Розулип АСА и Энбрел

• вторичная профилактика инфаркта миокарда и инсульта у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb), семейная гомозиготная гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), и нуждающихся в терапии розувастатином в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии, или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
• профилактика тромбоэмболических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аорто-коронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, ангиопластика и стентирование коронарных артерий) у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb), семейная гомозиготная гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), и нуждающихся в терапии розувастатином в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии, или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

Препарат Розулип АСА показан для применения у пациентов, которые ранее получали ацетилсалициловую кислоту и розувастатин в таких же дозах.

Ревматоидный артрит

В комбинации с метотрексатом Энбрел назначается взрослым при лечении активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным.

Энбрел может назначаться в виде монотерапии в случае неэффективности или непереносимости метотрексата.

Энбрел показан для лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапии метотрексатом.

Ювенильный идиопатический полиартрит

Лечение активного ювенильного идиопатического полиартрита у детей и подростков в возрасте 4-17 лет, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата.

Псориатический артрит

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, когда ответ на терапию БПВП был неадекватным.

Анкилозирующий спондилит

Лечение взрослых с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом, у которых традиционная терапия не привела к существенному улучшению.

Псориаз

Лечение взрослых с псориазом умеренной и тяжелой степенью выраженности, у которых имеются противопоказания или непереносимость другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию.

Лечение детей 8 лет и старше с хроническим псориазом тяжелой степенью выраженности, у которых наблюдалась непереносимость или недостаточный ответ на другую системную или фототерапию.

Препарат предназначен для применения внутрь. Препарат следует принимать каждый день в одно и то же время (вечером), перед едой. Капсулу следует принимать целиком, дробление/деление ее не допустимо. Препарат следует запивать достаточным количеством воды (1/2 стакана).

Рекомендуемая доза - 1 капс./сут. Препарат не предназначен для начального курса терапии. Лечение препаратом начинают после того, как дозы отдельных компонентов, входящих в состав препарата, были тщательно подобраны индивидуально. После подбора доз каждого из двух отдельных компонентов (ацетилсалициловой кислоты и розувастатина), входящих в состав комбинированного препарата, переходят на лечение комбинированным препаратом в соответствующей подобранной дозе.

До начала терапии препаратом и во время лечения пациент должен соблюдать гипохолестеринемическую диету.

Препарат предназначен для длительного применения. Длительность терапии определяется врачом. Во время лечения доза препарата может корректироваться, учитывая изменения концентрации липидов. После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы суммарно получаемого розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (т.к. при необходимости требуется коррекция дозы).

Действия при пропуске приема препарата

Необходимо принять пропущенную капсулу сразу, как только пациент вспомнит об этом. Во избежание удвоения дозы не следует принимать пропущенную капсулу, если приближается время приема следующей.

Особенности действия препарата при его отмене

Особенностей действия препарата при его отмене не ожидается.

Особые группы пациентов

У пациентов старше 65 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Комбинированный препарат с фиксированными дозами не предназначен для начальной терапии. Начальная терапия или, если необходимо, подбор доз должны проводиться с помощью применения активных компонентов в монотерапии индивидуальных препаратов. После подбора индивидуальных адекватных доз возможно перейти на прием комбинированного препарата Розулип АСА, содержащего компоненты в тех же дозах.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) применение препарата противопоказано. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 100мг/5 мг.

Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при назначении препарата данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг (по розувастатину) рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг (возможно применение розувастатина в таблетках по 5 мг или 10 мг с риской).

У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421CC. Для пациентов-носителей генотипов с.521CC или с.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг/сут.

При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов, предрасположенных к миопатии, составляет 5 мг (возможно применение розувастатина в таблетках по 5 мг или 10 мг с риской).

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении розувастатина с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением одновременно с розувастатином. В таких случаях следует оцепить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Препарат вводят п/к. Лечение Энбрелом должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического полиартрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита или псориаза.

Энбрел в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора, в дозировке 25 мг рекомендован пациентам с массой тела менее 62.5 кг, включая детей.

Перед приготовлением восстановленного раствора, первоначальным и последующим введением препарата необходимо внимательно изучить инструкцию по его применению, которая находится в конце данного раздела.

Взрослые

При ревматоидном артрите рекомендуемая доза составляет 25 мг 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза - 50 мг 1 раз в неделю.

При анкилозирующем спондилите рекомендуемая доза - 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

При псориатическом артрите рекомендуемая доза - 25 мг 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня или 50 мг 1 раз в неделю.

При псориазе рекомендуемая доза - 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. В качестве альтернативы можно назначать Энбрел по 50 мг 2 раза в неделю на протяжении не более 12 недель. При необходимости продолжения лечения Энбрел может быть назначен в дозе 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. Терапию Энбрелом следует проводить до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия, как правило, не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается положительной динамики симптомов.

При необходимости повторного назначения Энбрела, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Рекомендуется назначать дозу 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Длительность терапии у некоторых больных может превышать 24 недели.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) нет необходимости корректировать ни дозу, ни способ применения.

Дети

При ювенильном идиопатическом артрите у детей 4 лет и старше доза определяется из расчета 0.4 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 25 мг). Препарат вводится 2 раза в неделю с интервалами 3-4 дня между дозами.

При псориазе у детей 8 лет и старше доза определяется из расчета 0.8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 50 мг). Препарат вводится 1 раз в неделю до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия, как правило, не более 24 недель. Лечение препаратом следует прекратить, если после 12 недель терапии не наблюдается положительной динамики симптомов.

При необходимости повторного назначения Энбрела, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Доза препарата - 0.8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 50 мг) 1 раз в неделю. В некоторых случаях продолжительность лечения может составить более 24 недель.

При нарушении функции почек и печени нет необходимости корректировать дозу.

Правила использования препарата

Подготовка к инъекции

Этот препарат нельзя смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими препаратами!

Инструкции по хранению препарата Энбрел, включая восстановленный раствор, находятся в разделе "Условия хранения".

Выбрать чистую хорошо освещенную ровную рабочую поверхность. Извлечь один лоток с набором для инъекции Энбрел из холодильника. Переместить другие лотки обратно в холодильник. В оставшемся лотке должны находиться все предметы, требующиеся для одной инъекции. Список этих предметов приведен ниже. Использовать только перечисленные предметы. Не использовать никакие другие шприцы.

