Розукард и Эритромицин

• первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (типа IIb) - в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия - в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
• гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) - в качестве дополнения к диете;
• для замедления прогрессирования атеросклероза - в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум, одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация Хс-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к эритромицину микроорганизмами: дифтерия (в т.ч. дифтерийное носительство); коклюш (в т.ч. профилактика заболевания у лиц, подвергшихся риску заражения); трахома; бруцеллез; болезнь легионеров; скарлатина; амебная дизентерия; гонорея; пневмония у детей, вызванная Chlamydia trachomatis; мочеполовые инфекции у беременных, вызванные Chlamydia trachomatis; неосложненный хламидиоз у взрослых (с локализацией в нижних отделах мочеполовых путей и прямой кишки) при непереносимости или неэффективности тетрациклинов; первичный сифилис (у пациентов с аллергией к пенициллинам); инфекции ЛОР-органов (тонзиллит, отит, синусит); инфекции желчевыводящих путей (холецистит); инфекции верхних и нижних дыхательных путей (трахеит, бронхит, пневмония); инфекции кожи и мягких тканей.

Профилактика инфекционных осложнений при лечебных и диагностических процедурах (в т.ч. стоматологические вмешательства, эндоскопия) у пациентов с пороками сердца.

Профилактика обострений стрептококковой инфекции (тонзиллит, фарингит) у пациентов с ревматизмом.

Является антибиотиком резерва для лечения бактериальных инфекций, вызванных штаммами грамположительных возбудителей (в частности, стафилококками), устойчивыми к пенициллину.

Применяется в/в для лечения тяжелых форм бактериальных инфекций, вызванных чувствительной микрофлорой, когда прием внутрь малоэффективен или невозможен, когда необходимо быстро создать в крови высокие концентрации антибиотика.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая водой, в любое время суток, независимо от приема пищи.

До начала терапии препаратом Розукард пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Рекомендуемая начальная доза препарата Розукард для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут. При необходимости приема препарата Розукард в дозе 5 мг следует разделить таблетку 10 мг на две части по риске.

При выборе начальной дозы следует руководствоваться содержанием холестерина у пациента и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости через 4 недели доза препарата может быть увеличена.

В связи с возможным развитием побочных эффектов (см. раздел "Побочное действие") окончательное титрование до максимальной дозы 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме препарата в дозе 20 мг не была достигнута целевая концентрация холестерина. Такие пациенты должны находиться под врачебным наблюдением. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.

Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата Розукард необходимо проводить контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

У пациентов пожилого возраста старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется; рекомендуемая начальная доза препарата Розукард - 5 мг/сут. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Розукард противопоказано. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) применение препарата Розукард в дозе 40 мг/сут противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Особые популяции

Этнические группы. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина было отмечено увеличение системной концентрации препарата у представителей монголоидной расы (см. раздел "Фармакокинетика"). Следует учитывать данный факт при назначении препарата Розукард пациентам монголоидной расы. При назначении препарата в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг/сут. Применение препарата Розукард в дозе 40 мг/сут у представителей монголоидной расы противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Генетический полиморфизм. У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или c.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Розукард составляет 20 мг/сут (см. разделы "Фармакокинетика", "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

У пациентов с предрасположенностью к миопатии. Применение препарата Розукард в дозе 40 мг/сут противопоказано у пациентов с предрасположенностью к миопатии (см. раздел "Противопоказания"). При назначении препарата в дозах 10 мг и 20 мг/сут рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг/сут.

Сопутствующая терапия. Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Розукард с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розукард . Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Розукард , оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Розукард (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Внутрь.

Разовая доза для взрослых и подростков старше 14 лет составляет 250-500 мг, суточная — 1-2 г. Интервал между приемами — 6 ч. При тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 4 г.

Детям от 4 мес до 18 лет, в зависимости от возраста, массы тела и тяжести инфекции - по 30-50 мг/кг/сут в 2-4 приема; детям первых 3 мес жизни — 20-40 мг/кг/сут. В случае более тяжелых инфекций доза может быть удвоена.

Для лечения дифтерийного носительства — по 250 мг 2 раза/сут. Курсовая доза для лечения первичного сифилиса — 30-40 г, продолжительность лечения — 10-15 дней.

При амебной дизентерии взрослым — по 250 мг 4 раза/сут, детям - по 30-50 мг/кг/сут; продолжительность курса — 10-14 дней.

При легионеллезе — по 500 мг-1 г 4 раза/сут в течение 14 дней.

При гонорее — по 500 мг каждые 6 ч в течение 3 дней, далее - по 250 мг каждые 6 ч в течение 7 дней.

Для предоперационной подготовки кишечника с целью профилактики инфекционных осложнений — внутрь, по 1 г за 19 ч, 18 ч и 9 ч до начала операции (всего 3 г).

