Рифампицин и Флуцинар Н

• туберкулез (все формы) - в составе комбинированной терапии;
• лепра (в комбинации с дапсоном - мультибациллярные типы заболевания);
• инфекционные заболевания, вызванные чувствительными к рифампицину микроорганизмами (в случаях резистентности к другим антибиотикам и в составе комбинированной противомикробной терапии; после исключения диагноза туберкулеза и лепры);
• бруцеллез - в составе комбинированной терапии с антибиотиками группы тетрациклинов (доксициклином);
• менингококковый менингит (профилактика у лиц, находящихся в тесном контакте с заболевшими менингококковым менингитом; у бациллоносителей Neisseria meningitidis).

Заболевания кожи, осложненные бактериальной инфекцией, вызванной чувствительной к неомицину флорой: дерматит - аллергический, контактный, профессиональный, себорейный, солнечный, атопический; почесуха; экзема; многоформная экссудативная эритема; псориаз; ожоги I степени.

Рифампицин вводят парентерально - внутривенно капельно. Скорость введения - 60-80 капель в минуту.

Внутривенное введение препарата рекомендуется при остро прогрессирующих и распространенных формах деструктивного туберкулеза легких, тяжелых гнойно-септических процессах, при необходимости быстрого создания высоких концентраций препарата в крови и в очаге инфекции, в случаях, когда прием препарата внутрь затруднен или плохо переносится больными.

Приготовление растворов для внутривенного вливания

Для дозировки 300 мг: развести лиофилизат, добавив 5 мл воды для инъекций во флакон с препаратом, встряхнуть флакон для обеспе чения полного растворения содержимого флакона. Полученный раствор смешать с 250 мл 5 % раствора декстрозы.

Для дозировки 450 мг: развести лиофилизат, добавив 7,5 мл воды для инъекций во флакон с препаратом, встряхнуть флакон для обеспечения полного растворения содержимого флакона. Полученный раствор смешать с 375 мл 5 % раствора декстрозы.

Для дозировки 600 мг: развести лиофилизат, добавив 10 мл воды для инъекций во флакон с препаратом, встряхнуть флакон для обеспечения полного растворения содержимого флакона. Полученный раствор смешать с 500 мл 5 % раствора декстрозы.

Во время растворения препарата в воде для инъекций образуется большое количество пузырьков, которые исчезают при полном растворении препарата. Содержимое флакона полностью растворяется в течение 5 мин.

При необходимости введения меньшей дозы рифампицина, отбирают необходимое количество миллилитров из флаконов с растворенным препаратом (10 мл = 600 мл рифампицина, 7,5 мл = 450 мг, 5 мл = 300 мг рифампицина и т. д.) и смешивают с 5 % раствором декстрозы.

При внутривенном введении суточная доза для взрослых - 450 мг, при тяжелых, быстро прогрессирующих формах - 600 мг, вводится в один прием. Длительность внутривенного применения зависит от переносимости препарата и составляет 1 месяц и более (с последующим переходом на пероральный прием). Общая продолжительность применения при туберкулезе определяется эффективностью лечения и может достигать 1 года.

При инфекциях нетуберкулезной этиологии суточная доза рифампицина - 0,3-0,9 г (максимальная - 1,2 г). Суточную дозу делят на 2-3 введения. Продолжительность лечения устанавливается индивидуально, зависит от эффективности и может составлять 7-10 дней. Внутривенное введение следует прекратить, как только появится возможность для приема внутрь.

Для лечения туберкулеза рифампицин комбинируют, как минимум, с одним противотуберкулезным лекарствен ным средством (изониазид, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин). Взрослым с массой тела менее 50 кг - 450 мг/сутки; 50 кг и более - 600 мг/сутки. Детям и новорожденным - 10-20 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза - 600 мг.

При туберкулезном менингите, диссеминированном туберкулезе, поражении позвоночника с неврологическими проявлениями, при сочетании туберкулеза с ВИЧ-инфекцией общая продолжительность лечения - 9 месяцев, препарат применяется ежедневно, первые 2 месяца в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином), 7 месяцев - в сочетании с изониазидом.

В случае легочного туберкулеза и обнаружения микобактерий в мокроте применяют одну из следующих 3 схем (все продолжительностью 6 месяцев):

1. Первые 2 месяца - как указано выше; 4 месяца - ежедневно, в сочетании с изониазидом.
2. Первые 2 месяца - как указано выше; 4 месяца - в сочетании с изониазидом, 2-3 раза в течение каждой недели.
3. На протяжении всего курса - применение в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином) 3 раза в течение каждой недели. В случаях, когда противотуберкулезные лекарственные средства применяются 2-3 раза в неделю (а так же в случае обострений заболевания или неэффективности терапии), применение должно осуществляться под контролем медицинского персонала.

