лечения клофарабином, пациентку следует предупредить о его возможном неблагоприятном воздействии на плод.

Женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, экскретируется ли клофарабин или его метаболиты с грудным молоком. Однако из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, следует прекратить грудное вскармливание до, во время терапии и после окончания лечения препаратом Эвольтра.

Т.к. влияние клофарабина на репродуктивную функцию у человека неизвестно, планирование зачатия ребенка должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае отдельно.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза - 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

Применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста с деменцией.

При шизофрении, перед лечением препаратом Риссет , рекомендуется постепенно отменить предыдущую терапию, если это клинически оправдано. Если пациенты переводятся с терапии депо-формами антипсихотических препаратов, то прием рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость в продолжении текущей терапии противопаркинсоническими средствами.

Риссет необходимо с осторожностью применять у пожилых пациентов с деменцией, в т.ч. при приеме фуросемида и других диуретических средств.

Мета-анализ результатов 17 контролируемых клинических исследований показал повышенную смертность пожилых пациентов с деменцией (средний возраст 86 лет), получавших атипичные антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получавших рисперидон и плацебо, смертность составляла соответственно 4% и 3.1%.

Для пожилых пациентов с деменцией, принимающих рисперидон, наблюдалась повышенная смертность у пациентов, принимавших фуросемид и рисперидон по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон и группой, принимавшей только фуросемид. Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Не обнаружено увеличения смертности у пожилых пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, дегидратация является общим фактором риска смертности и должна тщательно контролироваться у пожилых пациентов с деменцией.

В плацебо-контролируемых исследованиях обнаружена повышенная частота нарушений мозгового кровообращения (инсульт и/или транзиторные ишемические атаки), в т.ч. со смертельным исходом, у пожилых пациентов с деменцией, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, по сравнению с применением плацебо.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях дозу следует увеличивать постепенно. При возникновении ортостатической гипотензии, особенно в начальном периоде подбора дозы, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, способствуют развитию тромбоэмболических осложнений у пациентов, имеющих предрасположенность к образованию тромбов. До начала терапии рисперидоном необходимо выявить все возможные факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов и предпринять соответствующие меры для предупреждения развития тромбоэмболических осложнений.

Риск развития мании или гипомании может быть существенно снижен при применении низких доз или их постепенного наращивания.

Если возникают признаки и симптомы поздней дискинезии или ЗНС необходимо отменить все антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, провести симптоматическую терапию и рассмотреть вопрос о возобновлении терапии антипсихотическими препаратами. Для предупреждения развития злокачественного нейролептического синдрома на фоне лечения антипсихотическими препаратами необходимо регулярно проводить коррекцию принимаемой дозы. Необходимо тщательно оценить соотношение потенциальной пользы и возможного риска перед применением рисперидона у пациентов с болезнью диффузных телец Леви и болезнью Паркинсона, поскольку у таких пациентов может быть увеличен риск развития ЗНС и повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам.

При отмене карбамазепина и других индукторов микросомальных ферментов печени доза рисперидона должна быть снижена.

Пациентам следует рекомендовать воздержаться от переедания в связи с возможностью увеличения массы тела.

Использование в педиатрии

Рисперидон детям может назначать только врач, имеющий специальную подготовку по детской психиатрии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Эвольтра представляет собой мощный противоопухолевый препарат с потенциально значимыми гематологическими и негематологическими нежелательными реакциями.

У пациентов, получающих терапию клофарабином, следует тщательно мониторировать следующие показатели:

• общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов на регулярной основе; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;
• функции почек и печени до лечения, во время активного лечения и после лечения; при существенном повышении концентрации креатинина или билирубина, лечение клофарабином следует немедленно прекратить;
• дыхательную функцию, АД, водно-электролитный баланс и массу тела во время и сразу после завершения 5-дневной терапии клофарабином.