• 1 флакон, содержащий лиофилизат препарата Энбрел;
• 1 шприц, заполненный прозрачным, бесцветным растворителем;
• 2 пустых шприца;
• 5 игл;
• 6 спиртовых салфеток.

Если в лотке нет какого-либо из перечисленных предметов, не использовать данный лоток.

Убедится, что приготовлен ватный тампон для использования после инъекции. Проверить сроки годности на этикетках флакона и шприца. Их не следует использовать после месяца и года, указанных в разделе "Срок годности".

Приготовление дозы препарата Энбрел для инъекции

Взять флакон препарата Энбрел из лотка. Удалить пластиковый колпачок с флакона Энбрел. Не снимать алюминиевое кольцо вокруг горлышка флакона или резиновую пробку. Протереть резиновую пробку на флаконе новой спиртовой салфеткой. После обработки спиртом не касаться пробки руками и не допускать контакта ее с какой-либо поверхностью.

Поставить флакон в вертикальное положение на чистую ровную поверхность.

Открутить колпачок со шприца с растворителем, не касаясь кончика шприца и не допуская его контакта с какой-либо поверхностью.

Надевание иглы на шприц

Для сохранения ее стерильности, иглу поместили в пластиковую упаковку. Взять одну из игл с лотка. Разломить пломбу на упаковке с иглой, сгибая ее более длинный конец вверх и вниз, пока она не сломается. Снять короткий, широкий конец пластиковой упаковки. Удерживая иглу и упаковку в одной руке, вставить верхушку шприца в отверстие иглы и присоединить его к игле, проворачивая шприц по часовой стрелке до полной фиксации иглы.

Осторожно снять пластиковый колпачок с иглы. Во избежание повреждения иглы не сгибать или не скручивать колпачок при его удалении.

Добавление растворителя к порошку

Во флакон, стоящий в вертикальном положении на ровной поверхности, ввести иглу шприца вертикально вниз через центральное кольцо резиновой пробки на флаконе. Если игла вводиться правильно, чувствуется легкое сопротивление, а затем "провал" в то время, когда игла проходит через центр пробки. Не вводить иглу во флакон под углом, поскольку это может привести к изгибу иглы и/или к неправильному добавлению растворителя во флакон.

Очень медленно давить на поршень шприца, пока весь растворитель не окажется во флаконе. Это поможет предотвратить образование пены (множество пузырьков). После того, как растворитель будет добавлен к препарату Энбрел, поршень может самопроизвольно переместиться вверх.

Удалить шприц, содержавший растворитель, и иглу из флакона и утилизировать их.

Аккуратно, покачать флакон круговыми движениями для растворения порошка. Не встряхивать флакон. Подождать до полного растворения порошка (обычно меньше 10 мин). Раствор должен быть прозрачным или немного опалесцировать, он может быть бесцветным или бледно-желтым, без комков, хлопьев или частиц. Некоторое количество пены может остаться во флаконе - это допускается.

Не вводить Энбрел, если весь порошок во флаконе не растворился за 10 минут. Начать все сначала с другим лотком.

Набор раствора препарата Энбрел из флакона

Количество раствора, которое следует набирать из флакона, определяет лечащий врач.

Взять один из пустых шприцов с лотка и снять с него пластиковую упаковку.

Закрепить новую иглу с лотка на пустом шприце точно так же, как для шприца с растворителем (см. Надевание иглы на шприц).

Во флакон с препаратом Энбрел, стоящий на ровной поверхности, ввести иглу шприца вертикально вниз через центральный круг резиновой пробки на флаконе. Не вводить иглу во флакон под углом, поскольку это может привести к перегибу иглы и/или к неправильному набору раствора из флакона.

Не вынимая иглы, перевернуть флакон вверх дном и держать на уровне глаз. Медленно потянуть за поршень шприца и набрать необходимое количество жидкости в шприц.

По мере того, как уровень жидкости в шприце снижается, может потребоваться частично вынимать иглу из флакона, так, чтобы конец иглы находился в жидкости.

Не вынимая иглы, проверить, нет ли в шприце пузырьков воздуха. Осторожно постучать по шприцу, чтобы переместить пузырьки воздуха кверху шприца ближе к игле. Медленно нажимая на поршень, выпустить пузырьки воздух из шприца во флакон. Если в это время случайно выдавилась часть жидкости во флакон, медленно потянуть поршень на себя и набрать жидкость обратно в шприц. Набрать в шприц содержимое всего флакона, если только иное не было предписано. Для детей набрать только часть содержимого флакона согласно указаниям педиатра. После набора препарата Энбрел из флакона, в шприце может содержаться некоторое количество воздуха.

Извлечь иглу из шприца. Если набрался избыток раствора, не вводить повторно вытащенную из флакона иглу. Если в шприце имеется избыток раствора, удерживая шприц вертикально иглой вверх на уровне глаз, надавить на поршень и выпустить избыточное количество раствора до получения необходимого его объема. Снять и утилизировать иглу.

Взять новую иглу с лотка и закрепить ее на шприце, как указано выше (см. Надевание иглы на шприц). С помощью этой иглы вводить препарат Энбрел.

Выбор места инъекции

Существуют три зоны, куда рекомендуется вводить препарат Энбрел: передняя поверхность средней трети бедра; передняя брюшная стенка, за исключением области в диаметре 5 см от пупка; наружная поверхность плеча. При самостоятельном введении, не следует использовать наружную поверхность плеча.

Каждое следующее введение препарата следует осуществлять в разные области. Расстояние между местами инъекций должно быть не менее 3 см. Не вводить препарат в участки, где кожа болезненна, повреждена, уплотнена или покраснела. Исключать области с рубцами или растяжками. (Удобно записывать места уже проведенных инъекций). Не вводить препарат непосредственно в участки, приподнятые над поверхностью кожи, утолщенные, покрасневшие или в очаги с шелушением ("псориатические бляшки").

Подготовка места инъекции и введение раствора препарата Энбрел

Удерживая шприц иглой вверх, удалить из него пузырьки воздуха, медленно нажимая на поршень для их изгнания.

Обработать место введения препарата Энбрел спиртовой салфеткой. Не прикасаться к обработанному участку кожи до момента инъекции.

После того, как обработанная поверхность кожи подсохла, одной рукой взять кожу в складку. Другой рукой взять шприц, как карандаш.