Для лечения мультибациллярных типов лепры (лепроматозного, пограничного, лепроматозного и пограничного) взрослым - 600 мг 1 раз в месяц в комбинации с дапсоном (100 мг 1 раз в сутки) и клофазимином (50 мг 1 раз в сутки + 300 мг 1 раз в месяц); детям - 10 мг/кг 1 раз в месяц в комбинации с дапсоном (1-2 мг/кг/сутки) и клофазимином (50 мг через день + 200 мг 1 раз в месяц). Минимальная продолжительность лечения - 2 года.

Для лечения паусибациллярных типов лепры (туберкулоидного и пограничного туберкулоидного) взрослым - 600мг 1 раз в месяц, в комбинации с дапсоном - 100 мг (1-2 мг/кг) 1 раз в сутки; детям - 10 мг/кг 1 раз в месяц, в комбинации с дапсоном - 1-2 мг/кг/сутки. Продолжительность лечения - 6 месяцев.

Для лечения инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами, назначают в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами. Суточная доза для взрослых - 0,6-1,2 г; для детей и новорожденных - 10-12 мг/кг. Кратность приема - 2 раза в сутки.

Для лечения бруцеллеза - 900 мг/сутки однократно, утром натощак, в комбинации с доксициклином; средняя продолжительность лечения - 45 дней.

Для профилактики менингококкового менингита - 2 раза в сутки каждые 12 часов в течение 2 суток. Разовые дозы для взрослых - 600 мг; для детей - 10 мг/кг; для новорожденных - 5 мг/кг.

Пациентам с нарушением выделительной функции почек и сохраненной функцией печени коррекция дозы требуется только в том случае, когда она превышает 600 мг/сутки.

Применяют наружно. Кратность и способ применения устанавливают индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.

У детей старше 2 лет применяют на ограниченных участках кожи коротким курсом.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• желтуха;
• недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит;
• хроническая почечная недостаточность;
• тяжелая легочно-сердечная недостаточность;
• детский возраст до 1 года.

Повышенная чувствительность к компонентам средства, кожные проявления сифилиса, туберкулез кожи, пеленочная сыпь, розовые угри, обширные псориатические бляшки, аногенитальный зуд, пиодермия, ветряная оспа, герпес, актиномикоз, бластомикоз, споротрихоз; трофические язвы голени, связанные с варикозным расширением вен, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, раны на участках аппликаций, рак кожи, невус, атерома, меланома, гемангиома, ксантома, саркома; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 2 лет.

Побочные эффекты представлены со следующей оценкой частоты развития: очень частые - 1/10 назначений (≥10 %); частые - 1/100 назначений (≥1 % и <10 %); не частые - 1/1000 назначений (≥0,1 % и <1 %); редкие - 1/10000 назначений (≥0,01 % и <0,1 %); очень редкие - 1/10000 назначений (≤0,01 %).

Со стороны пищеварительной системы: эрозивный гастрит, гепатит, часто - потеря аппетита, боли в животе, тошнота, рвота, метеоризм и диарея; редко - острый панкреатит; очень редко - псевдомембранозный колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто или очень часто - повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилпептидазы, концентрации билирубина; в очень редких случаях (особенно у пациентов с имеющимися нарушениями функции печени, алкоголизмом, пожилого возраста, при одновременном приеме других гепатотоксических противотуберкулезных препаратов): желтуха и гепатомегалия, которые в большинстве случаев являются транзиторными.

Со стороны системы крови: редко - эозинофилия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия и гемолитическая анемия; очень редко - диссеминированная коагулопатия.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, часто - экссудативная мультиформная эритема, экзантемная нозоподобная эритема, прурит, крапивница; редко - волчаночноподобные симптомы, такие как лихорадка, слабость, боль в мышцах и связках, появление антинуклеарных антител; очень редко (при комбинированной терапии): тяжелые аллергические реакции со стороны кожных покровов, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, обыкновенная пузырчатка; редко - поверхностное дыхание, бронхоспазм, отек легких и шок.

Гриппоподобный синдром (только при интермиттирующем режиме терапии или при нерегулярном применении рифампицина, тем чаще, чем более длительными были интервалы между приемами препарата): лихорадка, озноб, экзантема, тошнота, рвота, боли в мышцах и суставах, головная боль и слабость. Развивается через 3-6 месяцев после начала терапии в интермиттирующем режиме. Симптомы появляются через 1-2 часа после применения препарата и продолжаются до 8 часов, а в некоторых случаях и дольше. Практически во всех случаях гриппоподобный синдром проходит при замене интермиттирующего лечения на ежедневный прием рифампицина. При этом суточную дозу препарата постепенно повышают с 50-150 мг в первый день на 50-150 мг в день до достижения требуемой дозы. Можно применять глюкокортикостероиды.

