Розувастатин и Трайкор

• первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
• гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете;
• для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (>2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация Хс-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия изолированная или смешанная (дислипидемия тип IIа, IIb, III, IV, V по классификации Фредриксона) у пациентов, для которых диета или другие немедикаментозные лечебные мероприятия (например, снижение массы тела или увеличение физической активности) неэффективны, особенно при наличии связанных с дислипидемией факторов риска, таких как артериальная гипертензия и курение.

Для лечения вторичной гиперлипопротеинемии препарат применяется в тех случаях, когда гиперлипопротеинемия сохраняется, несмотря на эффективное лечение основного заболевания (например, дислипидемия при сахарном диабете).

Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой. Препарат может назначаться в любое время суток независимо от времени приема пищи.

До начала терапии препаратом Розувастатин пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг препарата Розувастатин 1 раз/сут. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным содержанием холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели (см. раздел "Фармакодинамика").

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел "Побочное действие"), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста (см. раздел "Особые указания"). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.

Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.

После 2-4-х недель терапии и/или при повышении дозы препарата Розувастатин необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы). Применение препарата в более высокой дозе, чем 40 мг, не оправдано в связи с усилением побочных эффектов и в большинстве случаев не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин.) применение препарата Розувастатин противопоказано. Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-60 мл/мин) (см. раздел "Особые указания", "Фармакодинамика"). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел "Противопоказания").

Особые популяции. Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев (см. раздел "Особые указания"). Следует учитывать данный факт при назначении препарата Розувастатин данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы (см. раздел "Противопоказания").

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (АUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC. Для пациентов-носителей генотипов с.521CC или с.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Розувастатин составляет 20 мг 1 раз/сут (см. разделы "Фармакокинетика", "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел "Противопоказания"). При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Розувастатин с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия"). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розувастатин. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Розувастатин и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").

Необходимо продолжать соблюдать гипохолестеринемическую диету, которой пациент придерживался до начала лечения препаратом Трайкор 145 мг.

Препарат принимают внутрь, в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Взрослые

По одной таблетке препарата Трайкор 145 мг 1 раз/сут.

Пациенты, принимающие по одной капсуле фенофибрата микронизированного 200 мг или по одной таблетке фенофибрата микронизированного 160 мг (возможно применение препарата Трайкор в дозе 160 мг) в сутки, могут перейти на прием 1 таблетки препарата Трайкор 145 мг без дополнительной корректировки дозы.

Пожилые пациенты без нарушений функции почек

Рекомендуется принимать стандартную дозу для взрослых (1 таб/сут). Эффективность терапии следует оценивать по концентрации липидов (общего холестерина, ЛПНП, ТГ) в сыворотке крови. При отсутствии терапевтического эффекта после нескольких месяцев терапии (как правило, после 3 месяцев) следует рассмотреть целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с недостаточным количеством накопленных данных по применению препарата Трайкор у пациентов с нарушениями функции печени, не представляется возможным дать рекомендации по применению препарата у данной категории больных.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с хронической почечной недостаточностью легкой степени (КК >60 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Для доз 5 мг, 10 мг и 20 мг

• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• повышение концентрации КФК в крови более чем в 5 раз по сравнению с ВГН;
• миопатия;
• предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• одновременный прием циклоспорина;
• совместное применение с ингибиторами ВИЧ-протеаз;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины, не использующие адекватные методы контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата.

Для дозы 40 мг

• почечная недостаточность средней и тяжелой степени (КК менее 60 мл/мин);
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза (гипотиреоз; миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина; одновременный прием фибратов);
• повышение концентрации КФК в крови более чем в 5 раз по сравнению с ВГН;
• миопатия;
• указания на мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе;
• совместное применение с ингибиторами ВИЧ-протеаз;
• одновременный прием циклоспорина;
• пациенты монголоидной расы;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины, не использующие адекватные методы контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата.

С осторожностью

Для доз 5 мг, 10 мг и 20 мг: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременное назначение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки; одновременное применение с колхицином и с эзетимибом.

