Риссет и Тебантин

Нейропатическая боль

• лечение нейропатической боли у взрослых в возрасте 18 лет и старше. Эффективность и безопасность у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Эпилепсия

• монотерапия парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше. Эффективность и безопасность монотерапии у детей в возрасте до 12 лет не установлены.
• как дополнительное средство при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у взрослых и детей в возрасте 3 лет и старше. Безопасность и эффективность дополнительной терапии габапентином у детей в возрасте менее 3 лет не установлены.

Шизофрения

Препарат назначают внутрь, 1 или 2 раза/сут. Начальная доза - 2 мг/сут. На 2-й день дозу следует увеличить до 4 мг/сут. С этого момента дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо индивидуально скорректировать при необходимости. Обычно оптимальной дозой является 4-6 мг/сут. В ряде случаев, например, у пациентов с впервые возникшим эпизодом заболевания, может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.

При применении в дозах более 10 мг/сут не наблюдалось усиления терапевтического эффекта по сравнению с меньшими дозами, при этом возможно появление экстрапирамидных симптомов. Максимальная суточная доза - 16 мг/сут.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза - 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

При заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза - 500 мкг 2 раза/сут. Эту дозу постепенно можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

Поведенческие расстройства у пациентов с деменцией

Для большинства пациентов оптимальной дозой является 500 мкг 2 раза/сут. Дозу можно повышать не более чем на 500 мкг, не чаще чем через день. Однако некоторым пациентам показан прием по 1 мг 2 раза/сут. При достижении оптимальной дозы может быть рекомендован прием 1 раз/сут.

Поведенческие расстройства у пациентов с задержкой умственного развития

Начальная доза составляет 500 мкг 1 раз/сут. Дозу можно повышать не более чем на 500 мкг, не чаще чем через день. Обычная поддерживающая доза составляет 1 мг 1 раз/сут. Интервал дозирования - 0.5-1.5 мг 1 раз/сут.

Мании при биполярных аффективных расстройствах

Для взрослых начальная доза - 2 мг 1 раз/сут. Далее дозу подбирают индивидуально, повышая ее на 1 мг/сут, не чаще чем через день. В большинстве случаев оптимальной является доза от 2 до 6 мг/сут.

Как и при любой симптоматической терапии, во время лечения следует оценивать эффективность и при необходимости корректировать режим дозирования.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу увеличивают до 1-2 мг 2 раза/сут.

При заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза 500 мкг 2 раза/сут. Дозу постепенно увеличивают до 1-2 мг 2 раза/сут.

Тебантин назначают внутрь независимо от приема пищи. Если необходимо снизить дозу, отменить препарат или заменить его на альтернативное средство, это следует делать постепенно в течение минимум одной недели.

Нейропатическая боль у взрослых

Начальная доза составляет 900 мг/сут в три приема равными дозами; при необходимости, в зависимости от эффекта, дозу постепенно увеличивают до максимальной – 3600 мг/сут.

Необходимо учитывать, что при применении препарата Тебантин в дозе выше 1800 мг/сут дополнительная эффективность не отмечается.

Лечение можно начинать сразу с дозы 900 мг/сут (по 300 мг 3 раза в сутки) или можно увеличивать дозу постепенно до 900 мг в сутки в течение первых 3-х дней по следующей схеме:

1-й день: 300 мг 1 раз в сутки;

2-й день: 300 мг 2 раза в сутки;

3-й день: 300 мг 3 раза в сутки.

Парциальные судороги

При эпилепсии обычно требуется длительное лечение. Доза препарата при этом определяется лечащим врачом в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности препарата.

Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: эффективная доза – от 900 до 3600 мг/сут.

Терапию можно начать с дозы 300 мг 3 раза в сутки в первый день или увеличивать постепенно до 900 мг по схеме, описанной выше (см. подраздел "Нейропатическая боль у взрослых"). В последующем доза может быть повышена максимально до 3600 мг/сут (разделенных на 3 равных приема). Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 4800 мг/сут. Максимальный интервал между дозами при трехкратном приеме препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Дети в возрасте 3-12 лет: начальная доза препарата варьирует от 10 до 15 мг/кг/сут, которую назначают равными дозами 3 раза в день и повышают до эффективной приблизительно в течение 3-х дней. Эффективная доза габапентина у детей в возрасте 5 лет и старше составляет 25?35 мг/кг/сут равными дозами в 3 приема. Эффективная доза габапентина у детей в возрасте от 3-х до 5 лет составляет 40 мг/кг/сут равными дозами в 3 приема. Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 50 мг/кг/сут при длительном применении. Максимальный интервал между приемом доз препарата не должен превышать 12 часов во избежание возобновления судорог.

Нет необходимости контролировать концентрацию габапентина в плазме крови. Он может применяться в комбинации с другими противосудорожными препаратами без учета изменения его концентрации в плазме крови или концентрации других противосудорожных препаратов в сыворотке.