Быстрым коротким движением введите иглу полностью в кожу под углом от 45° до 90°. Не вводить иглу слишком медленно или с чрезмерным усилием.

После того, как игла полностью вошла в кожу, отпустить кожную складку. Освободившейся рукой придерживать основание шприца, чтобы он не двигался. Затем, надавливая на поршень, равномерно медленно ввести весь раствор.

После опорожнения шприца, извлечь иглу из кожи. Удалить иглу под тем же углом, под которым проводилось введение.

Не протирать место введения. При необходимости можно наложить на место введения пластырь.

Хранение раствора препарата Энбрел в период между инъекциями

При использовании двух доз из одного флакона препарата Энбрел, раствор препарата между первым и вторым введением следует хранить в холодильнике (2°-8°С). Флакон должен храниться между введениями в вертикальном положении.

Каждый флакон препарата Энбрел после растворения 25 мг лиофилизата в 1 мл растворителя должен использоваться максимум для двух введений одному и тому же пациенту.

Повторный забор из флакона приготовленного раствора препарата Энбрел

Достать раствор Энбрел из холодильника. Подождать в течение 15-30 минут, чтобы раствор Энбрел во флаконе достиг комнатной температуры. Не разогревать препарат Энбрел никаким другим способом (например, не подогревать его в микроволновой печи или горячей воде).

Новой спиртовой салфеткой, протереть пробку на флаконе препарата Энбрел. После обработки спиртом не касаться пробки руками и не допускать контакта ее с какой-либо поверхностью.

Чтобы подготовить вторую дозу препарата Энбрел из флакона, следовать инструкциям в пункте "Набор раствора Энбрел из флакона" используя новый пустой шприц, иглы и салфетки с лотка.

Если во флаконе недостаточно раствора для еще одной дозы препарата, утилизировать флакон и начать заново с новым лотком.

После набора второй дозы препарата Энбрел из флакона, утилизировать флакон (даже если осталось некоторое количество раствора).

Утилизация отходов

Не допускается повторное использование шприца и иглы! Никогда не надевать обратно колпачок на иглу. Утилизировать иглу и шприц в соответствии с указаниями.

• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП, сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в стадии обострения);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• геморрагический диатез;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс В и выше по шкале Чайлд-Пью);
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН));
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• миопатия;
• предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• сочетанное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более;
• одновременный прием циклоспорина;
• беременность;
• период грудного вскармливания,
• отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией.
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к розувастатину, АСК, вспомогательным веществам в составе препарата и другим НПВП.

С осторожностью

• подагра, гиперурикемия (т.к. АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты; следует иметь в виду, что АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов, имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты);
• наличие в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений;
• нарушение функции печени (ниже класса В по классификации Чайлд-Пью), заболевания печени в анамнезе;
• нарушение функции почек (КК >30 мл/мин), почечная недостаточность, а также нарушения кровообращения, возникающие вследствие атеросклероза почечных артерий, хронической сердечной недостаточности, гиповолемии, обширное хирургическое вмешательство, травмы, сепсис, случаи массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек;
• бронхиальная астма, хронические заболевания органов дыхания, сенная лихорадка, полипоз носа, лекарственная аллергия, в т.ч. на препараты группы НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства);
• предполагаемое хирургическое вмешательство (включая незначительное, например, экстракция зуба), т.к. АСК может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата;
• сочетанное применение со следующими лекарственными средствами:
  • метотрексатом в дозе менее 15 мг в неделю;
  • антикоагулянтными, тромболитическими и другими антиагрегантными средствами;
  • НПВП и производными салициловой кислоты в больших дозах;
  • дигоксином;
  • гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином;
  • вальпроевой кислотой;
  • селективными ингибиторами обратного захвата серотонина;
  • ибупрофеном;
  • при одновременном применении АСК со стрептокиназой (в/в) повышается риск развития геморрагического инсульта, поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов;
  • фибратами.
• наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза:
  • гипотиреоз,
  • личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов.
• употребление алкоголя;
• возраст старше 65 лет;
• состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;
• применение у пациентов азиатской расы;
• артериальная гипотензия;
• тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки;
• повышенная чувствительность к анальгетикам, НПВП, а также аллергические реакции на другие вещества;
• тяжелые формы недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

• повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту препарата;
• сепсис или риск возникновения сепсиса;
• активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции;
• беременность и период грудного вскармливания.

Эффективность и безопасность применения препарата Энбрел для лечения ювенильного идиопатического полиартрита у детей в возрасте до 2 лет не изучались.

Эффективность и безопасность применения препарата Энбрел для лечения псориаза у детей в возрасте до 6 лет не изучались.

С осторожностью

Демиелипизирующие заболевания, застойная сердечная недостаточность (ЗСН), состояния иммунодефицита, заболевания, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатиты), алкогольный гепатит среднетяжелого и тяжелого течения, гепатит С, дискразия крови, нервные болезни (рассеянный склероз, неврит зрительного нерва, поперечный миелит).

Классификация побочных действий АСК по их частоте невозможна, т.к. нижеприведенные побочные реакции основаны на пострегистрационных данных применения препаратов, содержащих в качестве действующего вещества АСК. Эти данные включают и результаты кратковременного применения.

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.

Но классификации ВОЗ частота возникновения нежелательных эффектов розувастатина представлена следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - назначение АСК сопровождается повышенным риском кровотечений вследствие ее ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов. Зарегистрировано повышение частоты периоперационных (интра- и постоперационных) кровотечений, гематом (синяков), носовых кровотечений, кровоточивости десен, кровотечений из мочеполовых путей. Имеются сообщения о серьезных случаях кровотечений, к которым относятся желудочно-кишечное кровотечение и кровоизлияние в мозг (особенно у пациентов с артериальной гипертензией, не достигших целевых цифр АД и/или получающих сопутствующую терапию антикоагулянтными средствами), которые в отдельных случаях могут носить угрожающий жизни характер; кровотечения могут приводить к развитию острой или хронической постгеморрагической/железодефицитной анемии (например, вследствие скрытого кровотечения) с соответствующими клинико-лабораторными признаками и симптомами (астения, бледность, гипоперфузия)¹; есть сообщения о случаях гемолиза и гемолитической анемии у пациентов с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы¹; тромбоцитопения².