Для дозы 40 мг: почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки; одновременное применение с колхицином и с эзетимибом.

Данные или опыт применения препарата у пациентов с более чем 9 баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

• повышенная чувствительность к фенофибрату или другим компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции печени - класс С по шкале Чайлд-Пью (включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии);
• тяжелое и умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин для данной дозировки препарата);
• заболевания желчного пузыря в анамнезе;
• хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией;
• наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
• врожденная галактоземия, недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу);
• врожденная фруктоземия, недостаточность сахаразы-изомальтазы (препарат содержит сахарозу);
• пациенты с аллергией к арахису, арахисовому маслу, соевому лецитину или родственным продуктам в анамнезе (в связи с риском развития реакции повышенной чувствительности);
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• у пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии и/или рабдомиолиза, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем (см. раздел "Особые указания");
• применение при беременности;
• при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме препарата Розувастатин, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.

Частота возникновения нежелательных эффектов представлена в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Иммунная система: редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Эндокринная система: часто - сахарный диабет 2-го типа.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - запор, тошнота, боли в животе; редко - панкреатит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз.

Прочие: часто - астенический синдром.

Со стороны мочевыводящей системы

У пациентов, получавших Розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг препарата, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении препарата Розувастатин во всех дозах и, в особенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях – рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.

Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена (см. раздел "Особые указания").

Со стороны печени

При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности "печеночных" трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Лабораторные показатели

При применении препарата Розувастатин также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глутамилтранспептидазы, ЩФ, нарушения функции щитовидной железы.

Постмаркетинговое применение

Сообщалось о следующих побочных эффектах в постмаркетинговом применении препарата Розувастатин:

Со стороны системы кроветворения: неуточненной частоты - тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительного тракта: очень редко - желтуха, гепатит; редко - повышение активности "печеночных" трансаминаз; неуточненной частоты - диарея.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - артралгия; неуточненной частоты - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны ЦНС: очень редко - потеря или снижение памяти; неуточненной частоты – периферическая нейропатия.

Со стороны дыхательной системы: неуточненной частоты - кашель, одышка.

Со стороны мочевыводящей системы: очень редко - гематурия.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: неуточненной частоты - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: неуточненной частоты – гинекомастия.

Прочие: неуточненной частоты - периферические отеки.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушение сна, включая бессонницу и "кошмарные" сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел "Особые указания").

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований наблюдались следующие нежелательные эффекты, классифицируемые следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных):

Со стороны со стороны системы кроветворения: редко - снижение гемоглобина и лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей)**.

Со стороны пищеварительной системы: часто - признаки и симптомы расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм); нечасто - панкреатит*.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение концентрации сывороточных трансаминаз; нечасто - холелитиаз; редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница); редко - алопеция, реакции фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - поражения мышц (например, диффузная миалгия, миозит, спазм мышц и мышечная слабость).

Нарушения со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение уровня гомоцистеина в крови***; нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови.

* В рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании FIELD, проведенном у 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат, было выявлено статистически значимое увеличение частоты случаев панкреатита (0.8%, 40 из 4895 пациентов) по сравнению с 0.5% в группе плацебо (23 из 4900 пациентов); Р=0.031.

** Сообщалось о статистически значимом повышении частоты развития тромбоэмболии легочной артерии (0.7% (32 из 4900 пациентов) в группе, принимавшей плацебо, по сравнению с 1.1% (53 из 4895 пациентов) в группе пациентов, принимавших фенофибрат; Р=0.022) и о статистически незначимом повышении частоты развития тромбоза глубоких вен (при применении плацебо: 1.0% (48 из 4900 пациентов); при применении фенофибрата: 1.4% (67 из 4895 пациентов); P=0.074).

*** Среднее увеличение уровня гомоцистеина в крови у пациентов, получавших фенофибрат, составило 6.5 мкмоль/л и имело обратимый эффект при прекращении лечения фенофибратом. Повышенный риск тромбоза глубоких вен может быть связан с увеличением уровня гомоцистеина. Однако, клиническая значимость вышеописанного явления не установлена.