Пациенты в тяжелом состоянии

У пациентов в тяжелом состоянии, например, в случае пониженной массы тела, после трансплантации органов и т.д., дозу следует повышать медленнее, либо используя меньшие дозы, либо делая большие интервалы перед повышением дозы.

Применение у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет)

Вследствие возрастного снижения функции почек пожилым пациентам может требоваться коррекция дозы (более подробная информация в таблице 3). Сонливость, периферические отеки и астения у пожилых пациентов могут встречаться чаще.

Подбор дозы при почечной недостаточности

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы габапентина согласно таблице 3.

Таблица 3. Подбор дозы при почечной недостаточности

* Суточную дозу следует разделить на три приема.

** Назначают по 300 мг через день.

*** У пациентов с КК<15 мл/мин суточную дозу необходимо уменьшать пропорционально КК (например, пациент с КК 7.5 мл/мин должен получать половину дозы, которую получает пациент с КК 15 мл/мин).

Рекомендации для пациентов, находящихся на гемодиализе

Пациентам, находящимся на гемодиализе, которые ранее не принимали габапентин, препарат рекомендуется назначать в насыщающей дозе 300-400 мг, а затем применять его по 200-300 мг после каждых 4 ч гемодиализа.

Для пациентов со сниженной функцией почек, проходящих диализ, поддерживающая доза габапентина должна подбираться в соответствии с рекомендациями, представленными в таблице 3. В дополнение к поддерживающей терапии рекомендуется прием 200-300 мг габапентина после каждой 4-часовой процедуры диализа.

В связи с невозможностью обеспечить заявленный режим дозирования с дозировкой 300 мг у детей в возрасте 3-12 лет и у некоторых групп пациентов (у пациентов в тяжелом состоянии, пожилым пациентам, пациентам с почечной недостаточностьюи пациентам, проходящим процедуру гемодиализа) следует применять другие препараты габапентина в дозировке 100 мг и 400 мг.

• детский возраст до 15 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• мании при биполярных аффективных расстройствах у детей в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы); состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT); факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов; обезвоживание и гиповолемия; нарушение мозгового кровообращения; опухоль мозга (в т.ч. пролактинома гипофиза); болезнь Паркинсона; болезнь диффузных телец Леви; судороги (в т.ч. в анамнезе); почечная недостаточность тяжелой степени; тяжелая печеночная недостаточность; злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость; кишечная непроходимость; острая передозировка лекарств; синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний); беременность; пациенты пожилого возраста с деменцией.

• гиперчувствительность к габапентину или вспомогательным компонентам препарата;
• детский возраст до 18 лет при лечении нейропатической боли;
• детский возраст до 12 лет при монотерапии парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее;
• детский возраст до 3 лет при применении в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее;
• период лактации (грудного вскармливания);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: бессонница, ажитация, тревожность, головная боль, сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, нечеткость зрительного восприятия, мания, гипомания, экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая дистония).

У больных шизофренией - гиперволемия (либо из-за полидипсии, либо из-за синдрома неадекватной секреции АДГ), поздняя дискинезия (непроизвольные ритмичные движения преимущественно языка и/или лица), ЗНС (гипертермия, мышечная ригидность, нестабильность автономных функций, нарушение сознания и повышение активности КФК), нарушения терморегуляции и эпилептические припадки.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диспепсия, тошнота или рвота, боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, сухость слизистой оболочки полости рта, гипо- или гиперсаливация, анорексия, усиление аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия, повышение АД, удлинение интервала QT, желудочковая аритмия типа "пируэт", фибрилляция желудочков, инсульт и транзиторные ишемические атаки (у пожилых пациентов с деменцией), тромбоэмболия венозных сосудов, в т.ч. тромбоэмболия легочных сосудов и глубоких вен.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла, аменорея, повышение или снижение массы тела, гипергликемия и обострение существовавшего ранее сахарного диабета.

Со стороны половой системы: приапизм, нарушения эрекции, нарушения эякуляции, аноргазмия.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны кожных покровов: сухость кожи, гиперпигментация, зуд, себорея.

Аллергические реакции: ринит, сыпь, ангионевротический отек, фотосенсибилизация.

Прочие: артралгия.

Нежелательные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях у пациентов с эпилепсией (при применении габапентина в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными препаратами) или невропатическими болями, представлены ниже и распределены по системам органов и частоте. Категория частоты определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Если категория частоты была различной в разных исследованиях, то нежелательной реакции присваивалась более высокая категория.

Нежелательным реакциям, о которых сообщалось в процессе применения препарата после регистрации, присвоена категория частоты "неизвестно" (частоту нельзя рассчитать на основании имеющихся данных).

В каждом разделе по частоте побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

При лечении парциальных судорог

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – вирусные инфекции; часто – пневмония, инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, другие виды инфекции, средний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – лейкопения; частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто: аллергические реакции, включая крапивницу; частота неизвестна: гиперчувствительность, включая системные реакции, такие как лихорадка, высыпания, гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия и другие.

