Артротек и Коаплекс

Симптоматическое лечение

• ревматоидного артрита;
• остеоартроза;
• анкилозирующего спондилита;
• острого суставно-мышечного болевого синдрома.

Лечение и периоперационная профилактика кровотечений при приобретенном дефиците факторов свертывания крови, входящих в протромбиновый комплекс, в т.ч. при дефиците, вызванном терапевтическим применением или передозировкой антагонистов витамина К, когда требуется быстрое устранение дефицита; лечение и периоперационная профилактика кровотечений при врожденном дефиците любого витамин К-зависимого фактора свертывания крови, когда препарат очищенного специфического фактора свертывания крови недоступен.

Внутрь во время еды, не разжевывая; таблетки нельзя разламывать или растворять.

Артротек рекомендуется применять в следующих дозах:

Остеоартроз, ревматоидный артрит:

Таблетки, содержащие дозу 50 мг/200 мкг, - по 1 таб. 2-3 раза/сут; таблетки, содержащие дозу 75 мг/200 мкг, - по 1 таб. 2 раза/сут.

Анкилозирующий спондилит:

Таблетки, содержащие дозу 50 мг/200 мкг, - по 1 таб. 2-3 раза/сут; таблетки, содержащие дозу 75 мг/200 мкг, - по 1 таб. 2 раза/сут.

Острый суставно-мышечный болевой синдром:

Таблетки, содержащие дозу 50 мг/200 мкг, - по 1 таб. 2-3 раза/сут; таблетки, содержащие дозу 75 мг/200 мкг, - по 1 таб. 2 раза/сут.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови. Доза и длительность лечения зависят от показания для применения, тяжести заболевания, локализации и степени кровотечения и от клинического состояния пациента.

Дозу и кратность введения следует рассчитывать индивидуально для каждого пациента. Интервал между дозами следует выбирать с учетом разных периодов полувыведения в крови факторов свертывания, входящих в протромбиновый комплекс .

Дозу для каждого пациента можно установить только на основании регулярного измерения активности соответствующих факторов свертывания в плазме крови или путем общей оценки активности протромбинового комплекса (МНО, тест Квика) в сочетании с непрерывным контролем клинического состояния пациента.

• активное желудочно-кишечное кровотечение;
• беременность и период лактации;
• гиперчувствительность к диклофенаку натрия, мизопростолу или какому-либо другому ингредиенту препарата, к другим НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту, а также к другим простагландинам;
• "аспириновая" бронхиальная астма, нарушение кроветворения.

Данные по безопасности и эффективности Артротека у детей в возрасте до 18 лет отсутствуют.

С осторожностью: анемия, бронхиальная астма, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, порфирия, пожилой возраст, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе, печеночная или почечная недостаточность, заболевания сердца, задержка жидкости в организме, дегидратация.

Наличие в анамнезе тромбоцитопении, индуцированной применением гепарина; повышенная чувствительность к активным веществам.

При ДВС-синдроме можно применять только после угасания острой фазы заболевания.

Зарегистрированы в основном побочные реакции со стороны ЖКТ, частота которых составляет >1%: боли в области живота, запор, диарея, дуоденит, диспепсия, отрыжка, эзофагит, метеоризм, гастрит, тошнота и рвота.

Боли в животе и диарея обычно носят преходящий характер и бывают нетяжелыми или среднетяжелыми.

Кроме того, были зарегистрированы такие побочные реакции как головокружение, головная боль, бессонница, кожный зуд, геморрагическая сыпь, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация. Также выявлялись изменения лабораторных показателей: повышение уровня щелочной фосфатазы, снижение гематокрита и повышение уровня АЛТ.

У женщин, получавших Артротек, отмечались побочные реакции со стороны молочных желез и половых органов: боли в молочных железах, дисменорея, кровотечения в межменструальный период, меноррагия, нарушения менструального цикла, схваткообразные боли внизу живота, кровянистые выделения из влагалища (включая кровотечения у женщин в постменопаузе), вагинит.