В период постмаркетингового применения поступали спонтанные сообщения о ряде побочных эффектов. По имеющимся данным установить точную частоту этих эффектов невозможно, поэтому она классифицируется как "частота неизвестна".

Нарушения со стороны нервной системы: утомляемость.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха, осложнения холелитиаза (например, холецистит, холангит, желчная колика).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции (например, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Гиполипидемический препарат.

Механизм действия

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамика

Розувастатин-СЗ снижает повышенные концентрации холестерина-ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-1), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии препаратом Розувастатин-СЗ, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Розувастатин-СЗ эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией типа IIа и IIb по Фредриксону (средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне применения препарата в дозе 10 мг концентрация Хс-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих Розувастатин-СЗ в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии), отмечается снижение концентрации Хс-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация Хс-ЛПНП менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Розувастатин-СЗ в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших Розувастатин-СЗ в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз/сут в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания триглицеридов и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении содержания Хс-ЛПВП.

По результатам клинических исследований пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) следует назначать препарат Розувастатин-СЗ в дозе 40 мг. Результаты клинического исследования (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина) показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией ТГ путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина С-III. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов A-I и А-II.

Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, способность которой изменять содержание липидов в организме человека опосредована активацией РАПП-альфа.

Описанные выше эффекты фенофибрата на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации фракции ЛПНП и ЛПОНП, к числу которых относится апопротеин В (апоВ), и увеличению концентрации фракции ЛПВП, к числу которых относятся апопротеин А-I (апоА-I) и апопротеин A-II (апоА-II).

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у пациентов с риском ИБС.

В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20-25% и ТГ на 40-55% и повышает концентрацию ЛПВП-холестерина на 10-30%. У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых концентрация ЛПНП-холестерина снижается на 20-35%, применение фенофибрата приводило к снижению соотношений: общий холестерин/ЛПВП- холестерин, ЛПНП-холестерин/ЛПВП-холестерин и АпоВ/АпоА-I, являющихся маркерами атерогенного риска.

Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию ЛПНП-холестерина и ТГ, применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2 типа.

Во время лечения фенофибратом могут значительно уменьшиться и даже полностью исчезнуть внесосудистые отложения холестерина (сухожильные и туберозные ксантомы).

У пациентов с повышенной концентрацией фибриногена, получавших лечение фенофибратом, отмечено значительное снижение данного показателя, также как и у пациентов с повышенной концентрацией липопротеидов. Другие маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок, также уменьшаются при лечении фенофибратом.

Для пациентов с дислипидемией и гиперурикемией дополнительное преимущество заключается в урикозурическом эффекте фенофибрата, приводящем к снижению концентрации мочевой кислоты приблизительно на 25%.

В ходе клинического исследования и в экспериментальных исследованиях на животных было показано, что фенофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозиндифосфатом, арахидоновой кислотой и эпинефрином.

Влияние фенофибрата на прогрессирование микрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было показано в международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

В исследовании ACCORD (ветвь "ACCORD-еуе") в подгруппе, включавшей 1593 пациента с сахарным диабетом 2 типа, прогрессирование диабетической ретинопатии на 3 и более пунктов по международной шкале (The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Severity Scale - ETDRS) было выявлено у 6.5% пациентов, получавших комбинированную гиполипидемическую терапию, включавшую симвастатин и фенофибрат, в сравнении с 10.2% пациентов, получавших симвастатин и плацебо (ОШ 0.60; 95% ДИ, 0.42-0.87; Р=0.006).

Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3.6% по сравнению с 5.2%, Р=0.0003) в исследовании FIELD.

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (C_max) достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем изначальный розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т_1/2) составляет примерно 19 ч. Т_1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой "концентрация-время") и C_max (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и C_max в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина среди европеоидов и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение Т_1/2 розувастатина у пациентов с 7-ю баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т_1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. Розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1.6 и 2.4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.

Трайкор 145 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат 145 мг микронизированного фенофибрата в виде наночастиц.

Исходный фенофибрат в плазме не обнаруживается. Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота.