Со стороны обмена веществ и питания: часто: анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики: часто: враждебность, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, нервозность, нарушение мышления, эмоциональная лабильность; нечасто: ухудшение психического состояния; частота неизвестна: галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, атаксия; часто – судороги, гиперкинезия, дизартрия, амнезия, тремор, бессонница, головная боль, нарушения чувствительности (например, парестезии, гипестезия), нарушение координации, нистагм, усиление, ослабление или отсутствие рефлексов; нечасто – гипокинезия; редко – потеря сознания; частота неизвестна – другие нарушения движения (например, хореоатетоз, дискинезия и дистония.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (такие как, амблиопия, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; частота неизвестна – шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - симптомы вазодилатации, артериальная гипертензия4 нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: часто – одышка, бронхит, фарингит, кашель,ринит; редко – угнетение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диарея, сухость слизистой оболочки рта или глотки, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, боль в животе, заболевания зубов, гингивит; нечасто – дисфагия; частота неизвестна - панкреатит, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: отек лица, пурпура (чаще всего ее описывали как кровоподтеки, возникавшие при физической травме), кожная сыпь, акне, зуд кожи; частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, анафилаксия, мультиформная эритема, алопеция, лекарственная кожная сыпь, включая эозинофилию и системные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгии, артралгия, боль в спине, подергивания мышц; частота неизвестна – рабдомиолиз, миоклонус.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - недержание мочи, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто – импотенция; частота неизвестна - увеличение в объеме молочных желез, гинекомастия, половая дисфункция (включая изменения либидо, нарушения эякуляции и аноргазмию).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: утомляемость, лихорадка; часто: периферические отеки, нарушение походки, астения, боль различной локализации, общее недомогание, гриппоподобный синдром; нечасто: генерализованный отек, падения; частота неизвестна: синдром отмены (наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты: беспокойство, бессонница, тошнота, боли различной локализации и повышенное потоотделение), боль в груди.

Зарегистрированы случаи внезапной необъяснимой смерти, связь которых с лечением габапентином не установлена.

Лабораторные и инструментальные данные:часто: снижение концентрации лейкоцитов, повышение массы тела; нечасто: повышение активности аланинаминотрансферазы, АСТ и концентрации билирубина в плазме крови, гипергликемия; редко: гипогликемия (преимущественно у пациентов с сахарным диабетом); частота неизвестна: гипонатриемия, повышение активности креатинфосфокиназы.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто: травмы, переломы, ссадины, связанные с падениями.

Имеются сообщения о развитии острого панкреатита на фоне терапии габапентином. Причинная связь с габапентином остается неясной.

Имеются сообщения о случаях миопатии с повышением активности КФК у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Случаи инфекции дыхательных путей, среднего отита, бронхита и судорог были отмечены только в клинических исследованиях. Кроме того, в клинических исследованиях сообщалось о случаях агрессивного поведения и гиперкинезов у детей.

Антипсихотический препарат (нейролептик), производное бензизоксазола. Оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Селективный моноаминергический антагонист, обладает высокой тропностью к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам и допаминовым D₂-рецепторам, связывается также с α₁-адренорецепторами и с несколько меньшей аффинностью с гистаминовыми Н₁-рецепторами и α₂-адренорецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса.

Подавляет продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, агрессивность), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении. Может индуцировать зависящее от дозы увеличение концентрации пролактина в плазме.

Точный механизм действия габапентина неизвестен. Химическая структура габапентина аналогична структуре нейромидиатора ГАМК (гамма-аминомасляной кислотой), однако механизм его действия отличается от других активных веществ, взаимодействующих с синапсами ГАМК, таких как вальпроаты, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, ингибиторы обратного захвата ГАМК, агонисты ГАМК и пролекарства ГАМК. В исследованиях in vitro с меченым радиоизотопом габапентином в головном мозге крыс были обнаружены новые области связывания препарата с белками, в том числе неокортекс и гиппокамп, что может иметь отношение к противосудорожной и анальгетической активности габапентина и его производных. Было установлено, что местом связывания габапентина является α-2-δ (альфа-2-дельта) субъединица потенциалзависимых кальциевых каналов.

В клинически значимых концентрациях габапентин не связывается с другими распространенными рецепторами к лекарственным препаратам и нейромедиаторам, присутствующими в головном мозге, в том числе ГАМК_А, ГАМК_В, бензодиазепиновыми, глутаматными, глициновыми и N-метил-D-аспартатными рецепторами.