Со стороны иммунной системы: нечасто - возможны реакции повышенной чувствительности^1,2 с соответствующими лабораторными и клиническими проявлениями, такие как астматический синдром (бронхоспазм)¹, реакции легкой и средней тяжести со стороны кожных покровов¹, дыхательных путей¹, ЖКТ¹ и сердечно-сосудистой системы¹ (включая такие симптомы, как кожная сыпь^1,2, кожный зуд^1,2, крапивница^1,2); редко - отек Квинке^1,2; частота неизвестна - отек слизистой оболочки носа¹, ринит¹, кардио-респираторный дистресс-синдром¹, а также тяжелые реакции, включая анафилактический шок¹.

Со стороны нервной системы: часто - имеются сообщения о случаях появления головокружения^1,2, головной боли^1,2; очень редко - полиневропатия², потеря или ухудшение памяти²; частота неизвестна - снижение слуха¹, шум в ушах¹, спутанность сознания¹, что может являться признаком передозировки препарата¹, периферическая невропатия², депрессия², нарушения сна², включая бессонницу и кошмарные сновидения², сексуальная дисфункция².

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота^1,2, боли в животе^1,2, запор²; редко - преходящие нарушения функции печени с повышением активности печеночных трансаминаз^1,2, панкреатит²; очень редко - желтуха², гепатит²; частота неизвестна - изжога¹, рвота¹, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки¹, перфоративные язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки¹, желудочно-кишечные кровотечения¹ (с соответствующими клиническими симптомами и лабораторными изменениями), диарея².

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия²; частота неизвестна - есть сообщения о случаях развития нарушения функции почек и острой почечной недостаточности¹; протеинурия² (в большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек).

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа².

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель², одышка²; сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких², особенно при длительном применении препаратов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - Синдром Стивенса-Джонсона².

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия²; редко - миопатия² (включая миозит²), рабдомиолиз² с острой почечной недостаточностью или без нее; очень редко - артралгия²; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия²; дозозависимое повышение активности КФК наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия².

Прочие: часто - астения²; частота неизвестна - периферические отеки².

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - при применении розувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей (повышение концентрации глюкозы², билирубина², активности гамма-глютамилтранспептидазы², щелочной фосфатазы², нарушения функции щитовидной железы².

¹ Побочные действия, свойственные препаратам АСК.
² Побочные действия, свойственные розувастатину.

Побочные реакции в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10000), единичные случаи (частоту определить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, циститы, инфекции кожи); нечасто -серьезные инфекции (включая пневмонию, флегмону, септический артрит, сепсис и паразитарные инфекции); редко - туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные и атипичные микобактериальные инфекции и заболевания, вызванные Legionella); единичные случаи - инфекции, вызванные Listeria.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ); редко - лнмфома, меланома; единичные случаи - лейкемия, карцинома Меркеля.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения; редко - анемия, лейкопения, нейтроиеиия, панцитопения; очень редко - анластическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции (см. подраздел "Кожа и подкожная клетчатка"), образование аутоантител; нечасто - системный васкулит (включая ANCA-ассоциированный васкулит); редко - серьезные аллергические/анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, бронхоспазм), саркоидоз; единичные случаи - синдром активации макрофагов.

Нарушения со стороны нервной системы: редко - судороги, явления демиелинизации в ЦНС, сходные с наблюдающимися при рассеянном склерозе или состоянием локальной демиелинизацпи, такие, как неврит зрительного нерва и поперечный миелит (см. раздел "Особые указания"); очень редко - периферические демислинизирующие заболевания (включая синдром Гийена-Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, демиелинизирующую полинейропатию, мультиофокальную моторную нейропатию).

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - увеит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - интерстицпальпые заболевания легких (включая пневмонит и фиброз легких).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности «печеночных» ферментов, аутоиммунный гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд; нечасто - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, псориазоподобная сыпь, псориаз (включая дебют заболевания или ухудшение и пустулезное поражение, в основном, подошв и ладоней); редко - кожные формы васкулита, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - кожные проявления подострой красной волчанки, дискоидная красная волчанка, волчаночноподобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - местные реакции после инъекций (включая кровотечение, образование подкожной гематомы, эритему, кожный зуд, боль, припухлость); часто - лихорадка.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ухудшение течения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (см. раздел "Особые указания").

Побочные реакции у детей

Частота и виды побочных реакций у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом были похожи на те, которые наблюдались у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Инфекции, которые наблюдались в клинических исследованиях у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом в возрасте от 2 до 18 лет, были мягкой и умеренной степени выраженности, а их виды не противоречили тем, которые обычно встречаются среди амбулаторных больных. Сообщения о тяжелых нежелательных явлениях включали ветряную оспу с симптомами асептического менингита, которые разрешились без осложнений (см. раздел "Особые указания"), аппендицит, гастроэнтерит, депрессию/расстройства личности, язвы кожи, эзофагит/гастрит, асептический шок, вызванный стрептококками группы А, сахарный диабет I типа и инфекции мягких тканей и послеоперационных ран.

Зарегистрировано 4 сообщения о синдроме активации макрофагов у данных пациентов. Сообщалось о случаях воспалительного заболевания кишечника у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом, получающих терапию препаратом Энбрел в постмаркетинговом периоде, включая случаи с повторным заболеванием кишечника. Четкой причинно-следственной связи установлено не было, так как случаи воспалительных заболеваний кишечника встречались и у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом, не получавших лечение.

Частота и виды побочных реакций у детей с псориазом были похожи на те, которые наблюдались у взрослых пациентов.

Механизм действия

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

В основе механизма антиагрегантного действия АСК лежит необратимое ингибирование ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А₂ и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, т.к. они не способны повторно синтезировать ЦОГ. Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях.

АСК оказывает также противовоспалительное, антиагрегантное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (Хс). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамика

Ацетилсалициловая кислота

АСК относится к группе нестероидных анальгезирующих/противовоспалительных препаратов кислотного типа. АСК является эфиром салициловой кислоты.

Розувастатин

Розувастатин снижает повышенные концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию Хс-липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (Апо В), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (Апо A-I) снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение Апо В/Апо A-I.

Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) в отношении концентрации Хс-ЛПВП.