Всасывание

C_max в плазме крови достигается через 2-4 часа после приема внутрь. При длительном применении концентрация препарата в плазме остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента. В отличие от предыдущих лекарственных форм фенофибрата, C_max в плазме крови и общее действие фенофибрата в виде наночастиц не зависят от времени приема пищи. Поэтому Трайкор 145 мг можно принимать в любое время независимо от приема пищи.

Распределение

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы (>99%).

Период полувыведения

T_1/2 фенофиброевой кислоты - около 20 ч.

Метаболизм и выведение

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата - фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме.

Выводится, главным образом, почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 сут фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется. Препарат не кумулирует после однократного приема и при длительном применении.

При гемодиализе не выводится.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети. Эффективность и безопасность не установлены, данные отсутствуют. Поэтому применение препарата Трайкор противопоказано у детей до 18 лет (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты пожилого возраста. Воздействие фенофиброевой кислоты не зависит от возраста. Риск побочных реакций на препарат Трайкор может быть выше у пациентов с нарушением функции почек, поскольку фенофиброевая кислота в значительной степени выводится почками. Ввиду того, что распространенность нарушений функции почек среди пациентов пожилого возраста выше, дозирование препарата Трайкор следует проводить с учетом функции почек (см. разделы "Режим дозирования" и "Противопоказания"). Пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата Трайкор .

Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек скорость клиренса фенофиброевой кислоты значительно снижается, в связи с чем соединение может аккумулироваться при многократном использовании.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) клиренс и V_d при пероральном приеме фенофиброевой кислоты увеличиваются по сравнению со здоровыми добровольцами (2.1 л/ч и 95 л в сравнении с 1.1 л/ч и 30 л соответственно). У пациентов с умеренным нарушением функции почек требуется коррекция дозы. Если более низкая дозировка отсутствует, то фенофибрат не рекомендован к применению.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) применение фенофибрата противопоказано (см. "Противопоказания").

Розувастатин-СЗ противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных. В случае возникновения беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить (см. раздел "Противопоказания").

Беременность

Отсутствуют достаточные данные о применении фенофибрата беременными.

В экспериментальных исследованиях на животных тератогенный эффект фенофибрата не наблюдался.

Эмбриотоксичность отмечалась при назначении в ходе доклинических испытаний доз, токсичных для материнского организма. При приеме препарата в высоких дозах отмечались пролонгация периода беременности и осложнения при родах.

Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применять препарат во время беременности можно только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Период грудного вскармливания

Недостаточно информации об экскреции фенофибрата и/или его метаболитов в грудное молоко. Нельзя исключить риск для грудных детей.

Не следует применять препарат в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности не выявлено эффектов при использовании фенофибрата на фертильность животных. Однако наблюдалась обратимая гипоспермия и вакуолизация яичек, а также незрелость яичников в исследовании токсичности на молодых собаках при многократном введении фенофиброевой кислоты. Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у мужчин или женщин отсутствуют.

Противопокан в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Пациентам пожилого возраста без нарушений функции почек рекомендуется назначать стандартную дозу для взрослых (по 1 таб. Трайкора 145 мг 1 раз/сут).

Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата Трайкор ^.

Почечные эффекты

У пациентов, получавших высокие дозы препарата Розувастатин (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении препарата Розувастатин во всех дозах и, в особенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.

Определение активности креатинфосфокиназы

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

До начала терапии

При назначении препарата Розувастатин, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза, (см. раздел "C осторожностью") необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розувастатин или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме препарата Розувастатин и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение препарата Розувастатин и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Розувастатин и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказан прием препарата Розувастатин в дозе 40 мг совместно с фибратами (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы лекарственного взаимодействия", "Противопоказания").

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розувастатин необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Розувастатин.

Особые популяции. Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европеоидов (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия").

Лактоза

Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью лактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2-го типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л терапия препаратом Розувастатин ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Розувастатин на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение, слабость).

Перед тем как приступить к лечению препаратом Трайкор 145 мг, следует провести соответствующее лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при таких заболеваниях, как неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивные заболевания печени, последствия медикаментозной терапии, алкоголизм.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет ли гиперлипидемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение уровня липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.

Влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность

Клиническое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ACCORD было проведено с участием 5518 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат в дополнение к терапии симвастатином. В группе комбинации фенофибрата с симвастатином было продемонстрированно статистически незначимое уменьшение относительного риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий, включая нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых на 8% по сравнению с монотерапией симвастатином (отношение рисков 0.92, 95% ДИ 0.79-1.08, Р=0.32; абсолютное снижение риска: 0.74%). Анализ подгруппы пациентов с дислипидемией ТГ ≥2.3 ммоль/л и уровень холестерина ЛПВП <0.88 ммоль/л), продемонстрировал статистически значимое снижение относительного риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий на 31% в группе комбинации фенофибрата с симвастатином по сравнению с группой монотерапии симвастатином (отношение рисков 0.69, 95% ДИ 0.49-0.97, P=0.03; абсолютное снижение риска: 4.95%). Другой анализ подгруппы выявил статистически значимое различие между полами (Р=0.01), указывающее на возможную пользу комбинированной терапии у мужчин (Р=0.037), но потенциально более высокий риск у женщин (Р = 0.069) по сравнению к монотерапии симвастатином.

5-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование FIELD было проведено с участием 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат. Фенофибрат продемонстрировал статистически незначимое 11% снижение первичного исхода заболеваний сердечно-сосудистой системы (отношение рисков 0.89, 95% ДИ 0.75-1.05, Р=0.16) и статистически значимое 11% снижение вторичного исхода общих заболеваний сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0.89% (0.80-0.99), Р=0.04). Наблюдалось недостоверное увеличение общей смертности на 11% (отношение рисков 1.11, 95% ДИ 0.95-1.29, .Р=0.18) и недостоверное увеличение смертности от ИБС на 19% (отношение рисков 1.19, 95% ДИ 0.90-1.57, Р=0.22) при применении фенофибрата в сравнении с плацебо.

Функция печени

При приеме препарата Трайкор и других препаратов, снижающих концентрации липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности печеночных трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется контролировать активность трансаминаз (АЛТ, ACT) каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность печеночных трансаминаз, требуют внимания, и, в случае повышения активности АЛТ и ACT более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, прием препарата прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит, отменить препарат Трайкор .

Панкреатит

Были описаны случаи развития панкреатита в период лечения препаратом Трайкор . Возможными причинами панкреатита в этих случаях были: недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.

Мышцы

При приеме препарата Трайкор и других лекарственных средств, снижающих концентрации липидов, описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без нарушений функции почек, включая очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе.

Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН). В этих случаях лечение препаратом Трайкор 145 мг необходимо прекратить.

Риск развития рабдомиолиза может повышаться у пациентов с предрасположенностью к миопатии и/или рабдомиолизу, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем. Таким пациентам следует назначать препарат только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск развития рабдомиолиза.

При приеме препарата Трайкор 145 мг одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна, особенно если пациент до начала лечения имел заболевание мышц. В связи с этим, совместное назначение препарата Трайкор 145 мг и статина допустимо только при наличии у пациента тяжелой смешанной дислипидемии и высокого сердечнососудистого риска, при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышечную ткань.

Почечная функция

В случае повышения концентрации креатинина более чем на 50% выше ВГН лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в течение дальнейшего лечения.

Гематологические нарушения

После начала терапии фенофибратом у пациентов наблюдалось легкое или умеренное снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита и уменьшение количества лейкоцитов. Однако при длительном применении препарата значения данных показателей стабилизируются. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении и агранулоцитоза у отдельных пациентов, получавших фенофибрат. На протяжении первых двенадцати месяцев с момента начала терапии препаратом Трайкор рекомендуется периодический контроль уровня эритроцитов и лейкоцитов.

Реакции гиперчувствительности

Гиперчувствительность немедленного типа. В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения анафилаксии и ангионевротического отека. В некоторых случаях подобные реакции представляли собою угрозу для жизни пациента и требовали проведения неотложной терапии. В случае, если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение фенофибрата.