Габапентин в условиях in vitro не взаимодействует с натриевыми каналами, что отличает его от фенитоина и карбамазепина. В ряде тест-систем in vitro применение габапентина приводило к частичному снижению ответа на агонист глутамата N-метил-D-аспартат (НМДА), но только в концентрации, превышающей 100 мкмоль/л, что недостижимо в условиях in vivo. В условиях in vitro применение габапентина приводит к незначительному снижению высвобождения моноаминовых нейромедиаторов. Введение габапентина крысам приводит к увеличению скорости метаболизма ГАМК в некоторых областях головного мозга, аналогично эффекту вальпроата натрия, однако эффект наблюдается в других отделах головного мозга. Связь описанных разнообразных эффектов габапентина с его противосудорожной активностью еще предстоит установить. У животных габапентин легко проникает в ткань головного мозга и предотвращает судороги, спровоцированные максимальным электрошоком, химическими конвульсантами, в том числе ингибиторами синтеза ГАМК, а также в случае генетических моделей судорожных синдромов.

Клиническая эффективность и безопасность

В рамках клинического исследования адъювантной терапии парциальных судорожных приступов у детей в возрасте от 3 до 12 лет было продемонстрировано наличие количественных, но статистически недостоверных различий по частоте снижения количества приступов на 50 % в группе габапентина по сравнению с группой плацебо. Дополнительный анализ частоты ответа на терапию в зависимости от возраста (при рассмотрении возраста как непрерывной переменной или при выделении двух возрастных подгрупп: 3-5 лет и 6-12 лет) не выявил статистически достоверного влияния возраста на эффективность терапии.

Результаты данного дополнительного анализа представлены в таблице 1.

Таблица 1. Ответ (улучшение на ≥50%) в зависимости от лечения и возраста, популяция MITT*

*Модифицированная популяция в зависимости от назначенного лечения (МIТТ) определялась как совокупность всех пациентов, рандомизированных в группу исследуемой терапии и имевших подлежащие оценке дневники судорожных приступов за период длительностью 28 дней в рамках исходной и двойной слепой фаз исследования.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция быстрая и полная (пища не влияет на полноту и скорость абсорбции). Абсолютная биодоступность - 74%, относительная - 94%. Т_max рисперидона - 1 ч, 9-гидроксирисперидона - 3 ч (при высокой активности изофермента CYP2D6) и 17 ч (при низкой активности изофермента CYP2D6).

Распределение

C_ss рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня, а 9-гидроксирисперидона - 4-5 дней. Концентрации рисперидона и 9-гидроксирисперидона в плазме пропорциональны дозе препарата (в пределах 1-16 мг/сут). Быстро распределяется в организме, проникает в ЦНС, грудное молоко. V_d - 1-2 л/кг. Связывание с белками плазмы (с альфа₁-кислым гликопротеином и альбуминами) рисперидона - 90%, 9-гидроксирисперидона - 77%.

Метаболизм

Метаболизируется изоферментом CYP2D6 до активного метаболита 9-гидроксирисперидона (рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию). Другим путем метаболизма является N-дезалкилирование.

Выведение

T_1/2 рисперидона - 3 ч (при высокой активности изофермента CYP2D6) и 20 ч (при низкой активности изофермента CYP2D6), T_1/2 9-гидроксирисперидона - 21 ч (при высокой активности изофермента CYP2D6) и 30 ч (при низкой активности изофермента CYP2D6); активной антипсихотической фракции - 20 ч.

Выводится почками 70% (35-45% в виде фармакологически активной антипсихотической фракции) и с желчью (14%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности клиренс активной антипсихотической фракции снижается на 60%.

При печеночной недостаточности содержание рисперидона в плазме повышается на 35%.

У пациентов пожилого снижается клиренс и удлиняется T_1/2.

Всасывание

После приема внутрь максимальная концентрация габапентина в плазме крови достигается в течение 2-3 часов. Биодоступность габапентина имеет тенденцию к снижению с увеличением дозы препарата. Абсолютная биодоступность при приеме капсул дозировки 300 мг составляет приблизительно 60%. Пища, в том числе с высоким содержанием жиров, не оказывает клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики габапентина.

Фармакокинетика габапентина не изменяется при многократном приеме препарата. Несмотря на то, что в рамках клинических исследований концентрация габапентина в плазме крови обычно варьировала в диапазоне 2-20 мкг/мл, она не позволяла прогнозировать ни эффективность, ни безопасность препарата. Параметры фармакокинетики представлены в таблице 2.

Таблица 2. Сводные средние (CV%) параметры фармакокинетики габапентина в равновесном состоянии при многократном приеме с интервалом дозирования длительностью восемь часов

С_max – максимальная концентрация в плазме крови в состоянии устойчивого равновесия.

Т_max – время достижения С_max.

T_1/2 – период полувыведения.

AUC_(0-8) – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии в период от 0 до 8 часов после приема препарата.

Ае% – доля препарата, выделенного с мочой в неизмененном виде за период от 0 до 8 часов после приема препарата, в процентах от принятой дозы.

Распределение

Габапентин не связывается с белками плазмы крови, V_d - 57.7 л. У пациентов с эпилепсией концентрация габапентина в спинномозговой жидкости (СМЖ) составляет приблизительно 20% от минимальной C_ss в плазме крови.

Проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Отсутствуют данные о метаболизме габапентина в организме человека. Габапентин не вызывает индукции неспецифических оксидаз печени, ответствнных за метаболизм лекарственных средств.

Выведение

Габапентин выводится в неизмененном виде исключительно путем почечной экскреции. T_1/2 - 5-7 ч, не зависит от принятой дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Плазменный клиренс габапентина снижается у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек. Константа элиминации, плазменный клиренс и почечный клиренс габапентина прямо пропорциональны клиренсу креатинина. Габапентин удаляется из плазмы крови при гемодиализе. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на гемодиализе рекомендуется коррекция дозы препарата.

Фармакокинетика габапентина у детей изучалась у 50 здоровых добровольцев в возрасте от 1 месяца до 12 лет. В целом, концентрация габапентина в плазме крови детей старше 5 лет аналогична таковой у взрослых при применении препарата в эквивалентной дозе на основании расчета мг/кг массы тела.

В рамках исследования фармакокинетики у 24 здоровых детей в возрасте от 1 до 48 месяцев параметры экспозиции препарата (AUC) были приблизительно на 30% ниже, C_max – ниже, а клиренс – выше при расчете на единицу массы тела по сравнению с доступными опубликованными данными по кинетике препарата у детей в возрасте старше 5 лет.

Линейность/нелинейность параметров фармакокинетики

Биодоступность габапентина снижается с увеличением принятой дозы, что влечет за собой нелинейность параметров фармакокинетики, которые включают в расчет показатель биодоступности (F), например, Ае%, CL/F, V_d/F. Фармакокинетика элиминации (параметры, не включающие F, такие как CLr и Т_1/2) лучше всего описывается линейной моделью. Равновесные концентрации габапентина в плазме крови являются предсказуемыми на основе данных по кинетике при однократном приеме.

Общий риск, обусловленный эпилепсией и противоэпилептическими препаратами

Риск рождения детей с врожденными аномалиями у матерей, которые проходят лечение противосудорожными препаратами, увеличивается в 2-3 раза. Чаще всего наблюдается расщелина верхней губы и неба, пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. При этом прием нескольких противосудорожных препаратов может быть связан с большим риском пороков развития, чем в случае монотерапии. Поэтому, если это возможно, следует применять один из противосудорожных препаратов. Женщинам детородного возраста, а также всем женщинам, у которых возможно наступление беременности, следует проконсультироваться у квалифицированного специалиста. В случае если женщина планирует беременность, следует еще раз оценить необходимость продолжения противосудорожной терапии. При этом противосудорожные препараты не следует отменять резко, так как это может вести к возобновлению припадков с тяжелыми последствиями для матери и ребенка. В редких случаях у детей, матери которых страдают эпилепсией, наблюдалась задержка развития. При этом невозможно определить, связана ли задержка развития с генетическими или социальными факторами, болезнью матери или противосудорожной терапией.

Риск, обусловленный габапентином

Габапентин проникает через плаценту. При применении габапентина сообщалось о врожденных пороках развития и неблагоприятных исходах беременности, однако, адекватные контролируемые исследования применения препарата у беременных женщин отсутствуют, и невозможно сделать однозначное заключение о связи габапентина с повышенным риском врожденных аномалий или других неблагоприятных исходах развития при применении его во время беременности. Риск развития врожденных аномалий в 2-3 раза возрастает у потомства женщин, получавших лечение противоэпилептическими лекарственными средствами. В экспериментах на животных была показана токсичность препарата в отношении плода. В отношении возможного риска у людей данных нет. Поэтому габапентин следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

В случаях, о которых имеются сообщения, нельзя с уверенностью говорить о том, сопровождается или нет применение габапентина во время беременности повышением риска пороков развития, во-первых, из-за наличия собственно эпилепсии, во-вторых, из-за применения других противосудорожных препаратов.

Габапентин выводится с грудным молоком, влияние его на вскармливаемого ребенка неизвестно, поэтому во время кормления грудью Тебантин следует назначать только в том случае, если польза для матери явно перевешивает риск для младенца.

В исследованиях на животных не отмечали влияния габапентина на фертильность.

Противопоказан у детей до 3 лет.

Противопоказано применение препарата Тебантин в качестве монотерапии у детей в возрасте от 3 до 12 лет.

Безопасность и эффективность терапии нейропатической боли у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза - 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

Применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста с деменцией.

Пациентам пожилого возраста в соответствии с возрастным снижением КК дозу следует подбирать индивидуально.

При шизофрении, перед лечением препаратом Риссет , рекомендуется постепенно отменить предыдущую терапию, если это клинически оправдано. Если пациенты переводятся с терапии депо-формами антипсихотических препаратов, то прием рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость в продолжении текущей терапии противопаркинсоническими средствами.

Риссет необходимо с осторожностью применять у пожилых пациентов с деменцией, в т.ч. при приеме фуросемида и других диуретических средств.

