Артрозан и Онкодоцел

Симптоматическое лечение воспалительных и дегенеративных заболеваний мышечно-суставной системы, сопровождающихся болевым синдромом, в т.ч.:

• остеоартроза;
• ревматоидного артрита;
• анкилозирующего спондилита (болезнь Бехтерева);
• остеохондроза.

В/м введение препарата показано в первые 2-3 дня лечения. В дальнейшем лечение продолжают с применением пероральных форм (таблетки). Рекомендуемая доза составляет по 7.5 или 15 мг 1 раз в сутки, в зависимости от интенсивности болей и тяжести воспалительного процесса. Т.к. потенциальный риск побочных реакций зависит от дозы и продолжительности лечения следует использовать наименьшие эффективные дозы и минимально возможным коротким курсом.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, доза не должна превышать 7.5 мг в день.

Препарат вводится посредством глубокой в/м инъекции. Содержимое ампул не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами. Препарат нельзя вводить в/в.

• гиперчувствительность к мелоксикаму или вспомогательным компонентам препарата; в состав входит лактоза, поэтому пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• ранний послеоперационный период после аортокоронарного шунтирования;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП ( в т.ч. в анамнезе);
• обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; активное желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона в стадии обострения);
• цереброваскулярное кровотечение или иные кровотечения;
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• хроническая почечная недостаточность (у больных, не подвергающихся гемодиализу (КК менее 30 мл /мин); прогрессирующее заболевание почек, в т.ч. подтвержденная гиперкалиемия;
• детский возраст до 15 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста и при наличии следующих состояний в анамнезе: ИБС, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярное заболевание, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, болезнь периферических сосудов, ХПН с КК 30-60 мл/мин; язвенное поражение ЖКТ, наличие инфекции Helicobacter pylori. Длительное применение НПВП, злоупотребление алкоголем, сопутствующая терапия антикоагулянтами (например, варфарин), антиагрегантами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными глюкокортикоидами (например, преднизолон), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин) должны обязательно учитываться при назначении мелоксикама.

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу максимально возможным коротким курсом.

Повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе; нейтропения менее 1500/мкл; беременность, период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, интраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфиварином, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом); при одновременном применении препаратов, индуцирующими или ингибирующими изоферменты CYP3A, или метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP3A.

Со стороны пищеварительной системы: более 1% - диспепсия, в т.ч. тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, метеоризм; 0,1-1% - преходящее повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, отрыжка, эзофагит, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение (скрытое или явное), стоматит; менее 0,1% - перфорация органов ЖКТ, колит, гепатит, гастрит.

Со стороны органов кроветворения: более 1% - анемия; 0.1-1% - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны кожных покровов: более 1% - зуд, кожная сыпь; 0.1-1% - крапивница; менее 0.1% - фотосенсибилизация, буллезные высыпания, мультиформная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы: менее 0.1% - бронхоспазм.

Со стороны ЦНС: более 1% - головокружение, головная боль; 0.1-1% - шум в ушах, сонливость; менее 0.1% - эмоциональная лабильность, спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: более 1% - периферические отеки; 0.1-1% - повышение АД, ощущение сердцебиения, гиперемия лица.

Со стороны мочевыделительной системы: 0.1-1% - гиперкреатининемия, повышение концентрации сывороточной мочевины; менее 0.1% - острая почечная недостаточность; связь с приемом мелоксикама не установлена - интерстициальный нефрит, альбуминурия, гематурия.

Со стороны органов чувств: менее 0.1% - конъюнктивит, нечеткость зрения.

Аллергические реакции: менее 0.1% - ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные реакции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - обратимая и не кумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения; часто - кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией <50000/мкл и анемией (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. с тяжелой анемией (гемоглобин <8 г/дл); нечасто - тяжелая тромбоцитопения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл; тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию, в т.ч. со смертельным исходом.

