Розулип Плюс и Теовексал

Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию), гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (тип IIb по Фредриксону).

Профилактика и лечение кровотечений, обусловленных генерализованным или локальным фибринолизом, у взрослых и детей в возрасте от 1 года и старше, включая:

• меноррагии и метроррагии;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• кровотечения после хирургических вмешательств на предстательной железе и мочевыводящих путях;
• кровотечения при оперативных вмешательствах в полости носа, рта и глотки (аденоидэктомия, тонзилэктомия, экстракция зуба);
• кровотечения при торакальных, абдоминальных или иных больших оперативных вмешательствах (в т.ч. при кардиохирургических операциях);
• акушерско-гинекологические кровотечения (включая кровотечения при гинекологических оперативных вмешательствах);
• кровотечения, вызванные применением фибринолитических лекарственных средств.

В/в канельно или струйно медленно; скорость введения 1 мл/мин.

Следует избегать быстрого в/в введения.

Взрослые пациенты

Меноррагии и метроррагии, желудочно-кишечные кровотечения: 500 мг (1 ампула препарата в дозировке 100 мг/мл или 2 ампулы препарата в дозировке 50 мг/мл) 2-3 раза/сут с момента развития кровотечения до его остановки.

Лечение кровотечений после хирургических вмешательств на предстательной железе и мочевыводящих путях: 1000 мг (2 ампулы препарата в дозировке 100 мг/мл или 4 ампулы препарата в дозировке 50 мг/мл) 3 раза/сут с момента развития кровотечения до его остановки.

Профилактика и лечение кровотечений при оперативных вмешательствах в полости носа, рта и глотки: 10-15 мг/кг массы тела каждые 6-8 ч до остановки кровотечения.

Профилактика и лечение кровотечений при кардиохирургических операциях: нагрузочная доза 15 мг/кг после индукции анестезии до начала оперативного вмешательства, затем в/в инфузия со скоростью 4.5 мг/кг/ч в течение всей операции; рекомендуется ввести транексамовую кислоту в дозе 0.6 мг/кг в аппарат искусственного кровообращения.

Лечение акушерско-гинекологических кровотечений (включая кровотечения при гинекологических оперативных вмешательствах): 15 мг/кг массы тела каждые 6-8 ч с момента развития кровотечения до его остановки.

Лечение кровотечений, вызванных применением фибринолитических лекарственных средств: 10 мг/кг массы тела каждые 6-8 ч с момента развития кровотечения до его остановки.

В случае необходимости длительной (более 48 ч) гемостатической терапии рекомендуется применение препаратов транексамовой кислоты в форме таблеток.

Дети старше 1 года

Опыт применения препаратов транексамовой кислоты у детей ограничен.

Рекомендуемая доза препарата при лечении кровотечений, обусловленных локальным и генерализованным фибринолизом, составляет 20 мг/кг/сут.

Применение препарата у особых групп пациентов

У пациентов с легким и умеренным нарушением выделительной функции почек необходима коррекция дозы и кратности введения транексамовой кислоты:

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

У пожилых пациентов при отсутствии почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Порядок работы с полимерной ампулой

1. Взять ампулу и встряхнуть ее, удерживая за горлышко.
2. Сдавить ампулу рукой, при этом не должно происходить выделение препарата, и вращающими движениями повернуть и отделить клапан.
3. Через образовавшееся отверстие немедленно соединить шприц с ампулой.
4. Перевернуть ампулу и медленно набрать в шприц ее содержимое.
5. Надеть иглу на шприц.

Беременность и период грудного вскармливания; пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции; заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); нарушение функции печени средней (7-9 баллов но шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов но шкале Чайлд-Пью) степени тяжести; тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин); миопатия; одновременное применение с циклоспорином; возраст до 18 лет.

Для дозировки 40 мг + 10 мг

Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК <60 мл/мин), гипотиреоз, миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный прием фибратов; пациенты монголоидной расы; анамнез наследственных мышечных заболеваний, в т.ч. семейный.

С осторожностью

Состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги); гипотиреоз; возраст старше 70 лет; состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови; пациенты монголоидной расы; одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия (варфарином) или флуиндионом; миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность; почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин); почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).

• гиперчувствительность к транексамовой кислоте или другим компонентам препарата;
• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ менее 30 мг/мл/1.73 м²) в связи с риском кумуляции;
• венозный и артериальный тромбоз в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз внутричерепных сосудов и другие) при невозможности одновременной терапии антикоагулянтами;
• фибринолиз вследствие коагулопатии потребления (гипокоагуляционная стадия ДВС-синдрома);
• судороги в анамнезе;
• приобретенное нарушение цветового зрения;
• субарахноидальное кровоизлияние (в связи с риском развития отека мозга, ишемии и инфаркта головного мозга);
• лечение меноррагии у пациенток в возрасте младше 16 лет (опыт применения отсутствует);
• возраст младше 1 года (опыт применения отсутствует).