Фактор некроза опухоли (TNF-α, ФНО) является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите. Повышение уровня ФНО также обнаружено в синовиальных оболочках и псориатических бляшках у больных псориатическим артритом, а так же в плазме и синовиальных тканях больных анкилозирующим спондилитом. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО.

ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми рецепторами фактора некроза опухоли (ФНОР) на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба ФНОР присутствуют в организме в мембраносвязанной и свободной формах. Растворимые ФНОР регулируют биологическую активность ФНО.

ФНО и лимфотоксин существуют преимущественно как гомотримеры, их биологическая активность зависит от перекрестной сшивки ФНОР, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют большее сродство к ФНО, чем мономерные рецепторы, и, поэтому, являются значительно более сильными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с их клеточными рецепторами. Кроме того, использование области Fc иммуноглобулина, как элемента связывания в структуре димерного рецептора, удлиняет период полувыведения из сыворотки.

Значительная часть патологических изменений в суставах при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, а также изменения кожи в виде псориатических бляшек возникают за счет воздействия провоспалительных молекул, вовлеченных в систему, контролируемую ФНО. Механизм действия этанерцепта, по-видимому, заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с рецепторами ФНО на поверхности клетки. Таким образом, этанерцепт предупреждает клеточный ответ, опосредованный ФНО, способствуя биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также может модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, передающими сигнал по нисходящей (например, цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы). И эти ответы могут либо стимулировать, либо контролировать ФНО.

У больных псориатическим артритом Энбрел улучшает физическую активность и снижает вероятность развития поражения периферических суставов.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание

После приема внутрь АСК быстро и полностью всасывается из ЖКТ. АСК частично метаболизируется во время абсорбции. C_max АСК в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема внутрь, салициловой кислоты (метаболит) - через 0.3-2 ч. Вследствие того, что лекарственный препарат содержится в плотной желатиновой капсуле, АСК высвобождается не в желудке (оболочка эффективно блокирует растворение препарата в желудке), а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Таким образом, абсорбция АСК в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, замедлена на 3-6 ч по сравнению с обычными (без такой оболочки) таблетками.

Распределение

АСК и салициловая кислота прочно связываются с белками плазмы крови (от 66% до 98% в зависимости от дозы) и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизированная АСК не накапливается в сыворотке крови.

Метаболизм

Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит - салициловую кислоту, которая метаболизируется главным образом в печени под влиянием ферментов с образованием таких метаболитов, как фенилсалицилат, глюкуронида салицилат и салицилуровая кислота, обнаруживаемых во многих тканях и в моче.

У женщин процесс метаболизма проходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

Выведение

Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативной системы. Т_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы АСК в качестве анальгезирующего средства). Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы препарата выводится почками в течение 24-72 ч.

Розувастатин

Всасывание и распределение

С_max розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Метаболизм

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т_1/2 составляет примерно 19 ч. Т_1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс ’"печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и С_max розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и С_max в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной расы.

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т_1/2 трозувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т_1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.

Дети

Ювенильный идиопатический полиартрит

Профиль концентраций в сыворотке крови аналогичен таковому у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Моделирование позволяет предположить, что у детей старшего возраста (10-17 лет) и взрослых пациентов уровень этанерцепта в сыворотке крови примерно одинаков, а у детей младшего возраста он будет существенно ниже.

Псориаз

Равновесные концентрации этанерцепта в сыворотке крови детей в возрасте от 4 до 17 лет с псориазом и детей с ювенильным идиоматическим полиартритом, которые получали Энбрел, соответственно, в дозе 0,8 мг/кг один раз в неделю (максимальная доза 50 мг в неделю) и 0,4 мг/кг 2 раза и неделю (максимальная доза 50 мг в неделю) на протяжении 48 и 12 недель, были сходными (1,6-2,1 мкг/мл). Значение этого показателя совпадало с таковым у взрослых пациентов с псориазом, которым Энбрел вводился в дозе 25 мг 2 раза в неделю.

Взрослые

Этанерцепт медленно абсорбируется из места подкожной инъекции, достигая C_max приблизительно через 48 часов после однократной дозы препарата Энбрел. Абсолютная биодоступность составляет 76 %. При введении дозы этанерцепта дважды в неделю достигаются в два раза более высокие равновесные концентрации, чем те, что наблюдаются после однократной дозы. После однократного подкожного введения 25 мг препарата Энбрел средняя C_max в плазме крови была 1,65 ± 0.66 мкг/мл, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - 235 ±96,6 мкг×ч/мл. Видимого насыщения клиренса в границах дозы не наблюдалось. Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Среднее значение объема распределения составляет 7,6 л, в то время как объем распределения при равновесном состоянии составляет 10,4 л.

Этанерцепт медленно выводится из организма. Период полувыведения (T_1/2)составляет около 70 часов. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс равен приблизительно 0.066 л/час, что несколько ниже его значения 0.11 л/час у здоровых добровольцев. Фармакокинетические характеристики этанерцепта у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спопдилоартритом и псориазом сходны.

При введении этанерцепта в дозах 50 мг один раз в педелю и 25 мг 2 раза в неделю у пациентов с анкилозирующим спондилитом AUC этанерцепта в равновесном состоянии составляет 466 мкгч/мл и 474 мкгч/мл, соответственно.

Несмотря на то, что у пациентов и здоровых добровольцев после введения меченого этанерцепта радиоактивная метка элиминируется через почки, у пациентов с острой почечной или печеночной недостаточностью не наблюдалось увеличения концентрации этанерцепта в плазме крови. У пациентов с недостаточностью функции печени или почек не требуется коррекция дозы.

Не обнаружено видимых различий фармакокинетики этанерцепта у мужчин и женщин.

Препарат Розулип АСА противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать отрицательное воздействие на беременность и развитие эмбриона или плода.

В I триместре беременности применение салицилатов в высоких дозах (более 300 мг/сут; речь идет об обычных дозах АСК от 500 мг в качестве обезболивающего средства) ассоциируется с повышенной частотой возникновения дефектов развития плода (расщепление верхнего неба, пороки сердца).

В III триместре беременности салицилаты в высоких дозах могут вызывать торможение родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а назначение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепные кровоизлияния, особенно у недоношенных детей.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. В период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить или решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение препарата противопоказано во время беременности и у женщин, планирующих беременность, так как нет опыта применения этого препарата у беременных женщин.

Женщинам детородного возраста следует пользоваться надежным методом контрацепции во время терапии препаратом Энбрел, а также в течение трех недель после его отмены.