Мета-анализ результатов 17 контролируемых клинических исследований показал повышенную смертность пожилых пациентов с деменцией (средний возраст 86 лет), получавших атипичные антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получавших рисперидон и плацебо, смертность составляла соответственно 4% и 3.1%.

Для пожилых пациентов с деменцией, принимающих рисперидон, наблюдалась повышенная смертность у пациентов, принимавших фуросемид и рисперидон по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон и группой, принимавшей только фуросемид. Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Не обнаружено увеличения смертности у пожилых пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, дегидратация является общим фактором риска смертности и должна тщательно контролироваться у пожилых пациентов с деменцией.

В плацебо-контролируемых исследованиях обнаружена повышенная частота нарушений мозгового кровообращения (инсульт и/или транзиторные ишемические атаки), в т.ч. со смертельным исходом, у пожилых пациентов с деменцией, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, по сравнению с применением плацебо.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях дозу следует увеличивать постепенно. При возникновении ортостатической гипотензии, особенно в начальном периоде подбора дозы, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, способствуют развитию тромбоэмболических осложнений у пациентов, имеющих предрасположенность к образованию тромбов. До начала терапии рисперидоном необходимо выявить все возможные факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов и предпринять соответствующие меры для предупреждения развития тромбоэмболических осложнений.

Риск развития мании или гипомании может быть существенно снижен при применении низких доз или их постепенного наращивания.

Если возникают признаки и симптомы поздней дискинезии или ЗНС необходимо отменить все антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, провести симптоматическую терапию и рассмотреть вопрос о возобновлении терапии антипсихотическими препаратами. Для предупреждения развития злокачественного нейролептического синдрома на фоне лечения антипсихотическими препаратами необходимо регулярно проводить коррекцию принимаемой дозы. Необходимо тщательно оценить соотношение потенциальной пользы и возможного риска перед применением рисперидона у пациентов с болезнью диффузных телец Леви и болезнью Паркинсона, поскольку у таких пациентов может быть увеличен риск развития ЗНС и повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам.

При отмене карбамазепина и других индукторов микросомальных ферментов печени доза рисперидона должна быть снижена.

Пациентам следует рекомендовать воздержаться от переедания в связи с возможностью увеличения массы тела.

Использование в педиатрии

Рисперидон детям может назначать только врач, имеющий специальную подготовку по детской психиатрии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Суицидальные мысли и поведение

Противоэпилептические препараты, включая габапентин, могут повышать риск возникновения суицидальных мыслей или поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств продемонстрировал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм повышения риска развития суицидальных идей неизвестен, но для габапентина он не может быть исключен. Поэтому пациентов, получающих эти препараты, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения или ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения, а также на предмет любых изменений в поведении. В случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения, пациентам или их попечителям следует обратиться к врачу.

Острый панкреатит

В случае развития острого панкреатита на фоне приема габапентина, следует оценить возможность отмены препарата.

Судороги (синдром "отмены")

Хотя синдром «отмены», сопровождающийся развитием судорог, при лечении габапентином не отмечен, резкое прекращение терапии противосудорожными препаратами у пациентов с эпилепсией может провоцировать развитие эпилептического статуса (см. раздел "Режим дозирования").

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, на фоне применения габапентина может отмечаться увеличение частоты судорог или появление другого типа судорог.

Так же, как и в случае с другими антиконвульсантами, попытки отменить все сопутствующие противоэпилептические препараты, чтобы начать монотерапию габапентином в случае рефрактерности к лечению у пациентов, принимающих несколько антиконвульсантов, в основном не заканчиваются успехом.

Считается, что габапентин неэффективен при первичных генерализованных припадках, например, абсансах, и даже может усиливать такие припадки у некоторых пациентов. В связи с этим применять габапентин у пациентов со смешанными припадками, включая абсансы, следует с осторожностью.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Систематические исследования пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимающих габапентин, не проводились. В двойном слепом исследовании применения габапентина при невропатической боли у пациентов в возрасте 65 лет и старше наблюдалась более высокая частота сонливости, периферических отеков и астении по сравнению с пациентами в возрасте младше 65 лет. За исключением этих результатов при клиническом обследовании данной группы пациентов было показано, что профиль побочных эффектов у них не отличался от остальных.

Дети

Влияние длительной терапии (более 36 недель) габапентином на способность к обучению, интеллект и развитие ребенка достаточно не изучено. Следует оценить соотношение возможного риска и пользы при назначении длительной терапии.

Злоупотребление и зависимость

В базе данных пострегистрационных наблюдений имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом и зависимости от него. Как и в случае любого препарата, влияющего на ЦНС, врачам следует тщательно изучать анамнез пациентов на предмет злоупотребления препаратами и наблюдать за ними с целью выявления возможных признаков злоупотребления габапентином (например, стремление необоснованно получить препарат, развитие устойчивости к терапии габапентином, необоснованное повышение дозы препарата).