Транексамовую кислоту следует применять с осторожностью в следующих ситуациях:

• гематурия, вызванная заболеваниями паренхимы почек, и кровотечения из верхних отделов мочевыводящих путей (риск вторичной механической обструкции мочевыводящих путей сгустком крови с развитием анурии);
• пациенты с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические события в анамнезе или семейный анамнез тромбоэмболических заболеваний, верифицированный диагноз тромбофилии);
• пациентки, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы (в связи с повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов);
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром);
• наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях;
• одновременное применение препаратов факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [протромбинового комплекса] или антиингибиторного коагулянтного комплекса;
• пациенты, получающие терапию антикоагулянтами (опыт применения ограничен).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – снижение аппетита.

Со стороны психики: частота неизвестна – депрессия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – парестезия; очень редко – полинейропатия, ухудшение памяти; частота неизвестна – периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения).

Со стороны сосудов: частота неизвестна – «приливы» крови к кожным покровам, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель.

Со стороны ЖКТ: часто – запор, тошнота, боль в животе, диарея, вздутие живота; нечасто – диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, тошнота, сухость во рту, гастрит; редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит; частота неизвестна – желчнокаменная болезнь, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия; нечасто – боль в суставах, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях; редко – миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко – боль в суставах; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом, мышечная боль, миопатия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия.

Системные реакции: часто – астения, повышенная утомляемость.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение активности АЛТ и/или ACT; нечасто – повышение активности АЛТ и/или ACT, дозозависимое повышение концентрации КФК в плазме крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы; отклонение от нормы показателей функции печени.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам организма и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея (симптомы проходят при снижении дозы).

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожные аллергические реакции, в т.ч. аллергический дерматит.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения, в т.ч. нарушение цветового восприятия, тромбоз сосудов сетчатки.

Со стороны сосудов: редко - тромбоэмболические осложнения, выраженное снижение АД (обычно вследствие чрезмерно быстрого в/в введения); очень редко - артериальные и венозные тромбозы различной локализации; частота неизвестна - острый инфаркт миокарда, тромбоз церебральных артерий, тромбоз сонных артерий, инсульт, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз почечной артерии с развитием кортикального некроза и острой почечной недостаточности, окклюзия аортокоронарного шунта, тромбоз центральной артерии и вены сетчатки.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакция гиперчувствительности, в т.ч. анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, судороги.

Комбинированное гиполипидемическое средство (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + холестерина абсорбции ингибитор).

Розувастатин

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, АпоВ, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина AI (AпoAI), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоАI. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует всасывание холестерина в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию холестерина, приводя к снижению поступления холестерина из кишечника в печень, за счет чего снижаются его запасы в печени и усиливается всасывание из крови, в то время как статины ингибируют синтез холестерина в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению его концентрации в плазме крови.

Антифибринолитическое средство, является конкурентным (при высоких концентрациях - неконкурентным) ингибитором активации плазминогена и его превращения в плазмин. Обладает местным и системным гемостатическим, а также противоаллергическим и противовоспалительным действием за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях.

Обладает местным и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза (патология тромбоцитов, меноррагии). Также транексамовая кислота за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях, обладает противоаллергическим и противовоспалительным действием.

Транексамовая кислота в концентрации 1 мг/мл не агрегирует тромбоциты in vitro, в концентрации до 10 мг/мл крови не оказывает влияния на число тромбоцитов, время свертывания крови или различные факторы свертывания крови в цельной крови или нитратной крови у здорового человека. С другой стороны, транексамовая кислота как в концентрации 1 мг/мл, так и 10 мг/мл крови удлиняет тромбиновое время.

Розувастатин

С_max розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%.

Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. V_d розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть – почками. Т_1/2 составляет приблизительно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид – переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.

Эзетимиб

После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). С_max достигается в течение 1-2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде. Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Распределение

Распределяется в тканях относительно равномерно (за исключением спинномозговой жидкости, где концентрация составляет 1/10 от плазменной). Проникает через плацентарный барьер (концентрация в пуповинной крови после введения женщине в дозе 10 мг/кг может быть достаточно высокой, около 30 мкг/мл сыворотки плода) и ГЭБ, выделяется с грудным молоком (достигая приблизительно 1% от концентрации в плазме матери). Обнаруживается в семенной жидкости, где снижает фибринолитическую активность, но не влияет на миграцию сперматозоидов. Транексамовая кислота быстро диффундирует в суставную жидкость и через синовиальные оболочки, и в суставной жидкости обнаруживается в той же концентрации, что и в сыворотке крови.

Антифибринолитическая концентрация в различных тканях сохраняется в течение 17 ч, в плазме до 7-8 ч.

Начальный V_d - 9-12 л. В крови около 3% связано с белком (плазминогеном).