Подавление функции костного мозга

Следует ожидать подавление функции костного мозга, которое, как правило, является обратимым и дозозависимым. У пациентов, получавших терапию клофарабином, наблюдалась тяжелая супрессия костного мозга, в т.ч. нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов имелись гематологические нарушения, являющиеся проявлениями лейкоза. Вследствие уже существующего ослабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжелых сопутствующих инфекций, в т.ч. сепсиса с потенциально летальным исходом. Пациентов следует постоянно наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующую терапию.

Развитие энтероколита

Во время лечения клофарабином сообщалось о случаях энтероколита, включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile, которые чаще всего развивались в течение 30 дней от начала лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Эти заболевания могут приводить к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут иметь летальный исход. Поэтому пациентов следует наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.

Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза

При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом. При развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, терапию клофарабином следует прекратить.

Развитие синдрома системной воспалительной реакции

Применение клофарабина приводит к быстрому уменьшению количества периферических лейкозных клеток. Пациенты, получающие терапию клофарабином, должны постоянного наблюдаться на предмет возникновения у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (таких как тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких), которые могут привести к развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), синдрома повышенной проницаемости капилляров и/или органной дисфункции.

В случае ожидания развития гиперурикемии (возникающей при синдроме лизиса опухоли) необходимо рассмотреть вопрос о профилактическом применении аллопуринола.

Пациентам необходимо в/в введение жидкости в течение всего 5-дневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффектов лизиса опухоли и других осложнений.

Профилактическое применение ГКС (например, 100 мг/м² гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССВР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.

При появлении ранних признаков ССВР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабина и начать лечение этих тяжелых осложнений.

Снижение АД

Лечение клофарабином следует отменить в случае снижения АД по любой из причин во время 5-дневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов до исходного состояния можно рассматривать вопрос о возобновлении терапии клофарабином, обычно в более низкой дозе.

Пациенты с заболеваниями сердца или получающие лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, должны находиться под постоянным медицинским контролем во время терапии клофарабином.

Почечная недостаточность

Отсутствует опыт применения в клинических исследованиях клофарабина у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью (определяемой в клинических исследованиях, как двукратное или более превышение возрастной ВГН концентрации креатинина в сыворотке крови), однако следует учитывать, что клофарабин выводится, преимущественно, почками. Фармакокинетические данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом. Поэтому клофарабин следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Профиль безопасности клофарабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе не установлен.

Следует избегать, одновременного применения лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием или выводящихся путем секреции в почечных канальцах, особенно в течение 5 дней введения клофарабина; предпочтение следует отдавать лекарственным препаратам, не оказывающим нефротоксического действия.

Развитие почечной недостаточности/острой почечной недостаточности обусловлено инфекциями, сепсисом и синдромом лизиса опухоли, которые отмечаются при применении клофарабина. Следует наблюдать за пациентами на предмет развития почечной недостаточности и при необходимости прерывать или прекращать применение клофарабина.

Рвота и диарея

У пациентов, получающих клофарабин, может наблюдаться рвота и диарея, поэтому пациентов необходимо предупредить о соответствующих мерах для профилактики обезвоживания. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, ощущения "легкости" в голове, обморочных состояний или уменьшения диуреза. Следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении противорвотных препаратов.

Печеночная недостаточность

Отсутствует опыт применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (при концентрации билирубина сыворотки крови >1.5×ВГН в сочетании с увеличением активности ACT и АЛТ >5×ВГН), однако печень является органом-мишенью токсичности клофарабина. В связи с этим клофарабин следует применять с осторожностью при легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточности. Следует по возможности избегать одновременного применения гепатотоксичных лекарственных препаратов.

Коррекция дозы при гематологической и негематологической токсичности

Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести (АЧН <0.5×10⁹/л), длившаяся ≥4 недель, в следующем цикле следует снизить дозу клофарабина на 25%.

Всем пациентам, у которых развилась тяжелая негематологическая токсичность (3 степень тяжести по СТС NCI США) в третьем цикле, тяжелая токсичность, которая продолжалась более 14 дней (за исключением тошноты и рвоты), или угрожающая жизни или инвалидизирующая неинфекционная негематологическая токсичность (4 степень тяжести по СТС NCI США) лечение клофарабином следует прекратить.