Гиперчувствительность замедленного типа. В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны кожи, включавших в себя синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Такие реакции развивались в течение периода времени, продолжительность которого составляла от нескольких дней до нескольких недель с момента начала терапии фенофибратом. Случаи возникновения DRESS-синдрома сопровождались кожными реакциями, таким как сыпь или эксфолиативный дерматит, и сочетанием эозинофилии и лихорадочного состояния с вовлечением в процесс почечной, печеночной или дыхательной систем. При возникновении подозрения на серьезные нежелательные реакции на лекарственный препарат со стороны кожи необходимо прекратить применение фенофибрата и проводить специфическое лечение.

Тромбоэмболические осложнения

В ходе проведения исследования FIELD в группе пациентов, получавших фенофибрат, наблюдалась сравнительно более высокая частота возникновения легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, нежели в группе пациентов, получавших плацебо. Из 9795 пациентов, включенных в исследование FIELD, 4900 пациентов были рандомизированы в группу плацебо и 4985 пациентов - в группу фенофибрата. В группе пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано 48 случаев (1.0%) возникновения тромбоза глубоких вен, а в группе пациентов, получавших фенофибрат, зарегистрировано 67 подобных случаев (1.4%); P=0,074. В группе пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано 32 случая (0.7%) возникновения легочной эмболии; в группе пациентов, получавших фенофибрат - 53 случая (1.0%); Р=0.022.

Парадоксальное снижение содержания холестерина ЛПВП

В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении описаны случаи выраженного снижения содержания холестерина ЛПВП (менее 2 мг/дл) после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без диабета. Снижение содержания холестерина ЛПВП сопровождалось снижением содержания аполипопротеина А-l. Такое снижение обычно развивалось в период от 2-х недель до нескольких лет после начала применения фибратов. Содержание холестерина ЛПВП оставалось низким до тех пор, пока продолжалась терапия фибратом. После прекращения терапии фибратом отмечался быстрый и устойчивый ответ.

Клиническое значение такого снижения содержания холестерина ЛПВП не установлено. Рекомендуется контролировать уровень содержания холестерина ЛПВП в течение нескольких первых месяцев после начала терапии фибратом. При выраженном снижении содержания холестерина ЛПВП следует отменить препарат и продолжить контроль содержания ЛПВП до его возвращения к исходным значениям. Повторно назначать фибраты таким пациентам не следует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Трайкор 145 мг не влияет или влияет в минимальной степени на способность к вождению транспортного средства и управлению механизмами (риск развития головокружения).

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и ВСRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 1 и разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см таблицу 1). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции к розувастатину (см. таблицу 1). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0-24) и C_max розувастатина, соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания", таблицу 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови и AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания"). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии (см. раздел "Особые указания"). При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см. разделы "Противопоказания", "Способ применения и дозы", "Особые указания").

Эзетимиб: одновременное применение препарата Розувастатин в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 1). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между препаратом Розувастатин и эзетимибом.

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и С_max розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием цитохрома Р450. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3А4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2А6 и CYP3А4).

Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось; как и при применении других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты; необходимо наблюдение пациентов и при необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)

Дозу препарата Розувастатин следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Розувастатин. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Розувастатин должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Розувастатин так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Розувастатин при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром – 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Таблица 1. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) – результаты опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К: начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению препарата Розувастатин и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако, подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Пероральные антикоагулянты

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения фенофибратом рекомендуется снизить дозу антикоагулянтов (варфарина) приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем уровня MHO.

Циклоспорин

Описано несколько тяжелых случаев обратимого снижения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином. Поэтому необходимо контролировать состояние почечной функции у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения лабораторных показателей.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и другие фибраты

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна. Такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациентов на предмет наличия признаков токсического влияния на мышечную ткань (см. раздел "Особые указания").