Неизвестно, может ли этанерцепт выделяться с грудным молоком. Поскольку иммуноглобулины, как и многие другие препараты, могут выделяться с молоком человека, следует либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата Энбрел во время грудного вскармливания, принимая во внимание важность терапии для матери и риск для ребенка.

Нет достаточного опыта применения Энбрела удетей до 4 лет.

В состав растворителя препарата Энбрел входит бензиловый спирт, который может вызывать токсические и анафилактические реакции у детей до 3 лет. Поэтому Энбрел не должен назначаться данной категории ни при каких обстоятельствах.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) нет необходимости корректировать ни дозу, ни способ применения.

Препарат следует применять по назначению врача.

Розулип АСА не следует применять у пациентов, нуждающихся в постоянном приеме АСК в дозах, превышающих 100 мг/сут.

Ацетилсалициловая кислота

АСК может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд, крапивница).

Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема, в связи с чем, возможно повышение риска кровотечений в ходе оперативного вмешательства или в послеоперационном периоде. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе оперативного вмешательства необходимо по возможности полностью отказаться от применения АСК в предоперационном периоде.

Превышение дозы АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.

Прием ацетилсалициловой кислоты следует прекратить при первом появлении кожной сыпи, повреждениях слизистых оболочек или при любых признаках гиперчувствительности.

Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторы, которые могут повышать риск развития гегемолиза: лихорадка, острые инфекции и высокие дозы препарата.

Розувастатин

Эффекты со стороны почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорнодвигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях - рабдомиолиз.

Определение КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН).

До начала терапии

При назначении розувастатина, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза, необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты.

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Этнические группы.

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов - европейцев.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2 типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах, препарат не должен оказывать такого воздействия. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (во время терапии розувастатином может возникать головокружение).

После прекращения приема препарата Энбрел, симптомы заболевания могут рецидивировать.

Инфекции

Больные должны обследоваться на наличие инфекций до начала применения препарата Энбрел, в ходе лечения и после окончания курса терапии, принимая во внимание среднюю продолжительность периода полувыведения этанерцепта, равную примерно 70 часам (7-300 часов).

При применении препарата Энбрел сообщалось о сепсисе, туберкулезе, паразитарных инфекциях (включая простейших) и тяжелых инфекциях, в том числе оппортунистических, включая инвазивные грибковые инфекции, листериоз и легионеллез. Неправильная диагностика перечисленных инфекций, особенно грибковых и других оппортунистических инфекций, приводила к запоздалому назначению необходимого лечения и, в некоторых случаях, летальному исходу. При обследовании больных нужно принимать во внимание возможность развития у них оппортунистических инфекций, например, эндемичных микозов. Пациенты, у которых новые инфекции развиваются на фоне лечения препаратом Энбрел, должны находиться под тщательным наблюдением. Прием препарата Энбрел следует прервать, если у пациента развивается тяжелая инфекция. Нужно весьма осторожно применять Энбрел у пациентов с частыми или хроническими инфекциями в анамнезе или имеющими основное заболевание, например, прогрессирующий или плохо контролируемый диабет, который может способствовать развитию инфекций.

Безопасность и эффективность препарата Энбрел у пациентов с хроническими инфекциями не оценивалась.

Туберкулез

На фоне терапии препаратом Энбрел сообщалось о случаях активного туберкулеза, включая милиарный туберкулез и туберкулез внелегочпой локализации.

До начала терапии все пациенты должны быть обследованы на наличие активною или латентного туберкулеза. Обследование должно включать детальное изучение анамнеза относительно заболевания туберкулезом или наличия контактов с туберкулезными больными в прошлом и данных о предшествующей или текущей иммуносупрессивной терапии. У всех пациентов должны быть выполнены соответствующие скрининговые процедуры (соответственно локальным требованиям), а именно, туберкулиновый кожный тест и рентгенография легких. Следует учитывать возможность ложпоотрицательного туберкулинового теста, особенно у больных в тяжелом состоянии или пациентов с нарушенным иммунитетом.

Не следует применять препарат Энбрел при наличии у пациента активного туберкулеза. Диагноз неактивного туберкулеза предполагает назначение стандартной противотуберкулезной терапии перед началом терапии препаратом Энбрел. В этом случае соотношение пользы и риска лечения препаратом Энбрел должно быть тщательно проанализировано.

Все больные должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу при появлении на фоне лечения препаратом Энбрел или после него жалоб или симптомов, характерных для туберкулеза (например, упорного кашля, потери веса, субфебрилитета).

Активация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях активации вируса гепатита В у больных-носителей, которые получали ингибиторы ФНО, включая Энбрел. Перед применением препарата Энбрел у пациентов, входящих в группу высокого риска заболевания гепатитом В, необходимо провести соответствующий диагностический поиск. Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Энбрел у больных-носителей вируса гепатита В. При появлении у них симптомов этого заболевания, следует обсудить возможность проведения специфической терапии.

Обострение гепатита С

Зарегистрированы случаи обострения гепатита С у пациентов, получающих терапию препаратом Энбрел. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Энбрел у пациентов с гепатитом С в анамнезе.

Аллергические реакции

Аллергические реакции часто сопутствуют приему препарата Энбрел. При любых тяжелых аллергических или анафилактических реакциях следует немедленно прекратить прием препарата Энбрел и начать соответствующее лечение.

Иммуносупрессия

При терапии ингибиторами ФНО, в том числе препаратом Энбрел, существует возможность угнетения защитных механизмов организма человека против инфекций и злокачественных новообразований, поскольку ФНО участвует в процессах воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ. Однако у взрослых больных ревматоидным артритом на фоне лечения препаратом Энбрел не было выявлено случаев угнетения реакций отсроченной гиперчувствительности, падения уровня иммуноглобулина или изменения численности популяции клеток-эффекторов.

У детей с ювенильным идиопатическим полиартритом в редких случаях развивалась ветряная оспа и симптомы асептического менингита, которые разрешались без осложнений. Пациентам, бывшим в контакте с больными ветряной оспой, следует временно прекратить прием препарата Энбрел и назначить профилактическое лечение иммуноглобулином против вируса Varicella zoster.