Со стороны иммунной системы: очень часто - аллергические реакции (обычно возникают в течение нескольких мин после начала в/в инфузии и бывают легко или умеренно выраженными) - "приливы" крови к кожным покровам, сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб; часто - тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимые кожные реакции (обычно слабо или умеренно выраженные) - локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом; гипо- и гиперпигментация ногтей, боль и онихолизис (потеря ногтевой пластинки от ногтевого ложа); алопеция; часто - тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром; нечасто - тяжелая алопеция.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто - тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит; боли в животе, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения; нечасто - тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ACT, АЛТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2.5 раза превышающее ВГН.

Со стороны нервной системы: очень часто - легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции (парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения) и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений; часто - тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); редко - тяжелое нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - нарушения сердечного ритма, повышение или понижение АД, кровотечение; нечасто - сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - тяжелая одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгии; часто - артралгии.

Со стороны водно-электролитного обмена: очень часто - периферические отеки; часто - выпот в плевральную и перикардиальную полость, асцит.

Общие реакции: очень часто - астения, включая тяжелую астению, увеличение массы тела; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Местные реакции: очень часто - гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние из пунктированной вены или отека вены.

Артрозан - нестероидный противовоспалительный препарат, обладающий противовоспалительным, жаропонижающим и анальгезирующим действием.

Относится к классу оксикамов, является производным энолиевой кислоты.

Механизм действия связан с ингибированием синтеза простагландинов в результате избирательного торможения ферментативной активности циклооксигеназы второго типа (ЦОГ-2), участвующей в биосинтезе простагландинов в области воспаления. При назначении в высоких дозах, длительном применении и индивидуальных особенностях организма избирательность в отношении ЦОГ-2 снижается. В меньшей степени действует на циклооксигеназу первого типа (ЦОГ-1), участвующую в синтезе простагландинов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ и принимающих участие в регуляции кровотока в почках. За счет указанной селективности подавления активности ЦОГ-2 препарат реже вызывает эрозивно-язвенные поражения ЖКТ.

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G₂ и M клеточного цикла.

Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Хорошо всасывается из ЖКТ, абсолютная биодоступность - 89%. Одновременный прием пищи не изменяет всасывание препарата. При приеме препарата внутрь в дозах 7.5 и 15 мг его концентрации пропорциональны дозам. C_ss достигаются в течение 3-5 дней лечения. При длительном применении препарата (более 1 года) концентрации сходны с таковыми, которые отмечаются после первого достижения устойчивого состояния фармакокинетики.

Связывание с белками плазмы составляет 99%. При применении дозы 7.5 мг C_min составляет 0.4 мкг/мл, С_max - 1.0 мкг/мл; при использовании дозы 15 мг C_min - 0.8 мкг/мл, С_max - 2.0 мкг/мл. Почти полностью метаболизируется в печени с образованием четырех неактивных в фармакологическом отношении производных. Основной метаболит, 5'-карбоксимелоксикам (60% от величины дозы), образуется путем окисления промежуточного метаболита, 5'-гидроксиметилмелоксикама, который также экскретируется, но в меньшей степени (9% от величины дозы). Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет изофермент CYP2С9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3А4. В образовании двух других метаболитов, (составляющих, соответственно, 16% и 4% от величины дозы препарата), принимает участие пероксидаза, активность которой, вероятно, варьирует. Препарат проникает через гистогематические барьеры, концентрация в синовиальной жидкости составляет 50% С_max в плазме.

Плазменный клиренс составляет в среднем 8 мл/мин. У лиц пожилого возраста клиренс препарата снижается. V_d небольшой и составляет в среднем 11 л.

Печеночная или почечная недостаточность средней степени тяжести существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама не оказывает.

Выводится в равной пропорции с калом и мочой, преимущественно в виде метаболитов. Через кишечник в неизмененном виде выводится менее 5% суточной дозы, в моче в неизмененном виде препарат обнаруживается только в следовых количествах. T_1/2 мелоксикама составляет 15-20 часов.