Для профилактики стрептококковой инфекции (при тонзиллите, фарингите) взрослым — 20—50 мг/кг/сут, детям — 20-30 мг/кг/сут, продолжительность курса — не менее 10 дней.

Для профилактики септического эндокардита у больных с пороками сердца — по 1 г для взрослых и по 20 мг/кг — для детей, за 1 ч до лечебной или диагностической процедуры, далее по 500 мг — для взрослых и 10 мг/кг для детей, повторно через 6 ч.

При коклюше — 40-50 мг/кг/сут в течение 5-14 дней. При пневмонии у детей — 50 мг/кг/сут в 4 приема, в течение не менее 3 нед. При мочеполовых инфекциях во время беременности — 500 мг 4 раза/сут в течение не менее 7 дней или (при плохой переносимости такой дозы) — по 250 мг 4 раза/сут в течение не менее 14 дней.

У взрослых, при неосложненном хламидиозе и непереносимости тетрациклинов — по 500 мг 4 раза/сут в течение не менее 7 дней.

Для таблеток 10 и 20 мг

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз или любое повышение активности трансаминаз в сыворотке (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• у женщин - беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;
• пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Для таблеток 40 мг

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• одновременный прием циклоспорина;
• у женщин - беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН), пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза, а именно:
  • почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);
  • гипотиреоз;
  • личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
  • миотоксичность на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе.
• чрезмерное употребление алкоголя;
• состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
• одновременный прием фибратов;
• пациенты азиатской расы;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Для таблеток 10 и 20 мг: при заболеваниях печени в анамнезе; сепсисе; артериальной гипотензии; обширных хирургических вмешательствах; травмах; тяжелых метаболических, эндокринных или водно-электролитных нарушениях; неконтролируемых судорогах; при почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести; гипотиреозе; данных о мышечной токсичности в анамнезе при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; наследственных мышечных заболеваниях в анамнезе; состояниях, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови; при одновременном применении с фибратами; при одновременном применении с ингибиторами ВИЧ-протеаз; у пациентов в возрасте старше 65 лет; у пациентов монголоидной расы; при чрезмерном употреблении алкоголя.

Для таблеток 40 мг: при почечной недостаточности легкой степени (КК более 60 мл/мин); заболеваниях печени в анамнезе; сепсисе; артериальной гипотензии; обширных хирургических вмешательствах; травмах; тяжелых метаболических, эндокринных или водно-электролитных нарушениях; неконтролируемых судорогах; у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Повышенная чувствительность к эритромицину и другим макролидам; значительное снижение слуха; одновременный прием терфенадина, астемизола, пимозида, цизаприда, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 3 или до 14 лет - зависимости от применяемой лекарственной формы.

С осторожностью

Аритмии (в анамнезе), увеличение продолжительности желудочкового комплекса на электрокардиограмме (удлинение интервала ОТ), желтуха (в анамнезе), печеночная и/или почечная недостаточность, применение при беременности.

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.

Ниже представлен профиль нежелательных реакций для розувастатина, составленный на основании данных клинических исследований и обширного пострегистрационного опыта.

Частота возникновения побочных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - периферическая невропатия, потеря или снижение памяти; частота неизвестна - нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, боль в животе; нечасто - рвота; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - дозозависимое транзиторное повышение активности АСТ и АЛТ; очень редко - гепатит, желтуха.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель, диспноэ.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью и без нее (у пациентов, получавших лечение в дозах >20 мг/сут); очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, крапивница, кожная сыпь; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия; очень редко - гематурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих дозу препарата 10-20 мг/сут, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг/сут. Протеинурия уменьшается в процессе терапии и не связана с возникновением заболевания почек или инфекцией мочевыводящих путей.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Лабораторные показатели: нечасто - дозозависимое повышение активности сывороточной КФК (в большинстве случаев незначительное, бессимптомное и временное). При повышении активности более чем в 5 раз по сравнению с ВГН терапию препаратом Розукард следует временно приостановить. Повышение концентрации гликозилированного гемоглобина в плазме крови.

Прочие: часто - астенический синдром; частота неизвестна - периферические отеки.

При применении препарата Розукард отмечались изменения следующих лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ЩФ, ГГТ.

О развитии следующих нежелательных явлений сообщалось во время применения некоторых статинов:

• эректильная дисфункция;
• единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении);
• сахарный диабет 2 типа: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе).

Со стороны пищеварительной системы: нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, тошнота, рвота, тенезмы, диарея, абдоминальные боли, холестатическая желтуха, псевдомембранозный энтероколит (как во время лечения, так и после его окончания).

Со стороны органа слуха: снижение слуха и/или шум в ушах (ототоксичность после отмены обычно обратима).