Эффективность и безопасность лечения препаратом Энбрел у больных с иммуносупрессией не изучались.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В постмаркетинговом периоде (см. раздел "Побочное действие") были получены отчеты о различных злокачественных новообразованиях (включая карциному молочной железы и легкого, а также лимфому).

Чаще лимфома диагностировалась у пациентов, принимающих ингибиторы ФНО, чем у пациентов, которые их не получали. С другой стороны, эти случаи были редкими, а период наблюдения за больными из плацебо-группы был короче, чем за пациентами, получающими лечение ингибиторами ФНО. К тому же, существует высокий риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом, являющимся длительным заболеванием, характеризующимся активным воспалением, что само по себе осложняет оценку риска. Вместе с тем, в соответствии с современными данными нельзя исключить возможный риск развития лимфом, лейкемии или других злокачественных новообразований и у пациентов, получающих ингибиторы ФНО.

Есть сообщения о развитии злокачественных новообразований, часть которых приводило к летальному исходу, у детей и подростков, получавших лечение ингибиторами ФНО, в том числе препаратом Энбрел. Приблизительно в половине таких случаев развивалась лимфома. В других случаях имели место различные злокачественные новообразования, включая редкие варианты, связанные с иммуносупрессией. При применении препарата необходимо учитывать риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков.

Рак кожи

Меланома и рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ), был зарегистрирован у больных, получавших лечение ингибиторами ФНО, включая Энбрел. Чаще всего РКНМ диагностируют у больных псориазом. Есть сообщения о развитии карциномы Меркеля. Для всех пациентов, входящих в группу риска, рекомендуются периодическое обследование кожных покровов.

Образование аутоиммунных антител

Лечение препаратом Энбрел может сопровождаться образованием аутоиммунных антител (см. раздел "Побочное действие"). Эти антитела не относятся к нейтрализующим и обычно быстро исчезают. Не отмечено корреляции между образованием антител и клинической эффективностью препарата, а также частотой развития побочных реакций. Единичные случаи формирования дополнительных аутоантител в сочетании с волчаночноподобиым синдромом или сыпью, сходной с подострой формой красной волчанки или дискоидной формой красной волчанки (данные клинического обследования и биопсии) отмечались у пациентов, включая больных ревматоидным артритом с положительным ревматоидным фактором.

Гематологические реакции

Сообщалось о редких случаях панцитопении и очень редких случаях апластической анемии, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших Энбрел. Следует проявить осторожность при применении препарата Энбрел у больных, с указаниями на заболевания крови в анамнезе. Все пациенты, их родственники/сиделки должны быть осведомлены о том, что, если у пациента во время приема препарата Эибрел развиваются признаки и симптомы, характерные для инфекции или гематологических нарушений (например, продолжительная лихорадка, ангина, синяки, кровотечение, бледность), им следует немедленно обратиться за медицинской помощью. У таких пациентов рекомендуется срочно провести обследование, включая полный анализ крови. При подтверждении диагноза гематологического заболевания, лечение препаратом Энбрел следует прекратить.

Поражение ЦНС

Хотя применение препарата Энбрел у больных рассеянным склерозом не было изучено, исследования других ингибиторов ФНО при этом сопутствующем заболевании показало возможность его обострения.

Перед началом терапии препаратом Энбрел рекомендуется тщательно оценить соотношение "риск/польза", неврологический статус у пациентов с предшествовавшим обострением демиелинизирующего заболевания и у пациентов, имеющих повышенный риск развития демиелинизирующего заболевания.

Комбинированная терапия

Комбинация препарата Энбрел и метотрексата не дала неожиданных результатов при исследовании безопасности. Долгосрочное изучение этого показателя продолжается. Данные о безопасности препарата Энбрел, который назначали вместе с метотрексатом, были схожи с данными из отчетов о применении препарата Энбрел и метотрексата в отдельности. Долгосрочная безопасность при приеме препарата Энбрел с другими базисными протитвовоспалительными препаратами не исследована.

Изучение применения препарата Энбрел в комбинации с другой системной терапией или фототерапии псориаза не проводилось.

Гранулематоз Вегенера

Частота развития различного типа злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших Энбрел, чем в контрольной группе.

Поэтому, Энбрел не рекомендуется для лечения больных гранулематозом Вегенера.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом

Сообщалось о случаях гипогликемии на фоне терапии препаратом Энбрел у пациентов, принимающих противодиабетические препараты, что требовало коррекции их дозы.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой

Изучение влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой при применении препарата Энбрел не проводилось. В связи с этим, управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой следует с осторожностью.

Ацетилсалициловая кислота

При одновременном применении АСК усиливает действие перечисленных ниже лекарственных средств; при необходимости одновременного назначения АСК с перечисленными средствами следует рассмотреть вопрос о необходимости уменьшения дозы указанных препаратов:

• метотрексат - за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками; сочетание АСК с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения; применение АСК совместно с метотрексатом противопоказано, если доза последнего превышает 15 мг в неделю, и возможно с осторожностью - при дозе метотрексата менее 15 мг в неделю;
• гепарин и непрямые антикоагулянты - за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками;
• при одновременном применении с антикоагулянтами, тромболитическими и антиагрегантными средствами (тиклопидин) отмечается увеличение риска кровотечений в результате синергизма основных терапевтических эффектов применяемых препаратов;
• при одновременном применении с препаратами, обладающими антикоагулянтным, тромболитическим или антиагрегантным действием, отмечается усиление повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, т.к. возможно повышение риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ (синергизм с АСК);
• дигоксин - вследствие снижения его почечной экскреции, что может привести к его передозировке;
• гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин - за счет гипогликемических свойств самой АСК в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови; это необходимо иметь в виду при назначении АСК пациентам с сахарным диабетом, получающим перечисленные лекарственные средства;
• при одновременном применении с вальпроевой кислотой увеличивается ее токсичность за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови;
• НПВП, в т.ч. производных салициловой кислоты в высоких дозах (повышение риска ульцерогенного эффекта и кровотечения из ЖКТ в результате синергизма действия);
• совместное применение с напроксеном может увеличивать время кровотечения. Совместное применение препарата Розулип АСА с НПВП нежелательно (возрастание риска развития побочных эффектов);
• этанол (алкогольные напитки) - повышенный риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинение времени кровотечения в результате взаимного усиления эффектов АСК и этанола.