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в незначительной степени. AUC имеет трехфазную форму с Т_1/2 в терминальной фазе - 2 ч. Общий почечный клиренс равен плазменному (7 л/ч). Биологический Т_1/2 из суставной жидкости составляет около 3 ч.

Более 95% выводится с почками в неизменном виде в течение первых 12 ч (основной путь - клубочковая фильтрация). После введения в дозе 10 мг/кг в течение 24 ч путем клубочковой фильтрации выводится около 90% транексамовой кислоты. Идентифицировано два метаболита транексамовой кислоты: N-ацетилированное и дезаминированное производные.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При нарушении функции почек существует риск кумуляции транексамовой кислоты.

В доклинических исследованиях транексамовая кислота не оказывала тератогенного воздействия. Адекватные и строго контролируемые исследования эффективности и безопасности применения препаратов транексамовой кислоты у беременных не проводились. Транексамовая кислота проникает через плацентарный барьер и может содержаться в пуповинной крови в концентрации, близкой к материнской. Поскольку исследования репродуктивной функции у животных не всегда позволяют предсказать реакции у человека, транексамовую кислоту следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.

Транексамовая кислота проникает в грудное молоко (концентрация в молоке составляет около 1% от концентрации в плазме крови матери). Развитие антифибринолитического эффекта у младенца маловероятно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении транексамовой кислоты у кормящих матерей.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 1 года.

Противопоказано применение препарата для лечения меноррагии у пациенток в возрасте до 16 лет.

У пожилых пациентов при отсутствии почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Следует немедленно обратиться к врачу при неожиданном появлении мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. При возникновении данных состояний необходимо определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за состоянием пациента.

Препарат не должен применяться у пациентов при острых, опасных состояниях, свидетельствующих о развитии миопатии или предрасполагающих к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в плазме крови превышает ВГН в 3 раза и более.

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг/сут), сообщалось о развитии канальцевой протеинурии, которая в большинстве случаев была преходящей. Развитие протеинурии не свидетельствовало об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих комбинацию розувастатин+эзетимиб в дозировке 40 мг+10 мг, рекомендуется регулярно контролировать показатели функции почек во время лечения.

При применении статинов возможно повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, которое может проявляться в виде одышки, непродуктивного кашля и ухудшения общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких необходимо прекратить терапию комбинацией розувастатин+эзетимиб.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду вероятности появления головокружения при приеме комбинации розувастатин+эзетимиб необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Перед началом и в процессе лечения препаратами транексамовой кислоты необходимо проведение консультаций офтальмолога (определение остроты зрения, цветного зрения, состояния глазного дна). При возникновении нарушений зрения на фоне лечения транексамовой кислотой, препарат необходимо отменить.

Препараты транексамовой кислоты следует применять с осторожностью при гематурии, вызванной заболеваниями паренхимы почек, поскольку в этих условиях часто наблюдается внутрисосудистое осаждение фибрина, что может усугубить поражение почек. Кроме того, в случаях массивного кровотечения любой этиологии из верхних отделов мочевыводящих путей антифибринолитическая терапия повышает риск образования сгустков крови в почечной лоханке и/или мочеточнике и, соответственно, вторичной механической обструкции мочевыводящих путей и развития анурии.

Хотя проведенные клинические исследования не выявили значительного повышения частоты развития тромбозов, однако риск тромботических осложнений не может быть полностью исключен. Описаны случаи развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии у пациентов, получавших транексамовую кислоту. Кроме того, сообщалось о случаях окклюзии центральной артерии сетчатки и центральной вены сетчатки. У нескольких пациентов развился внутричерепной тромбоз на фоне лечения транексамовой кислотой. Соответственно, у пациентов с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические осложнения в анамнезе, случаи тромбоэмболии у родственников, верифицированный диагноз тромбофилии) следует применять транексамовую кислоту только в случае крайней необходимости и под строгим врачебным контролем. Перед применением транексамовой кислоты следует провести обследование, направленное на выявление факторов риска тромбоэмболических осложнений.

Наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях (в т.ч. в почечных лоханках и мочевом пузыре) может приводить к образованию в них "нерастворимого сгустка" вследствие внесосудистого свертывания крови, который может быть устойчив к физиологическому фибринолизу.

Пациенткам с нерегулярным менструальным кровотечением не следует назначать транексамовую кислоту до установления причины дисменореи. Если объем менструального кровотечения неадекватно снижается на фоне лечения транексамовой кислотой, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Эффективность и безопасность препаратов транексамовой кислоты при лечении меноррагии у пациенток младше 16 лет не установлены.

Следует с осторожностью применять транексамовую кислоту у женщин, одновременно принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, в связи с повышенным риском развития тромбозов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

У пациентов с ДВС-синдромом, которые нуждаются в лечении транексамовой кислотой, терапия должна осуществляться под тщательным контролем врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.

