Розулип АСА и Хелитрикс

• вторичная профилактика инфаркта миокарда и инсульта у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb), семейная гомозиготная гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), и нуждающихся в терапии розувастатином в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии, или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
• профилактика тромбоэмболических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аорто-коронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, ангиопластика и стентирование коронарных артерий) у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb), семейная гомозиготная гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), и нуждающихся в терапии розувастатином в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии, или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

Препарат Розулип АСА показан для применения у пациентов, которые ранее получали ацетилсалициловую кислоту и розувастатин в таких же дозах.

Эрадикация Helicobacter pylori для снижения частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки.

Препарат предназначен для применения внутрь. Препарат следует принимать каждый день в одно и то же время (вечером), перед едой. Капсулу следует принимать целиком, дробление/деление ее не допустимо. Препарат следует запивать достаточным количеством воды (1/2 стакана).

Рекомендуемая доза - 1 капс./сут. Препарат не предназначен для начального курса терапии. Лечение препаратом начинают после того, как дозы отдельных компонентов, входящих в состав препарата, были тщательно подобраны индивидуально. После подбора доз каждого из двух отдельных компонентов (ацетилсалициловой кислоты и розувастатина), входящих в состав комбинированного препарата, переходят на лечение комбинированным препаратом в соответствующей подобранной дозе.

До начала терапии препаратом и во время лечения пациент должен соблюдать гипохолестеринемическую диету.

Препарат предназначен для длительного применения. Длительность терапии определяется врачом. Во время лечения доза препарата может корректироваться, учитывая изменения концентрации липидов. После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы суммарно получаемого розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (т.к. при необходимости требуется коррекция дозы).

Действия при пропуске приема препарата

Необходимо принять пропущенную капсулу сразу, как только пациент вспомнит об этом. Во избежание удвоения дозы не следует принимать пропущенную капсулу, если приближается время приема следующей.

Особенности действия препарата при его отмене

Особенностей действия препарата при его отмене не ожидается.

Особые группы пациентов

У пациентов старше 65 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Комбинированный препарат с фиксированными дозами не предназначен для начальной терапии. Начальная терапия или, если необходимо, подбор доз должны проводиться с помощью применения активных компонентов в монотерапии индивидуальных препаратов. После подбора индивидуальных адекватных доз возможно перейти на прием комбинированного препарата Розулип АСА, содержащего компоненты в тех же дозах.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) применение препарата противопоказано. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 100мг/5 мг.

Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при назначении препарата данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг (по розувастатину) рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг (возможно применение розувастатина в таблетках по 5 мг или 10 мг с риской).

У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421CC. Для пациентов-носителей генотипов с.521CC или с.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг/сут.

При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов, предрасположенных к миопатии, составляет 5 мг (возможно применение розувастатина в таблетках по 5 мг или 10 мг с риской).

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении розувастатина с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением одновременно с розувастатином. В таких случаях следует оцепить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Внутрь. Рекомендованная доза для взрослых: кларитромицин 500 мг, амоксициллин 1000 мг, лансопразол 30 мг 2 раза/сут в течение 7-14 дней.

• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП, сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в стадии обострения);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• геморрагический диатез;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс В и выше по шкале Чайлд-Пью);
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН));
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• миопатия;
• предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• сочетанное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более;
• одновременный прием циклоспорина;
• беременность;
• период грудного вскармливания,
• отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией.
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к розувастатину, АСК, вспомогательным веществам в составе препарата и другим НПВП.

С осторожностью

• подагра, гиперурикемия (т.к. АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты; следует иметь в виду, что АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов, имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты);
• наличие в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений;
• нарушение функции печени (ниже класса В по классификации Чайлд-Пью), заболевания печени в анамнезе;
• нарушение функции почек (КК >30 мл/мин), почечная недостаточность, а также нарушения кровообращения, возникающие вследствие атеросклероза почечных артерий, хронической сердечной недостаточности, гиповолемии, обширное хирургическое вмешательство, травмы, сепсис, случаи массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек;
• бронхиальная астма, хронические заболевания органов дыхания, сенная лихорадка, полипоз носа, лекарственная аллергия, в т.ч. на препараты группы НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства);
• предполагаемое хирургическое вмешательство (включая незначительное, например, экстракция зуба), т.к. АСК может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата;
• сочетанное применение со следующими лекарственными средствами:
  • метотрексатом в дозе менее 15 мг в неделю;
  • антикоагулянтными, тромболитическими и другими антиагрегантными средствами;
  • НПВП и производными салициловой кислоты в больших дозах;
  • дигоксином;
  • гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином;
  • вальпроевой кислотой;
  • селективными ингибиторами обратного захвата серотонина;
  • ибупрофеном;
  • при одновременном применении АСК со стрептокиназой (в/в) повышается риск развития геморрагического инсульта, поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов;
  • фибратами.
• наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза:
  • гипотиреоз,
  • личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов.
• употребление алкоголя;
• возраст старше 65 лет;
• состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;
• применение у пациентов азиатской расы;
• артериальная гипотензия;
• тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки;
• повышенная чувствительность к анальгетикам, НПВП, а также аллергические реакции на другие вещества;
• тяжелые формы недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Аллергический диатез, бронхиальная астма, поллиноз; инфекционный мононуклеоз; лимфолейкоз; одновременный прием со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, эрготамин, дигидроэрготамин; одновременный прием со следующими препаратами: алпразолам, мидазолам, триазолам (пероральные лекарственные формы); порфирия; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); злокачественные образования ЖКТ; возраст до 18 лет; I триместр беременности; период кормления грудью; установленная гиперчувствительность к любым компонентам комбинации, препаратам группы макролидов, пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов.