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, эозинофилия, анафилактический шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, мерцание и/или трепетание предсердий (у пациентов с удлиненным интервалом QT на ЭКГ).

Прочие: дисбактериоз, кандидоз полости рта, псевдомембранозный колит (как во время лечения, так и после его окончания).

Гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы - фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (Хс).

Увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации Хс-ЛПНП, холестерина-нелипопротеинов высокой плотности (Хс-неЛПВП), Хс-ЛПОНП, общего Хс, ТГ, ТГ-ЛПОНП, аполипопротеина В (АпоВ), снижает соотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина А-1 (АпоА-1), повышает концентрации Хс-ЛПВП и АпоА-1.

Гиполипидемическое действие прямо пропорционально величине назначенной дозы. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Клиническая эффективность

Эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии (вне зависимости от расы, пола или возраста), в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией тип IIа и IIb (по классификации Фредриксона) со средней исходной концентрацией Хc-ЛПНП около 4.8 ммоль/л на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация Хc-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг/сут, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) в отношении снижения концентрации Хс-ЛПВП (см. раздел "Особые указания").

[I] - Инструкция по медицинскому применению одобрена фармакологическим комитетом МЗ РФ

Бактериостатический антибиотик из группы макролидов, обратимо связывается с 50S субъединицей рибосом в ее донорской части, что нарушает образование пептидных связей между молекулами аминокислот и блокирует синтез белков микроорганизмов (не влияет на синтез нуклеиновых кислот). При применении в высоких дозах может проявлять бактерицидное действие. Спектр действия включает грамположительные (Staphylococcus spp., продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу, в т.ч. Staphylococcus aureus; Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes), альфа-гемолитический стрептококк (группы Viridans ), Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium minutissimum) и грамотрицательные микроорганизмы (Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Brucella spp., Legionella spp., в т.ч. Legionella pneumophila) и другие микроорганизмы: Mycoplasma spp. (в т.ч. Mycoplasma pneumoniae), Chlamydia spp. (в т.ч. Chlamydia trachomatis), Treponema spp., Rickettsia spp., Entamoeba histolytica, Listeria monocytogenes.

Устоичивы грамотрицательные палочки : Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, а также Shigella spp., Salmonella spp. и другие. К группе чувствительных относятся микроорганизмы, рост которых задерживается при концентрации антибиотика менее 0.5 мг/л, среднечувствительных — 1-6 мг/л, умеренно устойчивых и устойчивых — 6-8 мг/л.

Всасывание

После приема препарат внутрь C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч. Абсолютная биодоступность - примерно 20%.

Распределение

Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%. V_d - 134 л.

Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП.

Проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин; лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

T_1/2 - примерно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик - полипептид, транспортирующий органический анион (ОАТР) 1В1, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые популяции пациентов.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести плазменные концентрации розувастатина или N-дисметилрозувастатина существенно не меняются. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, а N-дисметилрозувастатина - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T_1/2 розувастатина; у пациентов с нарушением функции печени 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T_1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы. Фармакокинетические параметры розувастатина зависят от расовой принадлежности. AUC у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев среднее значение AUC и C_max увеличено в 1.3 раза.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.

Всасывание

С_max достигается через 20 мин после в/в введения.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 18%. В организме распределяется неравномерно. В больших количествах накапливается в печени, почках. В желчи и моче концентрация значительно превышает концентрацию в плазме крови. Хорошо проникает в ткани легких, селезенки, лимфатических узлов, плевральную полость, асцитическую и синовиальную жидкости, где концентрации эритромицина превышают его содержание в плазме крови. В грудном молоке содержится 50% от концентрации в плазме крови. Плохо проникает через ГЭБ, в спинномозговой жидкости концентрация эритромицина составляет 10% содержания препарата в плазме крови. При воспалительных процессах в оболочках мозга их проницаемость для эритромицина несколько возрастает. Проникает через плацентарный барьер и поступает в кровь плода, где его содержание достигает 10% от концентрации в плазме крови матери.

Метаболизм

Преимущественно метаболизируется в печени (более 90%), частично с образованием неактивных метаболитов. В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7, ингибитором которых он является.

Выведение

Выводится с желчью - 20-30% (в неизмененном виде), с мочой в неизмененном виде - 12-15% (после в/в введения). Т_1/2 - 1.4-2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 при анурии составляет 4-6 ч.

Розувастатин противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение розувастатина у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае применения надежных методов контрацепции и если пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом прием розувастатина следует немедленно прекратить, а пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, грудное вскармливание следует прекратить.

Эритромицин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

При применении эритромицина при беременности следует оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Влияние на почки

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности в дозах более 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.

Определение активности КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (более чем в 5 раз выше ВГН).