В ходе наблюдения после регистрации препарата дополнительно были выявлены следующие побочные реакции: аллергические реакции (включая анафилаксию и ангионевротический отек), кожные реакции (включая сыпь и буллезные высыпания), изменения настроения, одышка, гепатит, интерстициальный нефрит, панкреатит, острая почечная недостаточность, стоматит, тромбоцитопения, крапивница, анемия, эпидермальный некролиз.

В очень редких случаях на фоне терапии диклофенаком/мизопростолом были зарегистрированы затуманенное зрение, тяжелые сновидения, а также реакции со стороны кожи и слизистых оболочек.

В случаях приема мизопростола беременными женщинами были отмечены следующие побочные явления: аномальные маточные сокращения, маточные кровотечения, разрыв матки/перфорация, задержка отхождения плаценты, эмболия амниотической жидкостью, неполный аборт, преждевременные роды, гибель плода, врожденные пороки развития.

Со стороны сосудов: часто - тромбоэмболические реакции (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно - ДВС-синдром.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность или аллергические реакции; неизвестно - анафилактические реакции у пациентов с антителами к факторам свертывания, которые являются компонентами комбинации, анафилактический шок, формирование антител к одному или нескольким факторам свертывания, входящим в протромбиновый комплекс, при заместительной терапии (это проявляется снижением клинического эффекта).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Общие реакции: часто - повышение температуры тела.

Артротек представляет собой комбинацию диклофенака натрия - НПВС, обладающего противовоспалительным и обезболивающим свойствами и мизопростола - синтетического аналога простагландина Е₁, защищающего слизистую оболочку ЖКТ. Механизм действия диклофенака натрия связан с его способностью неселективно ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Мизопростол является синтетическим аналогом простагландина Е₁, усиливающего действие факторов, участвующих в защите слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Мизопростол поддерживает кровоснабжение слизистой желудка, снижает секрецию пепсина и хлористоводородной кислоты в желудке, способствует образованию бикарбонатов в двенадцатиперстной кишке.

Препарат протромбинового комплекса.

Факторы свертывания крови II, VII, IX и X синтезируются в печени с помощью витамина К, и их комбинацию часто называют протромбиновым комплексом. Протеины С и S являются витамин К-зависимыми ингибиторами свертывания.

Фактор свертывания крови VII - это предшественник активной сериновой протеазы фактора свертывания крови VIIa, которая запускает внешний путь активации свертывания крови. Комплекс фактора свертывания крови VIIa с тканевым тромбопластином активирует факторы свертывания крови IX и X, в результате чего образуются активированные факторы свертывания крови - IXа и Ха. При дальнейшей активации коагуляционного каскада происходит активация протромбина (фактора свертывания крови II), из которого образуется тромбин. Под влиянием тромбина фибриноген превращается в фибрин, который формирует сгусток. Нормальное формирование тромбина также имеет критическое значение для функций тромбоцитов как компонентов первичного свертывания крови.

Изолированный тяжелый дефицит фактора свертывания крови VII приводит к снижению формирования тромбина и тенденции к кровотечению из-за нарушения формирования фибрина и нарушения первичного свертывания крови.

Изолированный дефицит фактора свертывания крови IX является примером классической гемофилии (гемофилия В).

Изолированный дефицит факторов свертывания крови II или X встречается очень редко, но в тяжелой форме может сопровождаться такой же тенденцией к кровотечению, как и при классической гемофилии.

Ингибиторы свертывания протеины С и S также синтезируются в печени. Протеин S является ко-фактором, усиливающим биологическую активность протеина С.

Активированный протеин С угнетает свертывание крови путем инактивации факторов свертывания крови Va и VIlla. Протеин S как ко-фактор протеина С поддерживает инактивацию свертывания. Дефицит протеина С сопровождается повышенным риском тромбоза.

Приобретенный дефицит витамин К-зависимых факторов свертывания может развиваться при применении антагонистов витамина К. Если дефицит становится тяжелым, то развивается тенденция к тяжелым кровотечениям, чаще в забрюшинное пространство и головной мозг, чем в мышцы и суставы. Тяжелая печеночная недостаточность тоже приводит к значительному снижению уровня витамин К-зависимых факторов свертывания и клинически значимой тенденции к кровотечениям. Однако это явление часто имеет сложную природу из-за одновременно протекающего незначительного внутрисосудистого свертывания, низкого содержания тромбоцитов, дефицита ингибиторов свертывания и нарушения фибринолиза.