С осторожностью

При нарушениях функции печени, нарушениях функции почек средней и тяжелой степени, пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), т.к. возможно наличие бессимптомных нарушений функций печени и почек, при миастении gravis (возможно усиление симптомов), кровотечениях в анамнезе, во II и III триместрах беременности, при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются печенью.

Классификация побочных действий АСК по их частоте невозможна, т.к. нижеприведенные побочные реакции основаны на пострегистрационных данных применения препаратов, содержащих в качестве действующего вещества АСК. Эти данные включают и результаты кратковременного применения.

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.

Но классификации ВОЗ частота возникновения нежелательных эффектов розувастатина представлена следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - назначение АСК сопровождается повышенным риском кровотечений вследствие ее ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов. Зарегистрировано повышение частоты периоперационных (интра- и постоперационных) кровотечений, гематом (синяков), носовых кровотечений, кровоточивости десен, кровотечений из мочеполовых путей. Имеются сообщения о серьезных случаях кровотечений, к которым относятся желудочно-кишечное кровотечение и кровоизлияние в мозг (особенно у пациентов с артериальной гипертензией, не достигших целевых цифр АД и/или получающих сопутствующую терапию антикоагулянтными средствами), которые в отдельных случаях могут носить угрожающий жизни характер; кровотечения могут приводить к развитию острой или хронической постгеморрагической/железодефицитной анемии (например, вследствие скрытого кровотечения) с соответствующими клинико-лабораторными признаками и симптомами (астения, бледность, гипоперфузия)¹; есть сообщения о случаях гемолиза и гемолитической анемии у пациентов с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы¹; тромбоцитопения².

Со стороны иммунной системы: нечасто - возможны реакции повышенной чувствительности^1,2 с соответствующими лабораторными и клиническими проявлениями, такие как астматический синдром (бронхоспазм)¹, реакции легкой и средней тяжести со стороны кожных покровов¹, дыхательных путей¹, ЖКТ¹ и сердечно-сосудистой системы¹ (включая такие симптомы, как кожная сыпь^1,2, кожный зуд^1,2, крапивница^1,2); редко - отек Квинке^1,2; частота неизвестна - отек слизистой оболочки носа¹, ринит¹, кардио-респираторный дистресс-синдром¹, а также тяжелые реакции, включая анафилактический шок¹.

Со стороны нервной системы: часто - имеются сообщения о случаях появления головокружения^1,2, головной боли^1,2; очень редко - полиневропатия², потеря или ухудшение памяти²; частота неизвестна - снижение слуха¹, шум в ушах¹, спутанность сознания¹, что может являться признаком передозировки препарата¹, периферическая невропатия², депрессия², нарушения сна², включая бессонницу и кошмарные сновидения², сексуальная дисфункция².

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота^1,2, боли в животе^1,2, запор²; редко - преходящие нарушения функции печени с повышением активности печеночных трансаминаз^1,2, панкреатит²; очень редко - желтуха², гепатит²; частота неизвестна - изжога¹, рвота¹, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки¹, перфоративные язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки¹, желудочно-кишечные кровотечения¹ (с соответствующими клиническими симптомами и лабораторными изменениями), диарея².

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия²; частота неизвестна - есть сообщения о случаях развития нарушения функции почек и острой почечной недостаточности¹; протеинурия² (в большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек).

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа².

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель², одышка²; сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких², особенно при длительном применении препаратов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - Синдром Стивенса-Джонсона².

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия²; редко - миопатия² (включая миозит²), рабдомиолиз² с острой почечной недостаточностью или без нее; очень редко - артралгия²; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия²; дозозависимое повышение активности КФК наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия².

Прочие: часто - астения²; частота неизвестна - периферические отеки².

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - при применении розувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей (повышение концентрации глюкозы², билирубина², активности гамма-глютамилтранспептидазы², щелочной фосфатазы², нарушения функции щитовидной железы².

¹ Побочные действия, свойственные препаратам АСК.
² Побочные действия, свойственные розувастатину.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмии, брадикардия, нарушения мозгового кровообращения/инсульт, повышение и понижение АД, мигрень, инфаркт миокарда, шок (циркуляторная недостаточность), синкопе, тахикардия, вазодилатация, желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт", трепетание и мерцание желудочков, увеличение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боли в области живота, вздутие живота, рвота, диарея, диспепсия, дисфагия, энтерит, отрыжка, стеноз пищевода, запор, анорексия, сухость во рту, жажда, язва пищевода, эзофагит, изменение цвета кала, метеоризм, изменения цвета зубов, формирование безоаров, спазм кардии, увеличение активности печеночных ферментов, острый панкреатит, колит (в т.ч. язвенный, геморрагический/псевдомембранозный), желудочные узелки/полипы желез дна желудка, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные аномалии, перианальный зуд, заболевания ЖКТ, изменения цвета зубов, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточивость десен, рвота кровью, увеличение аппетита, гиперсаливация, дегтеобразный стул, язвы полости рта, патология прямой кишки, ректальные кровотечения, тенезмы, заболевания языка, глоссит, стоматит (в т.ч. язвенный), кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, обесцвечивание языка и зубов, гепатотоксичность, печеночная недостаточность, гепатит, холелитиаз, холестатический гепатит, цитолитический гепатит, печеночно-клеточная и холестатическая желтуха, нарушения функции печени. В очень редких случаях сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом в основном на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний и/или сопутствующей лекарственной терапии.