DRESS-синдром

На фоне приема противоэпилептических препаратов, в т.ч. габапентина, сообщалось о случаях развития тяжелых жизнеугрожающих реакций гиперчувствительности, таких как лекарственная сыпь с сопутствующей эозинофилией и системными симптомами. Необходимо помнить о том, что ранние признаки реакции гиперчувствительности, такие как повышение температуры тела, лимфаденопатия, могут развиваться даже в отсутствии кожной сыпи. В случае появления подобных симптомов, необходимо немедленное обследование пациента. Если не найдено других причин, кроме применения габапентина, применение препарата следует отменить.

Анафилаксия

Прием габапентина может привести к развитию анафилаксии. Следующие симптомы и признаки отмечали в случаях развития анафилаксии на фоне приема габапентина – затруднение дыхания, отек губ, горла и языка, также отмечалось выраженное снижение артериального давления, требующее срочного медицинского вмешательства. Следует предупредить пациентов о том, что при развитии признаков или симптомов развития анафилаксии следует прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью.

Лабораторные тесты

При совместном применении габапентина и других противосудорожных средств были зарегистрированы ложноположительные результаты при определении белка в моче с помощью тест-полосок Ames N-Multistix SG . Для определения белка в моче рекомендуется пользоваться более специфичным методом преципитации сульфосалициловой кислотой.

Влияние на ЦНС

Во время лечения габапентином наблюдались случаи головокружения и сонливости, которые могут увеличивать вероятность получения случайной травмы (при падении). В пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях спутанности сознания, потери сознания и нарушения умственной деятельности. Поэтому пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность до тех пор, пока им не станут известны возможные эффекты этого лекарственного препарата.

Одновременное применение с опиоидными анальгетиками

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками может отмечаться повышение концентрации габапентина в плазме крови. В связи с этим пациент нуждается в тщательном наблюдении на предмет развития признаков угнетения ЦНС, таких как сонливость, седация и угнетение функции дыхания. Дозы габапентина или опиоидных анальгетиков должны быть снижены соответствующим образом.

Угнетение функции дыхания

Во время лечения габапентином регистрировались случаи угнетения функции дыхания тяжелой степени. Риск развития данной тяжелой нежелательной реакции может быть повышен при нарушении функции дыхания, заболеваниях дыхательной или нервной системы, при почечной недостаточности, при одновременном применении препаратов, угнетающих ЦНС, а также у лиц пожилого возраста. У таких пациентов может потребоваться коррекция дозы габапентина.

Совместное применение с антацидами

Габапентин рекомендуется принимать примерно через 2 ч после приема антацида.

Непереносимость лактозы

Данный препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозной недостаточностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема препарата пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или пользоваться потенциально опасной техникой до подтверждения отсутствия негативного влияния препарата на выполнение этих функций.

Габапентин влияет на ЦНС и может вызывать головокружение, сонливость, спутанность сознания, потерю сознания или другие симптомы со стороны ЦНС. Даже при незначительной или умеренной выраженности эти нежелательные эффекты могут представлять опасность для пациентов, управляющих транспортными средствами или другими механизмами. Особенно велика такая вероятность в начале лечения или после повышения дозы препарата Тебантин .

Учитывая, что антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, оказывают воздействие в первую очередь на ЦНС, их следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия.

Рисперидон усиливает эффект этанола, опиоидных анальгетиков, блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов и бензодиазепинов.

К терапии рисперидоном можно добавить бензодиазепины, если требуется дополнительный седативный эффект.

При терапии комбинацией рисперидона с другими антипсихотическими препаратами, литием, антидепрессантами, противопаркинсоническими средствами, препаратами с центральным антихолинергическим эффектом увеличивается риск развития поздней дискинезии.

Рисперидон не оказывает влияния на клинический эффект и фармакокинетику лития, вальпроевой кислоты, дигоксина и топирамата, поэтому при таких комбинациях коррекции дозы не требуется.

Рисперидон уменьшает эффективность леводопы и других агонистов допаминовых рецепторов. Похожий эффект возможен при применении рисперидона в комбинации с другими индукторами микросомальных ферментов печени такими, как барбитураты, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный. В этом случае доза рисперидона должна быть пересмотрена.

Не следует назначать препарат совместно с карбамазепином пациентам с маниями при биполярном аффективном расстройстве. При применении карбамазепина отмечается снижение концентрации активной антипсихотической фазы рисперидона в плазме.

Клозапин снижает клиренс рисперидона.

Производные фенотиазина, трициклические антидепрессанты и некоторые бета-адреноблокаторы могут повышать концентрацию рисперидона в плазме, при этом концентрация активной антипсихотической фазы не изменяется.

Хинидин, флуоксетин, пароксетин, тербинафин и другие ингибиторы изофермента CYP2D6 могут повышать концентрацию в плазме рисперидона и, в меньшей степени, концентрацию активной антипсихотической фазы.

Циметидин и ранитидин увеличивают концентрацию рисперидона в плазме, но антипсихотический эффект при этом не увеличивается.