Введение протромбинового комплекса человека приводит к повышению уровня витамин К-зависимых факторов свертывания в плазме крови и может временно устранять нарушение свертывания крови у пациентов с дефицитом одного или нескольких из этих факторов.

Фармакокинетика диклофенака и мизопростола в комбинации аналогична фармакокинетике этих препаратов при приеме в виде отдельных таблеток.

T_max - время достижения максимальной концентрации

Фармакокинетического взаимодействия между этими двумя веществами не наблюдается. После многократного приема Артротека кумуляции диклофенака, мизопростола или мизопростоловой кислоты не происходит.

Данные по фармакокинетике и данные об уровне восстановления факторов свертывания in vivo были получены путем проведения исследования с участием здоровых добровольцев, а также в двух исследованиях по отмене антагониста витамина К при лечении острых массивных кровотечений или периоперационной профилактике кровотечений.

При в/в введении компоненты сразу поступают в системный кровоток, и биодоступность пропорциональна введенной дозе.

После введения в дозе 50 МЕ/кг максимальные концентрации всех компонентов были достигнуты в течение 3 ч. Средний прирост уровня восстановления in vivo (IVR) находился в диапазоне от 0.016 МЕ/мл для фактора свертывания крови IX и до 0.028 МЕ/мл для протеина С.

Введение лекарственного средства в дозе 1 МЕ/кг приводило к увеличению уровня витамин К-зависимых факторов свертывания крови в плазме в пределах от 0.013 МЕ/мл до 0.023 МЕ/мл.

Факторы свертывания крови после введения данного лекарственного средства распределяются и метаболизируются в организме так же, как и эндогенные факторы свертывания II, VII, IX и X.

Артротек противопоказан беременным женщинам, поскольку мизопростол вызывает сокращения матки и может провоцировать выкидыши, преждевременные роды и гибель плода. При применении мизопростола могут возникать пороки развития плода. Диклофенак может вызывать преждевременное закрытие Боталлова протока.

Мизопростол нельзя назначать кормящим матерям, поскольку возможное выделение мизопростоловой кислоты с молоком может вызвать диарею у младенца. Неизвестно, выделяется ли данный препарат с материнским молоком. Однако, поскольку многие препараты выделяются с материнским молоком, а также в связи с тем, что существует возможность развития у младенцев побочных реакций на диклофенак/мизопростол, следует либо отказаться от грудного вскармливания, либо прекратить прием данного препарата.

Безопасность применения у женщин при беременности и в период грудного вскармливания не установлена. Применение возможно только в случае доказанной необходимости.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

У пациентов, получавших терапию НПВС, включая Артротек, были зарегистрированы серьезные побочные реакции со стороны ЖКТ, такие как кровотечение, появление язв и перфорация.

Врачи и пациенты должны помнить о потенциальной возможности возникновения язвы, даже в отсутствие симптомов со стороны ЖКТ.

НПВС, включая Артротек, следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями ЖКТ в анамнезе или в активной стадии, такими как язва, кровотечение, воспалительные заболевания кишечника.

Женщинам детородного возраста нельзя начинать терапию Артротеком до тех пор, пока не будет исключена беременность, а также им следует использовать надежные меры контрацепции в течение всего периода терапии. Если предполагается наступление беременности, то данный препарат следует отменить.

На фоне терапии Артротеком необходимо периодически контролировать функцию печени. Если Артротек назначают пациентам с нарушенной функцией печени, то лечение нужно проводить под постоянным наблюдением врача.

У пациентов с поражением почек, печени или заболеваниями сердца также следует соблюдать осторожность, поскольку применение НПВС, включая диклофенак/ мизопростол, может привести к нарушению функции почек. Необходимо соблюдать осторожность в начале лечения пациентов с дегидратацией. Следует использовать наименьшую возможную дозу и регулярно контролировать функцию почек.

У пациентов, получавших НПВС, включая Артротек, были также отмечены задержка жидкости и отеки. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Артротека пациентам с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе, а также при состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости.