Со стороны дыхательной системы: астма, бронхит, усиление кашля, одышка, носовые кровотечения, кровохарканье, икота, новообразования гортани, фарингит, заболевания плевры, пневмония, патология дыхательной системы, воспаление/инфекция верхних дыхательных путей, ринит, синусит, хрипы.

Со стороны обмена веществ (нарушения метаболизма и питания): подагра, обезвоживание, периферический отек, гипергликемия/гипогликемия, увеличение/снижение массы тела.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, зоб, гипотиреоз.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, увеличение груди, боль в молочной железе, чувствительность молочной железы, дисменорея, дизурия, гинекомастия, импотенция, нефролитиаз, лейкоцитурия, меноррагия, заболевания полового члена, полиурия, заболевания яичек, боль в области уретры, частое мочеиспускание, инфекция мочевых путей, недержание мочи, нарушение мочеиспускания, вагинит, кристаллурия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, заболевания костей, заболевания суставов, судороги нижних конечностей, костно-мышечная боль, миалгия, миозит, миастения, синовит.

Со стороны нервной системы: головные боли, психотические расстройства, головокружение, тревожность, бессонница, кошмарные сновидения, звон в ушах, деперсонализация, галлюцинации, дезориентация, депрессия, судороги, психоз, ажитация, обратимая гиперактивность, амнезия, апатия, спутанность сознания, двоение в глазах, эмоциональная лабильность, односторонний паралич, повышенная агрессивность, гиперкинезия, гипестезия, снижение/увеличение либидо, нервозность, невроз, парестезии, нарушения сна, сонливость, нарушения мышления, тремор.

Со стороны органов чувств: глухота, вертиго, потеря обоняния, искажения обонятельных ощущений, нарушения зрения, неясное зрение, конъюнктивит, сухость глаз, заболевания органа слуха, глазная боль, средний отит, паросмия, фотофобия, дегенерация сетчатки, искажение или потеря вкусовых ощущений, отсутствие вкусового восприятия, звон в ушах.

Со стороны кожи: угревая сыпь, алопеция, контактный дерматит, сухость кожи, заболевания волос, заболевания ногтей, зуд, рак кожи, заболевания кожи, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (сывороточная болезнь и сходные реакции, макулопапулезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, васкулит, гиперчувствительность и крапивница, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях со смертельным исходом), анафилактические реакции.

Общие: астения, кандидоз, боль в спине, боль в груди (неуточненная), озноб, отеки, лихорадка, гриппоподобный синдром, неприятный запах изо рта, инфекция (неуточненная), недомогание, боль в области шеи, ригидность шейных мышц, боль (неуточненная), боль в области таза.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение активности ACT и АЛТ, увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации глобулинов, анемия (в т.ч. апластическая, гемолитическая), гемолиз, лимфаденопатия, тромбоцитопения, увеличение содержания креатинина в крови, гипогликемия (при одновременном приеме гипогликемических препаратов), агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, увеличение активности ГГТП, увеличение/снижение/нарушение соотношения лейкоцитов, изменение соотношения альбумины/глобулины, изменение содержания эритроцитов, гипербилирубинемия, эозинофилия, гиперлипидемия, увеличение/снижение уровня электролитов, увеличение/снижение концентрации холестерина, увеличение содержания глюкокортикоидов, увеличение активности ЛДГ, увеличение/снижение/наличие аномальных тромбоцитов, увеличение концентрации гастрина. Также сообщалось о случаях нарушений состава мочи в виде альбуминурии, глюкозурии и гематурии.

Механизм действия

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

В основе механизма антиагрегантного действия АСК лежит необратимое ингибирование ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А₂ и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, т.к. они не способны повторно синтезировать ЦОГ. Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях.

АСК оказывает также противовоспалительное, антиагрегантное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (Хс). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамика

Ацетилсалициловая кислота

АСК относится к группе нестероидных анальгезирующих/противовоспалительных препаратов кислотного типа. АСК является эфиром салициловой кислоты.

Розувастатин

Розувастатин снижает повышенные концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию Хс-липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (Апо В), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (Апо A-I) снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение Апо В/Апо A-I.

Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) в отношении концентрации Хс-ЛПВП.

Противоязвенное комбинированное средство, оказывающее бактерицидное действие на Helicobacter pylori.