После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м² средняя C_max доцетаксела в плазме составляет 3.7 мкг/мл, AUC - 4,6 мкг*ч/мл. Средние значения для общего клиренса и V_d в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м² и 113 л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки, с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ, с калом (75% введенной дозы). Около 80% дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Противопоказано детям до 18 лет.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат может изменять свойства тромбоцитов, однако не заменяет профилактического действия ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентами, в анамнезе которых есть указания на язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, и пациентами, находящимися на антикоагулянтной терапии. У таких пациентов повышен риск возникновения эрозивно-язвенных заболеваний ЖКТ.

Следует соблюдать осторожность и контролировать суточный диурез и функцию почек при применении препарата у пожилых и больных с уменьшенным ОЦК и сниженной клубочковой фильтрацией (дегидратация, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром, клинически выраженные заболевания почек, прием диуретиков, обезвоживание после больших хирургических операций).

При появлении признаков поражения печени (кожный зуд, пожелтение кожных покровов, тошнота, рвота, боли в животе, потемнение мочи, стойкое и существенное повышение уровня трансаминаз и изменение других показателей функции печени) прием препарата следует прекратить и обратиться к лечащему врачу.

После двух недель применения препарата необходим контроль активности печеночных ферментов.

У пациентов с незначительным или умеренным снижением функции почек (КК≥30 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Пациенты, принимающие одновременно мочегонные средства и мелоксикам, должны принимать достаточное количество жидкости.

При возникновении аллергических реакций (зуд, кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация) в процессе лечения необходимо обратиться к врачу с целью решения вопроса о прекращении приема препарата.

Мелоксикам, как и другие НПВП, может маскировать симптомы инфекционных заболеваний.

Применение мелоксикама, как и других препаратов, блокирующих синтез простагландинов, может влиять на фертильность, поэтому не рекомендуется для приема женщинам, планирующим беременность.

Не следует применять препарат одновременно с другими НПВП.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата может вызывать возникновение головной боли, головокружения и сонливости. При возникновении этих явлений следует отказаться от управления транспортными средствами и выполнения других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение доцетакселом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии доцетакселом пациентам назначают внутрь ГКС. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Следует проводить контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию доцетакселом. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса доцетакселом рекомендуется снизить его дозу на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение доцетакселом возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.

С осторожностью следует применять доцетаксел у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития.

С целью выявления развития реакции гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузии. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности ЩФ, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. Следует проводить функциональные пробы печени до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции. Мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении с другими НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) увеличивается риск возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений ЖКТ.

При одновременном применении с гипотензивными препаратами возможно снижение эффективности действия последних.

При одновременном применении с препаратами лития возможно развитие кумуляции лития и увеличение его токсического действия (рекомендуется контроль концентрации лития в крови).

При одновременном применении с метотрексатом усиливается побочное действие последнего на кроветворную систему (опасность возникновения анемии и лейкопении, показан периодический контроль общего анализа крови).

При одновременном применении с диуретиками и циклоспорином возрастает риск развития почечной недостаточности.

При одновременном применении с внутриматочными контрацептивными средствами возможно снижение эффективности действия последних.

При одновременном применениис антикоагулянтами (гепарин, варфарин), тромболитическими препаратами (стрептокиназа, фибринолизин), и антиагрегантами (тиклопидин, клопидогрел, ацетисалициловая кислота) увеличивается риск развития кровотечений (необходим периодический контроль показателей свертываемости крови).

При одновременном применении с колестирамином ускоряется выведение мелоксикама через ЖКТ.

При одновременном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина возрастает риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Показано, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов доцетаксела может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Симптомы: нарушение сознания, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, кровотечение в ЖКТ, острая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, остановка дыхания, асистолия.

Лечение: специфических антидотов и антагонистов нет. При передозировке препарата - промывание желудка, прием активированного угля (в течение ближайшего часа), симптоматическая терапия. Форсированный диурез, защелачивание мочи, гемодиализ малоэффективны из-за высокой связи препарата с белками крови.