Правастатин

Одновременное применение фенофибрата (в дозе эквивалентной 145 мг фенофибрата) и правастатина (40 мг 1 раз/сут) в течение 10 дней у 23 здоровых добровольцев сопровождалось увеличением средней C_max правастатина на 36% (диапазон изменений: от снижения на 69% до увеличения на 321%) и увеличением средней величины AUC правастатина на 28% (диапазон изменений: от снижения на 54% до увеличения на 128%). При одновременном применении правастатина с фенофибратом также наблюдалось увеличение средней C_max основного метаболита правастатина (3-альфа-гидрокси-изо-правастатина) на 55% (диапазон изменений: от снижения на 32% до увеличения на 314%) и увеличение средней величины AUC основного метаболита правастатина на 39% (диапазон изменений: от снижения на 24% до увеличения на 261%).

Симвастатин

В клиническом исследовании фенофибрат применялся в дозе эквивалентной 145 мг фенофибрата 1 раз/сут в течение 10 дней. На 10-й день к фенофибрату был добавлен симвастатин в дозе 40 мг. Средняя величина AUC симвастатиновой кислоты, основного активного метаболита, на фоне приема фенофибрата снижалась на 42% (диапазон изменений: от снижения на 77% до увеличения на 50%). Фенофибрат не влиял (0%) на среднюю величину C_max симвастатиновой кислоты (диапазон изменений: от снижения на 67% до увеличения на 92%). C_min фенофиброевой кислоты увеличилась на 14% (диапазон изменений: от снижения на 7% до увеличения на 48%) после применения симвастатина, что свидетельствует об отсутствии влияния симвастатина в дозе 40 мг на концентрацию фенофиброевой кислоты в плазме крови.

Аторвастатин

Одновременное применение фенофибрата (в дозе эквивалентной 145 мг фенофибрата) и аторвастатина (20 мг) 1 раз/сут в течение 10 дней у 22 здоровых добровольцев мужского пола сопровождалось снижением на 14% средней величины AUC аторвастатина (диапазон изменений: от снижения на 67% до увеличения на 44%). Среднее значение C_max аторвастатина не изменялось (0%) (диапазон изменений: от снижения на 60% до увеличения на 136%). При совместном многократном приеме фенофибрата и аторвастатина не выявлены значимые фармакокинетические изменения средней величины AUC (снижение на 2.3%; диапазон изменений: от снижения на 39% до увеличения на 40%) или средней величины C_max (снижение на 3.8%; диапазон изменений: от снижения на 29% до увеличения на 42%) фенофиброевой кислоты.

Розувастатин

Одновременное применение фенофибрата (67 мг 3 раза/сут) и розувастатина (10 мг 1 раз/сут) в течение 7 дней не приводило к клинически значимому изменению концентрации обоих действующих веществ в плазме крови.

Эзетимиб

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с фенофибратом концентрация общего эзетимиба увеличивалась примерно в 1.5 раза. Данное повышение расценивается как клинически незначимое. Эффективность и безопасность фенофибрата при одновременном применении с эзетимибом была изучена в клиническом исследовании. Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами (клофибрат,безафибрат, гемфиброзил) изучено не было (см. инструкцию по применению препарата эзетимиб).

Секвестранты желчных кислот

Абсорбция фибратов уменьшается холестирамином.

Эстрогены

Эстрогены могут привести к повышению уровня липидов.

Производные тиазолидиндиона (глитазоны)

При одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации холестерина ЛПВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации холестерина ЛПВП, и в случае выраженного снижения концентрации холестерина ЛПВП препараты отменить.

Изоферменты цитохрома Р450

Исследования микросом из печени человека in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2). В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.

Пациенты, применяющие фенофибрат совместно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19, CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости, рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Симптомы: характерных именно для розувастатина симптомов не наблюдают. Они представляют собой эффекты, усиленные и подобные тем, которые описаны в разделе "Побочное действие".

Лечение: специфического лечения при передозировке розувастатином или специфического антидота не существует. Рекомендуется своевременное промывание желудка и симптоматическое лечение, необходим контроль функции печени и активности КФК, а также мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем; гемодиализ неэффективен.

Имеются только единичные сообщения о передозировке. В большинстве случаев о симптомах передозировки не сообщалось.

Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначить проведение симптоматической и, при необходимости, поддерживающей терапии. Гемодиализ неэффективен.