Лансопразол

Специфический ингибитор протонной помпы Н⁺-К⁺-АТФазы; метаболизируется в париетальных клетках желудка до активных сульфонамидных производных, которые инактивируют Н⁺-К⁺-АТФазу. Блокирует заключительную стадию секреции хлористоводородной кислоты, снижая базальную и стимулированную секрецию, независимо от природы раздражителя. Обладая высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки желудка. Скорость и степень ингибирования базальной и стимулированной секреции хлористоводородной кислоты дозозависимы: рН начинает расти через 2-3 ч после приема 30 мг; торможение продукции хлористоводородной кислоты при дозе 30 мг составляет 80-97%. Не влияет на моторику ЖКТ. Ингибирующий эффект нарастает в первые 4 дня приема. После прекращения приема кислотность в течение 39 ч остается ниже 50% базального значения, "рикошетного" увеличения секреции не отмечается. Секреторная активность восстанавливается через 3-4 дня после окончания приема препарата. У больных с синдромом Золлингера-Эллисона действует более продолжительно. Повышает концентрацию пепсиногена в сыворотке крови и угнетает выработку пепсина. Угнетение секреции сопровождается увеличением числа нитрозобактерий и повышением концентрации нитратов в желудочном секрете. Эффективен при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентной к блокаторам гистаминовых Н₂-рецепторов. Обеспечивает быстрое заживление язвенных дефектов в двенадцатиперстной кишке (85% дуоденальных язв заживают через 4 недели лечения при приеме в дозе 30 мг/сут).

Амоксициллин

Антибактериальное бактерицидное кислотоустойчивое средство широкого спектра действия из группы полусинтетических пенициллинов. Ингибирует транспептидазу бактерий, участвующую в синтезе клеточной стенки бактерий; нарушает синтез пептидогликана (опорный белок клеточной стенки) в период деления и роста; вызывает лизис бактерий.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp. и аэробных грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp. Микроорганизмы, продуцирующие пенициллиназу, резистентны к действию амоксициллина.

Кларитромицин

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицин высокоэффективен in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у больных в ходе клинической практики. Он проявляет высокую активность в отношении широкого ряда аэробных и анаэробных, грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина.

В исследованиях in vitro показано, что кларитромицин высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, однако Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и другие неферментирующие лактозу грамотрицательные микроорганизмы, невосприимчивы к действию кларитромицина. Кларитромицин обладает антибактериальным действием в отношении Helicobacter pylori; действие усиливается при нейтральном и кислотном значениях рН.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе "Показания к применению".

Аэробные грамположительные микроорганизмы (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila).

Другие микроорганизмы (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae).

Микобактерии (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, включающий: Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare).

Бета-лактамазы не влияют на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 из них были выделены резистентные штаммы Helicobacter pylori, у 2 - штаммы с промежуточной резистентностью, у остальных 98 пациентов Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин in vitro проявляет активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы (Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. группы С, F, G, Streptococcus spp. группы viridans, Listeria monocytogenes); аэробные грамотрицательные микроорганизмы (Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae); анаэробные грамположительные микроорганизмы (Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes); анаэробные грамотрицательные микроорганизмы (Bacteroides melaninogenicus); спирохеты (Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum); кампилобактерии (Campylobacter jejuni); микобактерии (Mycobacterium leprae).

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14(R)-гидрокси-кларитромицин (14-ОН-кларитромицин), который по отношению к Нaemophillus influenzae вдвое более активен, чем исходное соединение. Исходное соединение (кларитромицин) и его метаболит в сочетании могут оказывать как аддитивное, так и синергическое действие на Нaemophillus influenzae in vitro и in vivo, в зависимости от штамма бактерии.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание

После приема внутрь АСК быстро и полностью всасывается из ЖКТ. АСК частично метаболизируется во время абсорбции. C_max АСК в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема внутрь, салициловой кислоты (метаболит) - через 0.3-2 ч. Вследствие того, что лекарственный препарат содержится в плотной желатиновой капсуле, АСК высвобождается не в желудке (оболочка эффективно блокирует растворение препарата в желудке), а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Таким образом, абсорбция АСК в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, замедлена на 3-6 ч по сравнению с обычными (без такой оболочки) таблетками.

Распределение

АСК и салициловая кислота прочно связываются с белками плазмы крови (от 66% до 98% в зависимости от дозы) и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизированная АСК не накапливается в сыворотке крови.

Метаболизм

Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит - салициловую кислоту, которая метаболизируется главным образом в печени под влиянием ферментов с образованием таких метаболитов, как фенилсалицилат, глюкуронида салицилат и салицилуровая кислота, обнаруживаемых во многих тканях и в моче.

У женщин процесс метаболизма проходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

Выведение

Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативной системы. Т_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы АСК в качестве анальгезирующего средства). Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы препарата выводится почками в течение 24-72 ч.

Розувастатин

Всасывание и распределение

С_max розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Метаболизм

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т_1/2 составляет примерно 19 ч. Т_1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс ’"печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и С_max розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и С_max в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной расы.

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т_1/2 трозувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т_1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.

Лансопразол

Всасывание лансопразола начинается только после поступления гранул в двенадцатиперстную кишку. Характерно быстрое всасывание, среднее значение C_max лансопразола в плазме отмечалось приблизительно через 1.7 ч. C_max и AUC лансопразола были приблизительно пропорциональны при однократном пероральном приеме препарата в дозах от 15 до 60 мг. Для лансопразола кумуляция не характерна; многократный прием не влияет на его фармакокинетику. Абсолютная биодоступность лансопразола составляет 80%. При приеме препарата через 30 мин после еды отмечалось снижение C_max и AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Прием перед едой не оказывал значимого влияния на фармакокинетику.