Со стороны нервной системы: дезориентация, редко - миопатия; очень редко - головная боль, атаксия, нарушение концентрации внимания, повышенная утомляемость, мышечная слабость, боли в конечностях, чувство онемения.

Со стороны органа зрения: редко - ухудшение зрения, потеря зрения, неврит зрительного нерва.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - острый респираторный дистресс-синдром и пневмонит.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Со стороны кожных покровов: очень редко - чувство жжения кожи.

Прочие: индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры, нарушение менструаций.

Местные реакции: флебит в месте введения.

Местные реакции: возможно - зуд, раздражение; иногда - присоединение вторичной инфекции, вызванной устойчивыми к неомицину микроорганизмами; при длительном применении на коже лица - стероидные угри, телеангиэктазии, стрии, атрофия кожи, периоральный дерматит, депигментация; алопеция, гирсутизм, крапивница, макуло-папулезная сыпь.

Системные побочные эффекты: при длительном применении или нанесении на обширные поверхности возможно развитие системных побочных эффектов ГКС, а также ото- и нефротоксическое действие неомицина.

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное лекарственное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллинустойчивых), Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных кокков: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

Комбинированное средство, действие которого обусловлено свойствами компонентов, входящих в его состав.

Флуоцинолона ацетонид - синтетический ГКС для наружного применения. Оказывает противовоспалительное, противозудное, антиэкссудативное, противоаллергическое и сосудосуживающее действие. Механизм противовоспалительного действия до конца не выяснен. Считается, что флуоцинолона ацетонид уменьшает проявления воспалительного процесса, угнетая синтез простагландинов и лейкотриенов путем торможения активности фосфолипазы А₂ и уменьшая высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной оболочки. В результате уменьшаются гиперемия и экссудация в очаге поражения. Стабилизирует клеточные и субклеточные (в т.ч. лизосомальные) мембраны. Уменьшает выход протеолитических ферментов из лизосом. Уменьшает проницаемость мембран, митотическую активность и выделение медиаторов воспаления. При воздействии на кожу происходит предупреждение краевого скопления нейтрофилов, что приводит к уменьшению воспалительного экссудата и продукции лимфокинов, торможению миграции макрофагов, уменьшению процессов инфильтрации и грануляции. Тормозит фазу альтерации и ограничивает очаг воспаления, снижает миграцию лейкоцитов и лимфоцитов в очаг воспаления. Тормозит синтез или высвобождение цитокинов (интерлейкинов и интерферона) из лимфоцитов и макрофагов. Снижает выраженность раннего иммунного ответа.

Неомицин - антибиотик группы аминогликозидов. В низких концентрациях оказывает бактериостатическое действие (за счет нарушения синтеза белка в микробных клетках), в высоких дозах - бактерицидное (повреждает цитоплазматические мембраны микробной клетки).

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus antracis, Clostridium spp., Actinomyces spp.; грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Enterobacter aerogenes, Vibrio cholerae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Borrelia spp., Treponema pallidum, Fusobacterium spp., Leptospira spp., Neisseria ­meningitidis. Обладает активностью в отношении кислотоустойчивой Mycobacterium tuberculosis.

Устойчивость микроорганизмов к неомицину развивается медленно и в небольшой степени.

В результате совокупного действия флуоцинолона ацетонида и неомицина подавляет развитие воспалительно-аллергических реакций кожи, осложненных бактериальной инфекцией.

При внутривенном введении терапевтическая концентрация сохраняется в течение 8-12 ч. Связь с белками плазмы крови - 84-91%.

Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация - в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне - 20% от плазменной. Кажущийся V_d - 1,6 л/кг у взрослых и 1,1 л/кг - у детей.

Через ГЭБ проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме крови плода - 33 % от концентрации в плазме крови матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1 % от терапевтической дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором - ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего системный клиренс - 6 л/ч после приема первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приема.

Выводится, преимущественно, с желчью, 80 % - в виде метаболита; почками - 20 %. После приема 150-900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося почками в неизменном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20 %.

У пациентов с нарушениями выделительной функции почек T_1/2 удлиняется только в тех случаях, когда доза рифампицина превышает 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе.

У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме крови и удлинение T_1/2.