Гепатотоксические осложнения

У пациентов, перенесших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития веноокклюзионной болезни после лечения клофарабином (40 мг/м²) в сочетании с этопозидом (100 мг/м²) и циклофосфамидом (440 мг/м²). У детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. В исследовании I/II фазы по комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжелые гепатотоксические осложнения.

При лечении клофарабином отмечались случаи развития гепатитов и печеночной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом. У пациентов следует контролировать функцию печени, признаки и симптомы гепатита и печеночной недостаточности. следует немедленно прекратить применение клофарабина при развитии значительного увеличения активности печеночных ферментов и/или концентрации билирубина.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку неизвестно, влияет ли терапия клофарабином на фертильность человека, при необходимости пациентам следует дать рекомендации по консервации спермы или яйцеклеток до начала курса лечения препаратом Эвольтра.

Соблюдение диеты

Каждый флакон препарата Эвольтра содержит 180 мг натрия хлорида, что эквивалентно 3.08 ммоль (или 70.77 мг) натрия. Данную информацию необходимо учитывать при применении препарата Эвольтра пациентам, соблюдающим диету с пониженным содержанием соли.

Правила обращения с препаратом

При обращении с препаратом следует соблюдать соответствующие правила обращения с противоопухолевыми препаратами и соблюдать осторожность при обращении с ним (использовать защитные перчатки, защитную одежду). Весь неиспользованный препарат подлежит утилизации в соответствии с местными требованиями.

Если препарат случайно попадет в глаза, на кожу или слизистые оболочки, следует немедленно промыть их большим количеством воды.

С препаратом Эвольтра не должны работать беременные женщины.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния клофарабина на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не проводилось. Тем не менее, пациентам следует сообщить о возможности развития нежелательных эффектов (головокружение, ощущения "легкости" в голове, обмороки) в период лечения; при появлении описанных нежелательных реакций не следует управлять автомобилем и механизмами.

Учитывая, что антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, оказывают воздействие в первую очередь на ЦНС, их следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия.

Рисперидон усиливает эффект этанола, опиоидных анальгетиков, блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов и бензодиазепинов.

К терапии рисперидоном можно добавить бензодиазепины, если требуется дополнительный седативный эффект.

При терапии комбинацией рисперидона с другими антипсихотическими препаратами, литием, антидепрессантами, противопаркинсоническими средствами, препаратами с центральным антихолинергическим эффектом увеличивается риск развития поздней дискинезии.

Рисперидон не оказывает влияния на клинический эффект и фармакокинетику лития, вальпроевой кислоты, дигоксина и топирамата, поэтому при таких комбинациях коррекции дозы не требуется.

Рисперидон уменьшает эффективность леводопы и других агонистов допаминовых рецепторов. Похожий эффект возможен при применении рисперидона в комбинации с другими индукторами микросомальных ферментов печени такими, как барбитураты, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный. В этом случае доза рисперидона должна быть пересмотрена.

Не следует назначать препарат совместно с карбамазепином пациентам с маниями при биполярном аффективном расстройстве. При применении карбамазепина отмечается снижение концентрации активной антипсихотической фазы рисперидона в плазме.

Клозапин снижает клиренс рисперидона.

Производные фенотиазина, трициклические антидепрессанты и некоторые бета-адреноблокаторы могут повышать концентрацию рисперидона в плазме, при этом концентрация активной антипсихотической фазы не изменяется.

Хинидин, флуоксетин, пароксетин, тербинафин и другие ингибиторы изофермента CYP2D6 могут повышать концентрацию в плазме рисперидона и, в меньшей степени, концентрацию активной антипсихотической фазы.

Циметидин и ранитидин увеличивают концентрацию рисперидона в плазме, но антипсихотический эффект при этом не увеличивается.