97% лансопразола связывается с белками плазмы. Связывание лансопразола с белками плазмы отмечалось при концентрациях от 0.05 до 5.0 мкг/мл.

Для лансопразола характерен выраженный метаболизм в печени. В количествах выше порога определения в плазме были идентифицированы 2 его метаболита: гидроксилированные сульфинил- и сульфонпроизводные лансопразола. Антисекреторная активность данных метаболитов была очень низкой или отсутствовала. Предполагается трансформация лансопразола в две активные, не представленные в системном кровотоке формы, ингибирующие Н⁺-К⁺-АТФазу и секрецию ионов Н⁺ в париетальных клетках.

У здоровых испытуемых среднее значение T_1/2 составило 1.5 (±1.0) ч. T_1/2 лансопразола не влияет на продолжительность его действия на секрецию соляной кислоты в желудке. Таким образом, T_1/2 лансопразола из плазмы составляет менее 2 ч, в то время как продолжительность действия на желудочную секрецию превышает 24 ч. Лансопразол выводится преимущественно кишечником.

Амоксициллин

Сохраняет стабильность в присутствии соляной кислоты желудочного сока, кроме того его можно принимать независимо от приема пищи. При пероральном приеме отмечается быстрое всасывание амоксициллина. При пероральном приеме капсул, содержащих 500 мг амоксициллина, C_max амоксициллина в плазме составляет от 5.5 до 7.5 мкг/мл через 1-2 ч после приема.

Амоксициллин связывается с белками плазмы крови на 20%. Для амоксициллина характерно быстрое поступление в большинство биологических жидкостей и тканей за исключением головного мозга и цереброспинальной жидкости (кроме случаев менингита). Т_1/2 амоксициллина составляет 61.3 мин. Приблизительно 60% амоксициллина при пероральном приеме выводится почками в течение 6-8 ч. Большая часть амоксициллина выводится почками в неизмененном виде; при сопутствующем приеме пробенецида возможно замедление экскреции амоксициллина.

Кларитромицин

Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме дозы препарата кумуляции не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Прием пищи непосредственно перед приемом кларитромицина увеличивает биодоступность кларитромицина на 25%. В целом, это увеличение незначительно и имеет небольшое клиническое значение при правильном приеме рекомендованной дозы. Таким образом, кларитромицин можно принимать с пищей или без нее.

Исследования in vitro показали, что в среднем около 70% кларитромицина связывается с белками сыворотки крови человека при его концентрациях 0.45-4.5 мкг/мл. При увеличении концентрации до 45.0 мкг/мл связывание кларитромицина снижалось до 41%, что может свидетельствовать о насыщении центров связывания. Это явление наблюдалось только при концентрациях кларитромицина, значительно превышающих терапевтические.

При применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут C_ss^max кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме достигались после приема 5-ой дозы и составляли в среднем 2.7-2.9 мкг/мл и 0.88-0.83 мкг/мл соответственно.

Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приема кларитромицина его содержание в спинномозговой жидкости остается невысоким (при нормальной проницаемости ГЭБ 1-2% от значения в сыворотке крови). Содержание в тканях обычно в несколько раз больше содержания в сыворотке крови.

Кларитромицин метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP3A.

При равновесном состоянии концентрация 14-гидроксикларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина, а T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при применении более высоких доз, что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приеме высоких доз.

T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита составляли соответственно 4.5-4.8 ч и 6.9-8.7 ч.

Почками выводится около 37.9 % после приема 250 мг и 46% после приема 1200 мг кларитромицина, через кишечник - около 40.2% и 29.1% соответственно.

Препарат Розулип АСА противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать отрицательное воздействие на беременность и развитие эмбриона или плода.

В I триместре беременности применение салицилатов в высоких дозах (более 300 мг/сут; речь идет об обычных дозах АСК от 500 мг в качестве обезболивающего средства) ассоциируется с повышенной частотой возникновения дефектов развития плода (расщепление верхнего неба, пороки сердца).

В III триместре беременности салицилаты в высоких дозах могут вызывать торможение родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а назначение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепные кровоизлияния, особенно у недоношенных детей.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. В период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить или решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение в I триместре беременности противопоказано.

Применение во II и III триместрах беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или отсутствует более безопасная терапия альтернативными лекарственными средствами.

Известно, что кларитромицин выводится с грудным молоком. В период лактации следует отменить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат следует применять по назначению врача.

Розулип АСА не следует применять у пациентов, нуждающихся в постоянном приеме АСК в дозах, превышающих 100 мг/сут.

Ацетилсалициловая кислота

АСК может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд, крапивница).

Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема, в связи с чем, возможно повышение риска кровотечений в ходе оперативного вмешательства или в послеоперационном периоде. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе оперативного вмешательства необходимо по возможности полностью отказаться от применения АСК в предоперационном периоде.

Превышение дозы АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.

Прием ацетилсалициловой кислоты следует прекратить при первом появлении кожной сыпи, повреждениях слизистых оболочек или при любых признаках гиперчувствительности.

Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторы, которые могут повышать риск развития гегемолиза: лихорадка, острые инфекции и высокие дозы препарата.

Розувастатин

Эффекты со стороны почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорнодвигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях - рабдомиолиз.

Определение КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН).

До начала терапии

При назначении розувастатина, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза, необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты.

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Этнические группы.

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов - европейцев.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2 типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах, препарат не должен оказывать такого воздействия. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (во время терапии розувастатином может возникать головокружение).

В ходе лечения следует учитывать возможность возникновения грибковой или бактериальной суперинфекции.

При применении лекарственного средства пациентам следует сообщить о необходимости проведения полного курса антибиотикотерапии, несмотря на частые улучшения в начале антибиотикотерапии. Пропуск приема или незавершенность полного курса могут уменьшить эффективность лечения и увеличить вероятность возникновения штаммов, резистентных к данной комбинации и другим антибактериальным препаратам.

Можно ожидать, что, как и при приеме других пенициллинов, большинство нежелательных явлений будет представлено явлениями гиперчувствительности. Наиболее часто данные явления отмечаются у пациентов с ранее регистрированной гиперчувствительностью к пенициллинам, а также у пациентов с аллергическими заболеваниями, бронхиальной астмой, сенной лихорадкой или крапивницей в анамнезе.

Контроль реакций гиперчувствительности может быть достигнут путем приема антигистаминных препаратов и при необходимости системных глюкокортикоидов. При возникновении данных реакций требуется отмена амоксициллина, за исключением случаев, когда, по мнению врача, состояние пациента является жизнеугрожающим и эффективной является только терапия амоксициллином.

Есть сообщения о тяжелых и смертельных (редко) случаях реакций гиперчувствительности (анафилаксии) у пациентов, получавших препараты пенициллинового ряда, несмотря на то, что анафилактические реакции чаще возникают при парентеральном введении, они были зарегистрированы у пациентов, получавших препараты пенициллинового ряда перорально.

Данные реакции чаще отмечаются у пациентов с гиперчувствительностью к препаратам группы пенициллина в анамнезе и/или у пациентов с поливалентной аллергией.

Имеются сообщения о развитии тяжело протекающих реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших цефалоспорины с гиперчувствительностью к пенициллинам в анамнезе. До начала терапии следует провести тщательный опрос о предшествующих реакциях гиперчувствительности, вызванных приемом пенициллинов, цефалоспоринов, а также воздействием других аллергенов. При возникновении аллергической реакции следует прекратить прием лекарственного средства и приступить к соответствующей терапии.

При развитии тяжелых анафилактических реакций, требующих экстренного лечения с применением эпинефрина, кислорода, в/в введения глюкокортикоидов, при наличии показаний следует провести восстановление проходимости дыхательных путей, в т.ч. с проведением интубации.

Возможно развитие перекрестной резистентности между кларитромицином и другими препаратами группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.

Длительный прием кларитромицина, как и других антибиотиков, может спровоцировать колонизацию с увеличением числа невосприимчивых бактерий и грибков. При появлении вторичной инфекции должна быть назначена адекватная терапия.

При лечении практически всеми антибактериальными средствами описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Одним из симптомов псевдомембранозного колита является диарея, вызванная Clostridium difficile. Поэтому при появлении диареи после применения антибактериальных средств следует учитывать возможность такого заболевания.

После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после приема антибиотиков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как лекарственное средство может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Ацетилсалициловая кислота

При одновременном применении АСК усиливает действие перечисленных ниже лекарственных средств; при необходимости одновременного назначения АСК с перечисленными средствами следует рассмотреть вопрос о необходимости уменьшения дозы указанных препаратов:

• метотрексат - за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками; сочетание АСК с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения; применение АСК совместно с метотрексатом противопоказано, если доза последнего превышает 15 мг в неделю, и возможно с осторожностью - при дозе метотрексата менее 15 мг в неделю;
• гепарин и непрямые антикоагулянты - за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками;
• при одновременном применении с антикоагулянтами, тромболитическими и антиагрегантными средствами (тиклопидин) отмечается увеличение риска кровотечений в результате синергизма основных терапевтических эффектов применяемых препаратов;
• при одновременном применении с препаратами, обладающими антикоагулянтным, тромболитическим или антиагрегантным действием, отмечается усиление повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, т.к. возможно повышение риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ (синергизм с АСК);
• дигоксин - вследствие снижения его почечной экскреции, что может привести к его передозировке;
• гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин - за счет гипогликемических свойств самой АСК в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови; это необходимо иметь в виду при назначении АСК пациентам с сахарным диабетом, получающим перечисленные лекарственные средства;
• при одновременном применении с вальпроевой кислотой увеличивается ее токсичность за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови;
• НПВП, в т.ч. производных салициловой кислоты в высоких дозах (повышение риска ульцерогенного эффекта и кровотечения из ЖКТ в результате синергизма действия);
• совместное применение с напроксеном может увеличивать время кровотечения. Совместное применение препарата Розулип АСА с НПВП нежелательно (возрастание риска развития побочных эффектов);
• этанол (алкогольные напитки) - повышенный риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинение времени кровотечения в результате взаимного усиления эффектов АСК и этанола.