НПВС, включая диклофенак, увеличивают время агрегации тромбоцитов. Мизопростол не усиливает влияния диклофенака на активность тромбоцитов.

Артротек ослабляет воспаление, он может уменьшать выраженность симптомов, позволяющих диагностировать инфекционные заболевания, например, лихорадки.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше профиль побочных реакций диклофенака/ мизопростола сходен с таковым у более молодых с единственным клинически значимым отличием в том, что пациенты 65 лет и старше в большей степени подвержены неблагоприятному влиянию диклофенака/ мизопростола на ЖКТ.

Из-за риска тромбоэмболических осложнений препарат с осторожностью следует применять у пациентов, имеющих в анамнезе ИБС, инфаркт миокарда, заболевания печени, у пациентов во время и после операций, у новорожденных, у пациентов, имеющих повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений и ДВС-синдрома или одновременного дефицита ингибиторов свертывания. В этих случаях ожидаемую пользу от применения данного лекарственного средства следует соотносить с возможным риском развития осложнений.

При обширных хирургических вмешательствах необходим точный контроль эффективности заместительной терапии путем анализа отдельных факторов свертывания и/или общей оценки активности протромбинового комплекса.

При необходимости применения данного лекарственного средства следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения нарушений коагуляции.

У пациентов с приобретенным дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания (например, вызванным применением антагонистов витамина К) применять только при необходимости быстрой коррекции активности протромбинового комплекса, например, при массивном кровотечении или экстренных хирургических вмешательствах. В остальных случаях обычно бывает достаточно снизить дозу антагониста витамина К и/или назначить витамин К.

Пациенты, получающие антагонист витамина К, могут иметь повышенную свертываемость крови как основное заболевание, и введение протромбинового комплекса может усиливать это состояние.

Приостановка лечения антагонистами витамина К сопряжена с риском тромбоэмболических реакций, связанных с основным заболеванием. Поэтому необходимо тщательно рассмотреть как можно более раннее возобновление антикоагуляционного лечения.

При врожденном дефиците любого витамин К-зависимого фактора свертывания следует по возможности применять препарат именно этого фактора.

При применении протромбинового комплекса человека у пациентов с врожденным или приобретенным дефицитом факторов свертывания существует риск тромбоза или развития ДВС-синдрома, особенно при многократном введении препарата. Этот риск может быть повышен при лечении изолированного дефицита фактора свертывания VII, т.к. другие витамин К-зависимые факторы свертывания, имеющие более длительный T_1/2, могут накапливаться до уровней, значительно превышающих нормальный. При применении протромбинового комплекса человека следует тщательно контролировать у пациента появление симптомов ДВС-синдрома или тромбоза.

Пациентам с ДВС-синдромом может в некоторых случаях потребоваться восполнение факторов свертывания, входящих в протромбиновый комплекс. Такое лечение, однако, можно проводить только после купирования острой фазы (например, путем лечения основного заболевания или нормализации уровня антитромбина III).

При применении препаратов, содержащих гепарин, возможно развитие вызванной гепарином тромбоцитопении 2 типа (ГТ-2). Характерными признаками ГТ являются падение содержания тромбоцитов на > 50% и/или развитие новых или необъяснимых тромбоэмболических осложнений при применении гепарина. Обычно такие явления появляются через 4-14 дней после начала применения гепарина, но могут развиваться и в течение 10 ч (у пациентов, получавших гепарин в предыдущие 100 дней).

При применении препаратов, содержащих фактор свертывания крови IX, зарегистрированы единичные случаи развития нефротического синдрома после попытки проведения индукции иммунной толерантности к фактору свертывания крови IX у пациентов с ингибиторной формой гемофилии В и.аллергической реакцией в анамнезе.

Следует учитывать, что при применении препаратов, полученных из крови или плазмы человека, нельзя полностью исключить возможность передачи возбудителей инфекционных заболеваний. Это положение также применимо в отношении неизвестных или недавно открытых вирусов и других инфекционных агентов. Предпринимаемые меры считаются эффективными для вирусов, имеющих оболочку, таких как вирус иммунодефицита человека, вирусы гепатита В и С, а также для безоболочечных вирусов, таких как вирус гепатита А и парвовирус В19.