Одновременное применение рисперидона с фуросемидом у пожилых пациентов на фоне цереброваскулярной деменции, ассоциировалось с высокой смертностью. Механизм такого взаимодействия не имеет четкого объяснения. Необходимо оценивать соотношение потенциальной пользы и возможного риска для этих пациентов при одновременном применении рисперидона и диуретических средств, в т.ч. фуросемида.

Рисперидон может увеличивать АД, снижая эффективность феноксибензамина, лабеталола и других альфа-адреноблокаторов, резерпина, метилдопы и других гипотензивных средств центрального действия.

Рисперидон блокирует гипотензивный эффект гуанетидина.

Требует внимания и осторожности сопутствующий прием рисперидона с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как другие антипсихотические средства, антиаритмические средства классов I A и III, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, эритромицин, трициклические антидепрессанты, литий и цизаприд.

Необходимо быть осторожными при сопутствующем приеме рисперидона с лекарственными средствами, которые могут вызвать нарушения электролитного обмена, такие как тиазидные диуретики (гипокалиемия). Такое сочетание увеличивает риск развития злокачественной аритмии.

До настоящего момента специальных исследований по взаимодействию клофарабина не проводилось. Однако не выявлено клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными препаратами или влияния на результаты лабораторных анализов.

Клофарабин практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP). В связи с этим маловероятно взаимодействие с активными веществами, способными ингибировать или индуцировать изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, маловероятно, что клофарабин может ингибировать любой из 5 основных изоферментов CYP у человека (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4) или индуцировать два из этих изоферментов (1А2 и 3А4) при концентрации в плазме крови, достигающейся после в/в инфузии в дозе 52 мг/м²/сут. Таким образом, ожидается, что клофарабин не будет влиять на метаболизм активных веществ, являющихся субстратами данных изоферментов.

Клофарабин выводится в основном почками. Поэтому следует избегать одновременного приема препаратов, обладающих нефротоксическим действием и элиминирующихся путем секреции в почечных канальцах, таких как НПВП, амфотерицин В, метотрексат, аминогликозиды, препараты платины, фоскарнет натрия, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир и валганцикловир, особенно во время 5-дневного периода введения клофарабина.

Поскольку печень является потенциальным органом-мишенью для проявления цитотоксического действия, по возможности, следует избегать одновременного применения препаратов, обладающих гепатотоксическим действием.

Пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, следует тщательно наблюдать во время терапии клофарабином.

Симптомы: усиление фармакологических эффектов - сонливость, седативный эффект, тахикардия, снижение АД, экстрапирамидные симптомы. Сообщалось о приеме препарата в дозе до 360 мг. Полученные данные позволяют предположить широкий спектр безопасности препарата. В редких случаях при передозировке отмечалось удлинение интервала QT. В случае острой передозировки при комбинированной терапии следует иметь в виду возможность приема нескольких препаратов.

Лечение: следует обеспечить свободную проходимость дыхательных путей для поддержания адекватного снабжения кислородом и вентиляции; промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и применение активированного угля вместе со слабительными средствами. Следует немедленно начать мониторирование ЭКГ для выявления возможной аритмии. Специфического антидота не существует. Необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Снижение АД и коллапс следует устранять в/в инфузиями жидкости и/или адреномиметиками. В случае развития острых экстрапирамидных симптомов следует применить м-холиноблокаторы. Постоянное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до исчезновения симптомов интоксикации.

Не сообщалось о случаях передозировки. Тем не менее, возможными симптомами передозировки могут быть тошнота, рвота, диарея и тяжелая супрессия костного мозга. К настоящему времени максимальная суточная доза, вводимая человеку, составила 70 мг/м² поверхности тела в течение 5 дней подряд двум детям с ОЛЛ. Проявлениями токсического действия у этих пациентов были рвота, гипербилирубинемия, повышение активности ACT и АЛТ и макуло-папулезная сыпь.

Лечение: специфических антидотов нет. Рекомендуется немедленное прекращение терапии, тщательное наблюдение и соответствующее симптоматическое лечение.