Одновременное назначение АСК в высоких дозах может ослаблять действие перечисленных ниже лекарственных средств. При необходимости одновременного назначения АСК с перечисленными препаратами следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы перечисленных ниже средств:

• любые диуретики (при совместном применении с АСК в высоких дозах отмечается снижение СКФ в результате снижения синтеза ПГ в почках);
• ингибиторы АПФ - отмечается дозозависимое снижение СКФ в результате ингибирования ПГ, обладающих сосудорасширяющим действием, и, соответственно ослабление антигипертензивного действия. Клиническое значение снижения СКФ отмечается при суточной дозе АСК более 160 мг. Кроме того, отмечается снижение положительного кардиопротекторного действия ингибиторов АПФ, назначенных пациентам для лечения хронической сердечной недостаточности. Этот эффект также проявляется при применении совместно с АСК в больших дозах;
• препараты с урикозурическим действием - бензбромарон, пробенецид - снижение урикозурического эффекта вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислоты.

При одновременном применении с ибупрофеном отмечается антагонизм в отношении необратимого угнетения тромбоцитов, обусловленного действием АСК, что приводит к снижению кардиопротекторных эффектов АСК. Поэтому не рекомендуется сочетание АСК с ибупрофеном у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

При одновременном применении с системными ГКС (за исключением гидрокортизона или другого ГКС, применяемого для заместительной терапии болезни Аддисона) отмечается усиление элиминации салицилатов и, соответственно ослабление их действия. При сочетанном применении ГКС и салицилатов следует помнить, что уровень салицилатов в крови снижен, а после отмены ГКС возможна передозировка салицилатов.

Розувастатин

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. таблицу). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин.

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению розувастатина в дозе 20 мг с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0-24) и С_max розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза С_max и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии. При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и С_max розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота. Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Таблица. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К. Начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства. Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Лансопразол

Лансопразол способствует длительному подавлению желудочной секреции соляной кислоты. Прием лансопразола способствовал значительному снижению системных концентраций ингибитора протеазы ВИЧ атазанавира, для всасывания которого необходимо наличие соляной кислоты желудочного сока. Лансопразол способствовал уменьшению выраженности терапевтического эффекта атазанавира и резистентности ВИЧ. Таким образом, лансопразол и другие ингибиторы протонной помпы не следует применять совместно с атазанавиром. Теоретически возможно влияние лансопразола на абсорбцию других препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока (например, кетоконазол, эфиры ампициллина, соли железа, дигоксин).

В исследовании однократный или многократный прием лансопразола в дозе 60 мг не влиял на фармакокинетику энантиомеров варфарина и протромбиновое время у здоровых испытуемых. Однако имеются сообщения об увеличении MHO и протромбинового времени у пациентов, одновременно получавших ингибиторы протонной помпы (например, лансопразол) и варфарин. Увеличение MHO и протромбинового времени повышает риск развития кровотечений и даже наступления смерти. Пациентам, совместно получающим ингибитор протонной помпы и варфарин, может потребоваться мониторирование MHO и протромбинового времени.

Амоксициллин

Пробенецид снижает почечную клубочковую секрецию амоксициллина. Совместный прием амоксициллина и пробенецида может способствовать увеличению концентрации и продолжительности нахождения амоксициллина в плазме крови.

Хлорамфеникол, макролиды, сульфаниламиды и тетрациклины могут оказывать влияние на бактерицидное действие пенициллинов. Лекарственное взаимодействие между указанными препаратами было продемонстрировано in vitro; однако его клиническая значимость точно не установлена.

Кларитромицин

Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов.

Цизаприд и пимозид

При совместном применении возможно увеличение концентрации цизаприда, увеличение интервала QT, появление аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Терфенадин и астемизол

При совместном применении возможно увеличение концентрации терфенадина/астемизола в крови, увеличение интервала QT, возникновение аритмий, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Эрготамин/дигидроэрготамин

При совместном применении возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготамина: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, и таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме, и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем увеличивать концентрацию 14-гидроксикларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным.

Флуконазол

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут у 21 здорового добровольца привел к увеличению C_ss^min и AUC кларитромицина на 33% и 18%, соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону, снижение дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50% (не более 1 таб. кларитромицина 500 мг/сут). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) дозу уменьшают на 75%. Ритонавир не следует принимать совместно с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические препараты (хинидин и дизопирамид)

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт" при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A

Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если субстрат изофермента CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируется этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином, а совместный прием некоторых препаратов противопоказан (см. раздел "Противопоказания"). Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточной концентрации препаратов первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A. Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Как и другие макролиды, кларитромицин увеличивает концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, ловастатин и симвастатин). Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших эти препараты совместно.

Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (C_max, AUC_0-24, и Т_1/2 увеличились на 30%, 89%, и 34%, соответственно). Среднее значение рН в желудке в течение 24 ч составило 5.2 при приеме омепразола в отдельности и 5.7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином. При приеме только 500 мг кларитромицина каждые 8 ч среднее значение C_ss^max составляло примерно 3.8 мг/мл, а среднее значение C_ss^min - примерно 1.8 мг/мл, среднее значение AUC_0-8 для кларитромицина составляло 22.9 мг/мл. Время наступления C_max и T_1/2 составляли 2.1 и 5.3 ч, соответственно, при приеме 500 мг кларитромицина 3 раза/сут. При приеме кларитромицина вместе с омепразолом значения C_max, C_min и AUC_0-8 для кларитромицина увеличились на 10%, 27% и 15%, соответственно, по сравнению с значениями, полученными при приеме кларитромицина вместе с плацебо.