В связи с отсутствием адекватных клинических исследований одновременное применение транексамовой кислоты с антикоагулянтами должно осуществляться под тщательным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность транексамовой кислоты влиять на скорость психомоторных реакций и на способность управлять транспортными или другими механическими средствами не изучалась. Транексамовая кислота может вызывать головокружение и нарушения зрения и, соответственно, может влиять на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб с циклоспорином противопоказано.

Нерекомендованные комбинации

Фибраты и другие гиполипидемические препараты

Пациенты, получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены о возможном риске развития желчекаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на желчекаменную болезнь необходимо провести исследование желчного пузыря, и отменить прием препарата.

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раз соответственно).

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что данные агенты могут самостоятельно вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Одновременное применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказано.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и С_max розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после тщательной оценки коррекции дозы на основании ожидаемого увеличения концентрации розувастатина в плазме крови.

Ингибиторы белка-переносчика

Розувастатин является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер печеночного переноса ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков может приводить к повышению плазменных концентраций розувастатина и повышению риска миопатии.

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая развитие рабдомиолиза может быть повышен при одновременном применении с фузидовой кислотой. При необходимости систематического применения фузидовой кислоты, розувастатин должен быть исключен из терапии.

Другие взаимодействия

Изоферменты системы цитохрома Р450

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых взаимодействий между эзетимибом и другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма с участием изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8. CYP2C9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.

Антациды

Одновременное применение антацидов снижало скорость абсорбции эзетимиба, но не оказывало какого-либо воздействия на биодоступность эзетимиба. Такое снижение скорости абсорбции не рассматривается как клинически значимое.
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Колестирамин

Одновременное применение колестирамина уменьшало средний показатель AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект снижения концентрации ХС-ЛПНП при добавлении эзетимиба к колестирамину может быть уменьшен этим взаимодействием.

Антикоагулянты, антагонисты витамина К

Сопутствующее применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значимого воздействия на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются пострегистрационные сообщения о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. При добавлении эзетимиба к терапии варфарином (или другим кумариновым антикоагулянтом) или флуиндионом следует осуществлять мониторинг МНО.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может приводить к повышению МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может приводить к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется проводить регулярный контроль МНО.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и С_max розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, связанного с применением эритромицина.

Пероральные контрацептивы/ЗГТ

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и 3ГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентками.

Специальные клинические исследования, посвященные изучению взаимодействия транексамовой кислоты с другими лекарственными средствами, не проводились.

Транексамовая кислота препятствует развитию фармакологического эффекта фибринолитических (тромболитических) препаратов.

Комбинированные пероральные контрацептивы увеличивают риск венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов (в частности, ишемического инсульта и инфаркта миокарда). Опыт применения транексамовой кислоты у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, отсутствует. Поскольку транексамовая кислота обладает антифибринолитическим эффектом, одновременное применение с комбинированными пероральными контрацептивами может привести к дополнительному повышению риска тромботических осложнений.

Одновременное применение транексамовой кислоты с препаратами факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [протромбиновым комплексом] или антиингибиторным коагулянтным комплексом повышает риск развития тромбоза.

Возможно повышение риска тромботических осложнений (в частности, инфаркта миокарда) при одновременном применении транексамовой кислоты с гидрохлоротиазидом, десмопрессином, комбинацией ампициллин+сульбактам, ранитидином и нитроглицерином.

При сочетанном применении с гемостатическими препаратами возможна реакция тромбообразования.

Фармацевтическое лекарственное взаимодействие

Раствор транексамовой кислоты совместим с большинством инфузионных растворов (0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера, 5% раствор декстрозы, растворы аминокислот, декстраны). Раствор транексамовой кислоты совместим с нефракционированным гепарином.

Раствор транексамовой кислоты фармацевтически несовместим с урокиназой, норэпинефрином, дипиридамолом, диазепамом.

Раствор транексамовой кислоты нельзя смешивать с растворами антибиотиков (пенициллины, тетрациклины) и препаратами крови.

Случаи передозировки раствора транексамовой кислоты не описаны. Имеются ограниченные данные о передозировке препаратов транексамовой кислоты в форме таблеток (сообщается об одном случае приема внутрь 37 г транексамовой кислоты).

Симптомы: головокружение, головная боль, тошнота, рвота, диарея, ортостатические симптомы (в т.ч. головокружение при переходе из горизонтального в вертикальное положение), ортостатическая артериальная гипотензия. У предрасположенных пациентов повышается риск тромбозов.

Лечение: антидот неизвестен. При подозрении на передозировку транексамовой кислотой необходима госпитализация. Рекомендуется прием внутрь или парентеральное введение большого количества жидкости для усиления почечной экскреции, форсированный диурез, контроль количества выделяемой мочи. В некоторых случаях может быть оправданным применение антикоагулянтов.