Пациентам, регулярно или повторно получающим препараты протромбинового комплекса, произведенные из плазмы человека, следует рассмотреть возможность проведения вакцинации против гепатитов А и В.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков не исследовалась.

Диклофенак вытесняется ацетилсалициловой кислотой из мест его связывания с альбуминами, что приводит к снижению концентрации диклофенака в плазме, а также к снижению его максимальной концентрации в плазме и к снижению значения AUC. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение диклофенака/мизопростола и ацетилсалициловой кислоты.

У пациентов, получавших одновременно дигоксин и диклофенак, регистрировался повышенный уровень дигоксина. Поэтому пациенты, получающие одновременно дигоксин и диклофенак/мизопростол, должны находиться под медицинским наблюдением для выявления токсического действия дигоксина.

НПВС могут ослаблять натрийуретическое действие диуретиков. Поскольку при одновременном использовании с калийсберегающими диуретиками может отмечаться повышение уровня калия в сыворотке, в таких случаях необходимо следить за уровнем этого показателя. Необходимо соблюдать осторожность при назначении диклофенака/мизопростола одновременно с вышеназванными препаратами.

Установлено, что ряд НПВС взаимодействует с антикоагулянтами для приема внутрь, хотя отмечено, что диклофенак не взаимодействует с антикоагулянтами типа варфарина. При приеме непрямых антикоагулянтов (варфарин) с НПВС возрастает риск кровотечений из ЖКТ. В связи с этим пациенты, получающие антикоагулянты данного типа одновременно с диклофенаком/мизопростолом, должны находиться под наблюдением, чтобы при необходимости им была проведена корректировка дозы антикоагулянта

НПВС могут уменьшать действие антигипертензивных средств, включая ингибиторы АПФ. При одновременном назначении диклофенака/мизопростола с ингибиторами АПФ может ухудшаться функция почек.

Диклофенак не нарушает метаболизм глюкозы у здоровых людей, кроме того, при одновременном применении диклофенака с сахароснижающими средствами для приема внутрь действие последних не изменяется. Вместе с тем, имеются сообщения об изменении действия таких препаратов при их приеме одновременно с НПВС. Поэтому Артротек следует назначать с осторожностью пациентам, получающим инсулин или сахароснижающие средства для приема внутрь.

Следует проявлять осторожность при назначении одновременно с НПВС, включая Артротек, метотрексата, поскольку НПВС могут повышать уровень метотрексата в плазме.

Диклофенак снижает почечный клиренс лития и повышает концентрацию лития в плазме. Поэтому пациентам, получающим литий, Артротек следует назначать с осторожностью.

Антациды могут замедлять всасывание диклофенака. Магний-содержащие антациды могут провоцировать обострение диареи, связанной с приемом мизопростола.

Ингибиторы циклооксигеназы, такие как диклофенак, за счет их влияния на простагландины почек, могут усиливать нефротоксичность циклоспорина.

Препарат протромбинового комплекса человека нейтрализует действие антагонистов витамина К, но взаимодействие с другими лекарственными препаратами неизвестно.

При проведении чувствительного к наличию гепарина анализа свертываемости крови у пациентов, получающих высокие дозы протромбинового комплекса человека, следует учитывать наличие гепарина в применяемом препарате.

Не следует смешивать с другими лекарственными препаратами и растворителями.

Токсические дозы Артротека не установлены. Однако описаны симптомы передозировки, обусловленные составляющими данного препарата: тошнота, рвота, абдоминальная боль, кровотечение, спутанность сознания, сонливость, снижение мышечного тонуса.

Клиническими симптомами, указывающими на передозировку мизопростола, являются: тремор, судороги, одышка, боли в области живота, диарея, лихорадка, сердцебиение, артериальная гипотензия, брадикардия.

Лечение: при острой передозировке показано промывание желудка. Может быть также эффективен форсированный диурез, поскольку метаболиты диклофенака и мизопростола выделяются с мочой. Влияние диализа на выведение диклофенака (степень связывания которого с белками плазмы составляет 99%) и кислоты мизопростола (степень связывания с белками плазмы менее 90%) пока точно не установлено. Прием внутрь активированного угля помогает уменьшить всасывание диклофенака/мизопростола.