Флуоцинолон легко проникает через роговой слой кожи. Не подвергается биотрансформации в коже и кумулирует в роговом слое. При наружном применении флуоцинолон может незначительно всасываться из кожи и оказывать системное действие. Биотрансформируется в основном в печени. В виде соединений с глюкуроновой кислотой и в небольшом количестве в несвязанном виде выводится через почки, а также в незначительных количествах с желчью.

Неомицин проникает в более глубокие слои кожи. При длительном наружном применении или при использовании на обширных поверхностях кожи может всасываться в системный кровоток до 3% дозы неомицина, где он связывается с белками крови (10%); практически не проникает внутрь клеток. Плохо проникает в ЦНС, кости, мышцы, жировую ткань. Относительно легко проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком. Метаболизму не подвергается. T_1/2 - 2-4 ч. Выводится почками в неизмененном виде.

При необходимости применения рифампицина при беременности следует оценить предполагаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Следует иметь в виду, что применение рифампицина в последние недели беременности повышает риск развития кровотечений у новорожденных и матерей в послеродовом периоде.

Рифампицин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

На фоне лечения кожа, мокрота, пот, кал, слезная жидкость, моча приобретают оранжево-красный цвет. Может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.

Внутривенную инфузию проводят под контролем артериального давления, при длительном введении возможно развитие флебита.

Для предотвращения развития резистентности микроорганизмов необходимо применять препарат в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами.

В случае развития гриппоподобного синдрома, не осложненного тромбоцитопенией, гемолитической анемией, бронхоспазмом, одышкой, шоком и почечной недостаточностью, у больных, получающих препарат по интермиттирующей схеме, следует рассмотреть возможность перехода на ежедневный прием. В этих случаях дозу увеличивают медленно: в первый день назначают 75-150 мг, а нужной терапевтической дозы достигают за 3-4 дня. В случае если отмечены указанные выше серьезные осложнения, рифампицин отменяют. Необходимо контролировать функцию почек; возможно дополнительное назначение глюкокортикостероидов.

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует применять надежные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции).

В случае профилактического применения у бациллоносителей менингококка необходим строгий контроль за пациентами для того, чтобы своевременно выявить симптомы заболевания в случае возникновения резистентности к рифампицину.

При длительном применении показан систематический контроль картины периферической крови и функции печени. В период лечения нельзя применять микробиологические методы определения фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в сыворотке крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не рекомендуется превышать курс лечения, длительное применение на обширных участках кожи.

При необходимости аппликации на кожу лица и в кожные складки лечение должно быть коротким.

С осторожностью следует применять у пациентов с атрофическими изменениями кожи, особенно у пациентов пожилого возраста.

При развитии вторичной инфекции в месте применения средства следует назначать лекарственные препараты с более выраженным антибактериальным или с противогрибковым действием.

Во время лечения не следует проводить вакцинацию против оспы. Не следует проводить и другие виды иммунизации в связи с иммунодепрессивным действием ГКС.

Использование в педиатрии

Противопоказан детям в возрасте до 2 лет. С осторожностью применять у детей старше 2 лет.

Снижает активность непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гормональных контрацептивов, сердечных гликозидов, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, эналаприла, ингибиторов циклооксигеназы 2 (целекоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб), гиполипидемических препаратов (симвастатин, флувастатин, правастатин), противоопухолевых препаратов (иматиниб, иринотекан, тамоксифен), противомалярийных препаратов (мефлохин), циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени, ускоряя метаболизм лекарственных средств).

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм) увеличивает концентрацию рифампицина в плазме крови.

Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени.

При длительном применении средства на обширных участках кожи, особенно с использованием окклюзионных повязок, флуоцинолон, после абсорбции в системный кровоток может снижать эффективность инсулина, пероральных гипогликемических препаратов, антигипертензивных средств, антикоагулянтов; снижает концентрацию салицилатов и празиквантела в сыворотке крови.

При одновременном применении с андрогенами, эстрогенами, пероральными контрацептивами, анаболическими стероидами повышается риск развития гирсутизма и угревой сыпи.

При одновременном применении с антипсихотическими средствами, букарбаном, азатиоприном повышается риск развития катаракты.

При одновременном применении с холиноблокаторами, антигистаминными препаратами, трициклическими антидепрессантами, нитратами повышается риск развития глаукомы.

При одновременном применении с диуретиками повышается риск развития гипокалиемии.

При одновременном применении с сердечными гликозидами повышается риск развития дигиталисной интоксикации.

Длительное применение одновременно с гентамицином, этакриновой кислотой или колистином увеличивает риск развития ото- и нефротоксического действия.

Симптомы: отек легких, летаргия, спутанность сознания, судороги.

Лечение: симптоматическое; промывание желудка, активированный уголь; форсированный диурез.