В равновесном состоянии концентрации кларитромицина на слизистой оболочке желудка через 6 ч после приема препарата были примерно в 25 раз выше при приеме кларитромицина и омепразола по сравнению с приемом только кларитромицина. Через 6 ч после приема препарата среднее значение концентрации кларитромицина в тканях желудка было в 2 раза выше при приеме кларитромицина с омепразолом по сравнению с приемом кларитромицина вместе с плацебо.

Непрямые антикоагулянты

Возможно усиление действия пероральных антикоагулянтов. Если пациенты одновременно получают кларитромицин и непрямые антикоагулянты, следует тщательно контролировать протромбиновое время.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно следует рассмотреть возможность уменьшение дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Возможно повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент CYP2D6. Однако у части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низкой активностью изофермента CYP2D6 может потребоваться сокращение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.

Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раз после в/в введения мидазолама и в 7 раз - после перорального приема.

Необходимо избегать совместного приема пероральной формы мидазолама и кларитромицина. Если при в/в введении мидазолама одновременно назначен кларитромицин, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например, сонливость и спутанность сознания.

Взаимодействие с другими препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика, ответственного за выведение препарата, Р-гликопротеина (Р-gp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют изофермент CYP3A и P-gp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина, ингибирование P-gp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению эффекта колхицина. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях передозировки колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, особенно у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом.

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом для P-gp. Известно, что кларитромицин ингибирует P-gp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование P-gp кларитромицином может привести к усилению действию дигоксина. Совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению концентрации дигоксина в сыворотке у пациентов, к развитию клинических симптомов передозировки дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Зидовудин

Одновременный пероральный прием таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать путем подбора доз кларитромицина и зидовудина. Этот вид взаимодействия не встречается у ВИЧ-инфицированых детей, получающих кларитромицин в виде суспензии совместно с зидовудином.

Двунаправленное взаимодействие лекарств

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременный прием кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и атазанавира (400 мг 1 раз/сут) может привести к увеличению AUC атазанавира на 28%, двухкратному увеличению AUC кларитромицина, уменьшению AUC 14-гидроксикларитромицина на 70%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина у больных с нормальной почечной функцией не требуется уменьшения дозы. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) дозу уменьшают на 75%. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять совместно с ингибиторами протеазы ВИЧ.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Кларитромицин может увеличить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может увеличить концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза/сут) может вызвать увеличение AUC и равновесной C_max саквинавира на 177% и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и C_max кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при приеме кларитромицина в отдельности. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при изолированном применении саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Верапамил

При совместном приеме с кларитромицином возможны артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактат-ацидоз.

Ацетилсалициловая кислота

Салицилатная интоксикация (развивается при приеме АСК в дозе более 100 мг/кг/сут на протяжении более чем 2 сут) может являться результатом длительного употребления токсических доз препарата в рамках неправильного терапевтического применения (хроническая интоксикация) или однократного случайного или намеренного приема токсической дозы препарата взрослым или ребенком (острая интоксикация).

Симптомы хронической интоксикации производными салициловой кислоты неспецифичны и часто диагностируются с трудом. Интоксикация легкой степени тяжести обычно развивается только после неоднократного использования больших доз препарата и проявляется головокружением, шумом в ушах, снижением слуха, повышенным потоотделением, тошнотой и рвотой, головной болью и спутанностью сознания. Указанная симптоматика исчезает после уменьшения дозы препарата. Шум в ушах может появляться при концентрации АСК в плазме крови от 150 до 300 мкг/мл. Более тяжелые симптомы проявляются при концентрации АСК в плазме крови выше 300 мкг/мл.

Основным проявлением острой интоксикации является тяжелое нарушение кислотно-щелочного баланса, проявления которого могут варьировать в зависимости от возраста больного и степени тяжести интоксикации. У детей наиболее типичным является развитие метаболического ацидоза. Лечение интоксикации проводится в соответствии с принятыми стандартами и зависит от степени тяжести интоксикации и клинической картины и должно быть направлено главным образом на ускорение выведения препарата и восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы передозировки от легкой до средней степени тяжести: головокружение (вертиго), шум в ушах, ухудшение слуха, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания, профузное потоотделение, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного баланса.

Симптомы передозировки от средней до тяжелой степени: респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом; гиперпирексия (крайне высокая температура тела); нарушения дыхания (гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия); нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушение ритма сердца, артериальная гипотензия, угнетение сердечной деятельности); нарушение водно-электролитного баланса (дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующееся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией); нарушение метаболизма глюкозы (гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз); шум в ушах, глухота; желудочно-кишечное кровотечение; гематологические нарушения (от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия); неврологические нарушения (токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги)).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии - желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного баланса, симптоматическая терапия.

Розувастатин

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Лечение: специфического лечения при передозировке розувастатина не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.