Ритуксимаб и Тиорил

• шизофрения;
• психотические расстройства, сопровождающиеся гиперактивностью и психомоторным возбуждением;
• нарушения поведения, связанные с психотическими расстройствами и/или неврологическими заболеваниями;
• умеренные депрессивные расстройства;
• неврозы, сопровождающиеся тревогой, ажитацией, напряжением, страхом.

Дозу устанавливают индивидуально с учетом генеза симптомов и степени их выраженности.

Для взрослых и детей старше 12 лет доза составляет 20-600 мг/сут, кратность применения - 2-4 раза/сут. Максимальная доза - 800 мг в сутки. Курс лечения высокими дозами продолжают не более 4 недель.

Детям в возрасте от 2 до 5 лет - 1 мг/кг/сут. Детям старше 5 лет обычно назначают 75 мг/сутки, кратность приема - 2-4 раза/сут.

Повышенная чувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши; острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит; тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации NYHA) при ревматоидном артрите; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

• выраженные депрессивные состояния;
• коматозные состояния;
• выраженное угнетение ЦНС;
• заболевания крови в анамнезе;
• детский возраст до 2 лет;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы;
• печеночная недостаточность;
• повышенная чувствительность к тиоридазину и другим производным фенотиазина.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, анорексия, боли в животе, повышение активности ЛДГ, нарушение вкусовых ощущений; в единичных случаях - небольшое транзиторное повышение показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гиперестезии, возбуждение, бессонница, нервозность, сонливость, неврит, нарушения слезоотделения, боли в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: транзиторная артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, приливы, аритмия, обострение имевшихся раньше заболеваний сердца (в т.ч. стенокардии, хронической сердечной недостаточности), периферические отеки, отеки лица.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, тяжелая нейтропения, тяжелая анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, снижение массы тела, гипокальциемия, гиперкальциемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии, боли в костях, боли в пояснице, боли в грудной клетке, боли в области шеи, мышечный гипертонус; редко - повышение активности КФК, спонтанные переломы.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, гиперурикемия.

Дерматологические реакции: повышенное потоотделение (в т.ч. ночью), сухость кожи.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, бронхоспазм, одышка, отек языка или глотки, (ангионевротический отек), ринит, усиление кашля, бронхиальная астма, псевдоларингит; в единичных случаях - облитерирующий бронхиолит.

Прочие: возможны лихорадка и озноб (развиваются преимущественно при первой инфузии обычно в первые 2 ч), боли в месте локализации опухоли, общее недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии; редко - нарушения свертывания крови, увеличение частоты развития инфекционных заболеваний, рецидивы имевшихся ранее опухолей кожи.

Связь развития указанных побочных реакций с применением ритуксимаба точно не установлена.

Со стороны ЦНС: возможны сонливость, спутанность сознания, беспокойство, акатизия, головная боль, нарушения зрения; в единичных случаях - злокачественный нейролептический синдром, судороги (т.к. Тиорил может снижать порог судорожной готовности); при длительном применении возможны экстрапирамидные расстройства, поздние дискинезии.

Со стороны органа зрения: в высоких дозах чаще, чем другие фенотиазины, вызывает пигментную ретинопатию.

Со стороны пищеварительной системы: возможны сухость во рту, запор, тошнота, рвота, гипертрофия сосочков языка, редко - паралитический илеус, холестатический гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны постуральная гипотензия (особенно у пациентов пожилого возраста), нарушения сердечного ритма, тахикардия; в высоких дозах (как и другие фенотиазины), особенно при сопутствующей гипокалиемии, может вызывать изменение ЭКГ - удлинение интервала QT , сглаживание зубца Т, появление зубца U .

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гранулоцитопения, эозинофилия, панцитопения.

Со стороны эндокринной системы: возможны гиперпролактинемия, нарушения менструального цикла, нарушение эякуляции, снижение либидо.

Со стороны обмена веществ: при длительном применении в высоких дозах возможно развитие меланоза.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит.

Прочие: возможны недержание или задержка мочи; редко - увеличение массы тела, фотофобия, нарушение зрения.

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство. Представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Антиген экспрессируется более чем в 95% B-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 больше не интернализуется и не поступает с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Антипсихотическое средство (нейролептик), пиперидиновое производное фенотиазина. Оказывает антипсихотическое, умеренное седативное действие (без выраженной заторможенности). При применении в малых дозах оказывает анксиолитическое действие, снижает чувство напряженности и тревоги, обладает умеренной антидепрессивной активностью. Противорвотное и экстрапирамидное действие выражены слабо.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме крови - 1-4 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 - 6-40 ч. Выводится почками, с желчью.

Клинические данные о безопасности применения ритуксимаба при беременности отсутствуют. Влияние на репродуктивную систему и фертильность у человека не изучено. При беременности возможно применение по показаниям в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Следует иметь в виду, что IgG могут проникать через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у плода.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, ритуксимаб не следует применять в период лактации (грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 12 мес после его окончания.

Экспериментальные исследования по изучению влияния ритуксимаба на репродуктивную функцию не проводились.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось.

При беременности применение Тиорила возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения Тиорила в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Безопасность и эффективность применения у данной категории пациентов не установлены.

Препарат противопоказан детям до 2 лет.

Для детей старше 12 лет доза составляет 20-600 мг/сут, кратность применения - 2-4 раза/сут. Максимальная доза - 800 мг в сутки. Курс лечения высокими дозами продолжают не более 4 недель.

Детям в возрасте от 2 до 5 лет - 1 мг/кг/сут. Детям старше 5 лет обычно назначают 75 мг/сутки, кратность приема - 2-4 раза/сут.

Ритуксимаб вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая определение количества тромбоцитов.

За 12 ч до начала инфузии ритуксимаба и в течение инфузии следует отменить антигипертензивные препараты. Пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе в процессе инфузии требуется тщательное наблюдение.

После введения белковых препаратов возможны анафилактоидные реакции, поэтому при применении ритуксимаба всегда должны быть в наличии средства для немедленного купирования тяжелых реакций повышенной чувствительности (в т.ч. норадреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды).

При введении других моноклональных антител с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, возможно развитие реакций повышенной чувствительности.

После лечения ритуксимабом не рекомендуется вакцинация живыми вирусными вакцинами. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями сердечного ритма, заболеваниями сердца, тяжелыми заболеваниями органов дыхания, почечной недостаточностью, болезнью Паркинсона, закрытоугольной глаукомой, гипертрофией предстательной железы, миастенией, эпилепсией, феохромоцитомой.

Пациентам с заболеваниями печени требуется регулярный контроль функции печени.

Пациентам пожилого возраста , истощенным или страдающим заболеваниями почек или печени рекомендуется назначать препарат в низкой начальной дозе с постепенным ее увеличением.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

При одновременном применении Тиорила с другими препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, а также этанолом и этанолосодержащими препаратами возможно усиление депрессии ЦНС; с леводопой - уменьшение противопаркинсонического действия; с препаратами лития - возможно нейротоксическое действие.

Тиорил может понижать концентрации фенобарбитала в плазме, уменьшать действие антикоагулянтов и пероральных противодиабетических средств.

Нежелательное антихолинергическое действие Тиорила может усиливаться при одновременном применении с антихолинергическими препаратами.

Симптомы: повышенная сонливость, спутанность сознания, задержка мочи, угнетение дыхательного центра, артериальная гипотензия, нарушение ориентации, арефлексия, гиперрефлексия, судороги, аритмия. В тяжелых случаях- кома, коллапс.

Лечение: промывание желудка, с последующим назначением активированного угля. Лечение симптоматическое, при артериальной гипотензии показано введение плазмозаменителей.