Одновременное назначение АСК в высоких дозах может ослаблять действие перечисленных ниже лекарственных средств. При необходимости одновременного назначения АСК с перечисленными препаратами следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы перечисленных ниже средств:

• любые диуретики (при совместном применении с АСК в высоких дозах отмечается снижение СКФ в результате снижения синтеза ПГ в почках);
• ингибиторы АПФ - отмечается дозозависимое снижение СКФ в результате ингибирования ПГ, обладающих сосудорасширяющим действием, и, соответственно ослабление антигипертензивного действия. Клиническое значение снижения СКФ отмечается при суточной дозе АСК более 160 мг. Кроме того, отмечается снижение положительного кардиопротекторного действия ингибиторов АПФ, назначенных пациентам для лечения хронической сердечной недостаточности. Этот эффект также проявляется при применении совместно с АСК в больших дозах;
• препараты с урикозурическим действием - бензбромарон, пробенецид - снижение урикозурического эффекта вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислоты.

При одновременном применении с ибупрофеном отмечается антагонизм в отношении необратимого угнетения тромбоцитов, обусловленного действием АСК, что приводит к снижению кардиопротекторных эффектов АСК. Поэтому не рекомендуется сочетание АСК с ибупрофеном у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

При одновременном применении с системными ГКС (за исключением гидрокортизона или другого ГКС, применяемого для заместительной терапии болезни Аддисона) отмечается усиление элиминации салицилатов и, соответственно ослабление их действия. При сочетанном применении ГКС и салицилатов следует помнить, что уровень салицилатов в крови снижен, а после отмены ГКС возможна передозировка салицилатов.

Розувастатин

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. таблицу). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин.

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению розувастатина в дозе 20 мг с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0-24) и С_max розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза С_max и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии. При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и С_max розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота. Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Таблица. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К. Начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства. Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Анакинра

На фоне комбинированной терапии препаратом Энбрел и анакинра наблюдалось значительное повышение частоты развития серьезных инфекций и нейтропении по сравнению с пациентами, которым вводили только Энбрел или только анакинру. Совместное применение препарата Энбрел и анакинры не показало клинического преимущества и поэтому не рекомендуется.

Абатацепт

Одновременное применение абатацепта и препарата Энбрел сопровождалось повышением частоты серьезных нежелательных явлений. Данная комбинация лекарственных препаратов не продемонстрировала клинических преимуществ и поэтому не рекомендуется.

Сульфасалазин

У пациентов, которым на фоне лечения сульфасалазином вводили Энбрел, описано значительное снижение числа лейкоцитов по сравнению с теми пациентами, которые принимали только Энбрел или только сульфасалазин.

Отсутствие взаимодействия

Не наблюдалось нежелательных взаимодействий при одновременном применении препарата Энбрел с глюкокортикостероидами, салицилатами (за исключением сульфасалазина), НПВП, анальгетиками или метотрексатом.

Метотрексат

Метотрексат не оказывает влияния па фармакокинетику этанерцепта. Влияние препарата Энбрел на фармакокинетику метотрексата у человека не изучалось.

Дигоксин

Не обнаружено клинически значимого взаимного влияния па фармакокинетику этанерцепта.

Варфарин

Не обнаружено клинически значимого взаимного влияния на фармакокинетику этанерцепта.

Вакцинация

Живые вакцины не следует вводить па фойе лечения препаратом Энбрел. Нет данных о вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим Энбрел. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Энбрел пациенты с ювенильным идиопатическим полиартритом по возможности получили все необходимые прививки в соответствии с действующим национальным календарем прививок.

Ацетилсалициловая кислота

Салицилатная интоксикация (развивается при приеме АСК в дозе более 100 мг/кг/сут на протяжении более чем 2 сут) может являться результатом длительного употребления токсических доз препарата в рамках неправильного терапевтического применения (хроническая интоксикация) или однократного случайного или намеренного приема токсической дозы препарата взрослым или ребенком (острая интоксикация).

Симптомы хронической интоксикации производными салициловой кислоты неспецифичны и часто диагностируются с трудом. Интоксикация легкой степени тяжести обычно развивается только после неоднократного использования больших доз препарата и проявляется головокружением, шумом в ушах, снижением слуха, повышенным потоотделением, тошнотой и рвотой, головной болью и спутанностью сознания. Указанная симптоматика исчезает после уменьшения дозы препарата. Шум в ушах может появляться при концентрации АСК в плазме крови от 150 до 300 мкг/мл. Более тяжелые симптомы проявляются при концентрации АСК в плазме крови выше 300 мкг/мл.

Основным проявлением острой интоксикации является тяжелое нарушение кислотно-щелочного баланса, проявления которого могут варьировать в зависимости от возраста больного и степени тяжести интоксикации. У детей наиболее типичным является развитие метаболического ацидоза. Лечение интоксикации проводится в соответствии с принятыми стандартами и зависит от степени тяжести интоксикации и клинической картины и должно быть направлено главным образом на ускорение выведения препарата и восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы передозировки от легкой до средней степени тяжести: головокружение (вертиго), шум в ушах, ухудшение слуха, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания, профузное потоотделение, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного баланса.

Симптомы передозировки от средней до тяжелой степени: респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом; гиперпирексия (крайне высокая температура тела); нарушения дыхания (гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия); нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушение ритма сердца, артериальная гипотензия, угнетение сердечной деятельности); нарушение водно-электролитного баланса (дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующееся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией); нарушение метаболизма глюкозы (гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз); шум в ушах, глухота; желудочно-кишечное кровотечение; гематологические нарушения (от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия); неврологические нарушения (токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги)).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии - желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного баланса, симптоматическая терапия.

Розувастатин

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Лечение: специфического лечения при передозировке розувастатина не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

При передозировке препарата Энбрел немедленно сообщите врачу или фармацевту. Сохраните картонную упаковку препарата Энбрел, даже если она пустая. При лечении пациентов с ревматоидным артритом не было зарегистрировано случаев превышения предельной токсичной дозы. Наивысшая доза, введенная внутривенно, составила 32 мг/м² с последующим подкожным введением 16 мг/м дважды в неделю. Один пациент с ревматоидпым артритом ошибочно самостоятельно вводил 62 мг препарата Энбрел подкожно дважды в неделю на протяжении 3 недель без появления нежелательных эффектов. Специфический антидот для препарата Энбрел неизвестен.