Одновременное применение рисперидона с фуросемидом у пожилых пациентов на фоне цереброваскулярной деменции, ассоциировалось с высокой смертностью. Механизм такого взаимодействия не имеет четкого объяснения. Необходимо оценивать соотношение потенциальной пользы и возможного риска для этих пациентов при одновременном применении рисперидона и диуретических средств, в т.ч. фуросемида.

Рисперидон может увеличивать АД, снижая эффективность феноксибензамина, лабеталола и других альфа-адреноблокаторов, резерпина, метилдопы и других гипотензивных средств центрального действия.

Рисперидон блокирует гипотензивный эффект гуанетидина.

Требует внимания и осторожности сопутствующий прием рисперидона с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как другие антипсихотические средства, антиаритмические средства классов I A и III, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, эритромицин, трициклические антидепрессанты, литий и цизаприд.

Необходимо быть осторожными при сопутствующем приеме рисперидона с лекарственными средствами, которые могут вызвать нарушения электролитного обмена, такие как тиазидные диуретики (гипокалиемия). Такое сочетание увеличивает риск развития злокачественной аритмии.

Имеются сообщения о спонтанных случаях, а также по информации из литературных источников возможно угнетение дыхания и/или симптомы седации, связанные с приемом габапентина и опиоидных анальгетиков. В некоторых из этих случаев авторы связывали данные симптомы с одновременным применением габапентина и опиоидов, особенно у пожилых пациентов.

При применении 600 мг габапентина через 2 ч после приема морфина в виде капсул с пролонгированным высвобождением по 60 мг отмечается увеличение среднего значения AUC габапентина на 44% по сравнению с монотерапией габапентином, что ассоциируется с увеличением болевого порога (холодовой прессорный тест). Клиническое значение этого изменения не установлено, фармакокинетические характеристики морфина при этом не изменялись. Побочные эффекты морфина при совместном приеме с габапентином не отличались от таковых при приеме морфина совместно с плацебо. Степень взаимодействия данных препаратов в других дозах неизвестна.

Взаимодействия между габапентином и фенобарбиталом, фенитоином, вальпроевой кислотой и карбамазепином не отмечено. Фармакокинетика габапентина в равновесном состоянии одинакова у здоровых людей и пациентов, получающих другие противосудорожные средства.

Одновременное применение габапентина с пероральными контрацептивами, содержащими норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не сопровождается изменениями фармакокинетики обоих компонентов.

Одновременное применение габапентина с антацидами, содержащими алюминий и магний, сопровождается снижением биодоступности габапентина примерно на 24%.

Пробенецид не влияет на почечную экскрецию габапентина.

Небольшое снижение (14%) почечной экскреции габапентина при одновременном приеме циметидина, вероятно, не имеет клинического значения.

При одновременном применении напроксена (250 мг) и габапентина (125 мг) отмечалось повышение абсорбции габапентина с 12% до 15%. Габапентин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры напроксена. Указанные дозы препаратов меньше минимальных терапевтических. Одновременное применение данных препаратов в больших дозах не изучалось.

Симптомы: усиление фармакологических эффектов - сонливость, седативный эффект, тахикардия, снижение АД, экстрапирамидные симптомы. Сообщалось о приеме препарата в дозе до 360 мг. Полученные данные позволяют предположить широкий спектр безопасности препарата. В редких случаях при передозировке отмечалось удлинение интервала QT. В случае острой передозировки при комбинированной терапии следует иметь в виду возможность приема нескольких препаратов.

Лечение: следует обеспечить свободную проходимость дыхательных путей для поддержания адекватного снабжения кислородом и вентиляции; промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и применение активированного угля вместе со слабительными средствами. Следует немедленно начать мониторирование ЭКГ для выявления возможной аритмии. Специфического антидота не существует. Необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Снижение АД и коллапс следует устранять в/в инфузиями жидкости и/или адреномиметиками. В случае развития острых экстрапирамидных симптомов следует применить м-холиноблокаторы. Постоянное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до исчезновения симптомов интоксикации.

Симптомы, наблюдавшиеся при однократном приеме 49 г: головокружение, двоение в глазах, нарушение речи, сонливость, потеря сознания, состояние заторможенности и диарея легкой степени,которые полностью исчезали при проведении симптоматической терапии.

Следует учитывать, что после приема высоких доз габапентина, уменьшается его всасывание в кишечнике. При передозировке габапентином возможно развитие комы, особенно при одновременном применении других лекарственных препаратов, подавляющих ЦНС.

В рамках экспериментов на мышах и крысах, которым препарат вводился в дозах до 8000 мг/кг, не удалось установить значение летальной дозы габапентина при пероральном введении. Признаки острой токсичности у животных включали атаксию, затруднение дыхания, птоз, гипоактивность или возбуждение.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Несмотря на то что габапентин может выводиться при гемодиализе, имеющийся опыт показывает, что обычно подобной необходимости не возникает. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью может быть показан гемодиализ.