До начала терапии

При применении препарата Розукард , также как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза следует проявлять осторожность. Следует оценить соотношение риска и пользы и в случае необходимости терапии проводить клиническое наблюдение за пациентом во время лечения.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розукард или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в гиполипидемических дозах (более 1 г/сут), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение препарата Розукард и гемфиброзила. Следует тщательно взвешивать соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Розукард и фибратов или гиполипидемических доз никотиновой кислоты. Противопоказан прием препарата Розукард в дозе 40 мг совместно с фибратами (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Противопоказания").

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розукард необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Розукард следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность печеночных трансаминаз в плазме крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапию основных заболеваний следует проводить до начала лечения препаратом Розукард .

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение препарата Розукард с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования").

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких необходимо прекратить терапию препаратом Розукард .

Сахарный диабет 2 типа

Препараты класса статинов способны вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

Лактоза

Препарат Розукард не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов европеоидной расы (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).

При длительной терапии необходимо контролировать показатели функции печени.

Симптомы холестатической желтухи могут развиться через несколько дней после начала терапии, однако риск развития повышается после 7-14 дней непрерывной терапии. Вероятность развития ототоксического эффекта выше у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью, а также у пациентов пожилого возраста.

Препараты, повышающие кислотность желудочного сока, и кислые напитки инактивируют эритромицин.

Применение эритромицина может помешать определению катехоламинов в моче и активности печеночных трансаминаз в крови.

Эритромицин нельзя запивать молоком или молочными продуктами.

В многочисленных клинических исследованиях был доказан антральный и дуоденальный прокинетический эффект эритромицина.

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности с OATP1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу и разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. таблицу). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розукард противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы протеазы ВИЧ: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению розувастатина в дозе 20 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0-24) и C_max розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием препарата Розукард и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. разделы "Режим дозирования", "Особые указания", таблицу).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза C_max и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) увеличивают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении их в качестве монотерапии (см. раздел "Особые указания"). При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах пациентам рекомендуется начальная доза препарата Розукард 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см. разделы "Противопоказания", "Режим дозирования", "Особые указания").

Фузидовая кислота: конкретных исследований по изучению лекарственного взаимодействия фузидовой кислоты и розувастатина не проводилось, но были отмечены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза.

Эзетимиб: одновременное применение препарата Розукард в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между препаратом Розукард и эзетимибом.

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и C_max розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты системы цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома P450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)

Дозу препарата Розукард следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Розукард должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Розукард так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Розукард при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Таблица 1. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К: начало терапии или увеличение дозы препарата Розукард у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может привести к увеличению МНО. Отмена или снижение дозы препарата Розукард может вызвать уменьшение МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению препарата Розукард и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Эритромицин несовместим с линкомицином, клиндамицином и хлорамфениколом из-за антагонизма действия.

При одновременном применении с терфенадином или астемизолом повышается риск развития аритмии.

При одновременном применении с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, удлиняется T_1/2 эритромицина.

При одновременном применении эритромицин снижает бактерицидное действие бета-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы).

При одновременном применении с теофиллином повышается его концентрация в плазме.

При одновременном применении с препаратами, метаболизм которых осуществляется в печени (карбамазепин, вальпроевая кислота, гексобарбитал, фенитоин, альфентанил, дизопирамид, ловастатин, бромокриптин), может повышаться концентрация этих препаратов в плазме, т.к. эритромицин является ингибитором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении эритромицин усиливает нефротоксичность циклоспорина (особенно у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью).

При одновременном применении эритромицин снижает клиренс триазолама и мидазолама, в связи с чем может усиливать фармакологические эффекты этих бензодиазепинов.

При одновременном применении с дигидроэрготамином или негидрированными алкалоидами спорыньи отмечается сужение сосудов с развитием спазмов, дизестезии.

При одновременном применении эритромицин замедляет выведение и усиливает эффекты метилпреднизолона, фелодипина и антикоагулянтов кумаринового ряда.

При совместном применении с ловастатином возможно развитие рабдомиолиза.

При одновременном применении эритромицин повышает биодоступность дигоксина и снижает эффективность гормональной контрацепции.

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются.

Лечение: специфического лечения нет, проводится симптоматическая терапия для поддержания функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль показателей функции печени и активности КФК. Гемодиализ неэффективен.

Симптомы: тошнота, диарея, дискомфорт в области желудка, острый панкреатит, головокружение (особенно у больных с печеночной или почечной недостаточностью).

Лечение: тщательный контроль за состоянием дыхательной системы (при необходимости - проведение ИВЛ), кислотно-основного равновесия и электролитного обмена. Гемодиализ, перитонеальный диализ, форсированный диурез малоэффективны.