Артротек и Липтонорм

Симптоматическое лечение

• ревматоидного артрита;
• остеоартроза;
• анкилозирующего спондилита;
• острого суставно-мышечного болевого синдрома.

• первичная гиперхолестеринемия;
• смешанная гиперлипидемия;
• гетерозиготная и гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к диетотерапии).

Внутрь во время еды, не разжевывая; таблетки нельзя разламывать или растворять.

Артротек рекомендуется применять в следующих дозах:

Остеоартроз, ревматоидный артрит:

Таблетки, содержащие дозу 50 мг/200 мкг, - по 1 таб. 2-3 раза/сут; таблетки, содержащие дозу 75 мг/200 мкг, - по 1 таб. 2 раза/сут.

Анкилозирующий спондилит:

Таблетки, содержащие дозу 50 мг/200 мкг, - по 1 таб. 2-3 раза/сут; таблетки, содержащие дозу 75 мг/200 мкг, - по 1 таб. 2 раза/сут.

Острый суставно-мышечный болевой синдром:

Таблетки, содержащие дозу 50 мг/200 мкг, - по 1 таб. 2-3 раза/сут; таблетки, содержащие дозу 75 мг/200 мкг, - по 1 таб. 2 раза/сут.

До начала лечения Липтонормом пациента следует перевести на диету, обеспечивающую снижение содержания липидов в крови, которую необходимо соблюдать в процессе лечения.

Препарат назначают внутрь в одно и то же время дня, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза – 10 мг 1 раз/сут. Далее дозу подбирают индивидуально в зависимости от содержания Хс-ЛПНП. Изменять дозу следует с интервалом не менее 4 недель. Максимальная суточная доза – 80 мг в 1 прием.

При первичной (гетерозиготной наследственной и полигенной) гиперхолестеринемии (тип IIa) и смешанной гиперлипидемии (тип IIb) лечение начинают с рекомендуемой начальной дозы, которую повышают через 4 недели терапии в зависимости от клинической эффективности. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии. Начальную дозу устанавливают индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. В большинстве случаев оптимальный эффект наблюдается при применении Липтонорма в суточной дозе 80 мг 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени препарат следует применять с осторожностью в связи с замедлением выведения аторвастатина из организма.

В период лечения следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели функции организма и при выявлении значительных патологических изменений дозу следует уменьшить дозу или прекратить лечение.

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста коррекции дозы Липтонорма не требуется.

• активное желудочно-кишечное кровотечение;
• беременность и период лактации;
• гиперчувствительность к диклофенаку натрия, мизопростолу или какому-либо другому ингредиенту препарата, к другим НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту, а также к другим простагландинам;
• "аспириновая" бронхиальная астма, нарушение кроветворения.

Данные по безопасности и эффективности Артротека у детей в возрасте до 18 лет отсутствуют.

С осторожностью: анемия, бронхиальная астма, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, порфирия, пожилой возраст, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе, печеночная или почечная недостаточность, заболевания сердца, задержка жидкости в организме, дегидратация.

• заболевания печени в активной фазе (в т.ч. активный хронический гепатит, хронический алкогольный гепатит);
• повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза;
• печеночная недостаточность (классы А и В по шкале Чайлд-Пью);
• цирроз печени различной этиологии;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени в анамнезе, тяжелых нарушениях электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, хроническом алкоголизме, артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (сепсис), неконтролируемых судорогах, обширных хирургических вмешательствах, при травме.

Зарегистрированы в основном побочные реакции со стороны ЖКТ, частота которых составляет >1%: боли в области живота, запор, диарея, дуоденит, диспепсия, отрыжка, эзофагит, метеоризм, гастрит, тошнота и рвота.

Боли в животе и диарея обычно носят преходящий характер и бывают нетяжелыми или среднетяжелыми.

Кроме того, были зарегистрированы такие побочные реакции как головокружение, головная боль, бессонница, кожный зуд, геморрагическая сыпь, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация. Также выявлялись изменения лабораторных показателей: повышение уровня щелочной фосфатазы, снижение гематокрита и повышение уровня АЛТ.

У женщин, получавших Артротек, отмечались побочные реакции со стороны молочных желез и половых органов: боли в молочных железах, дисменорея, кровотечения в межменструальный период, меноррагия, нарушения менструального цикла, схваткообразные боли внизу живота, кровянистые выделения из влагалища (включая кровотечения у женщин в постменопаузе), вагинит.

В ходе наблюдения после регистрации препарата дополнительно были выявлены следующие побочные реакции: аллергические реакции (включая анафилаксию и ангионевротический отек), кожные реакции (включая сыпь и буллезные высыпания), изменения настроения, одышка, гепатит, интерстициальный нефрит, панкреатит, острая почечная недостаточность, стоматит, тромбоцитопения, крапивница, анемия, эпидермальный некролиз.

В очень редких случаях на фоне терапии диклофенаком/мизопростолом были зарегистрированы затуманенное зрение, тяжелые сновидения, а также реакции со стороны кожи и слизистых оболочек.

В случаях приема мизопростола беременными женщинами были отмечены следующие побочные явления: аномальные маточные сокращения, маточные кровотечения, разрыв матки/перфорация, задержка отхождения плаценты, эмболия амниотической жидкостью, неполный аборт, преждевременные роды, гибель плода, врожденные пороки развития.

Со стороны ЦНС: > 2% - бессонница, головокружение; < 2% - головная боль, астенический синдром, недомогание, сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, парестезии, периферическая невропатия, эмоциональная лабильность, атаксия, паралич лицевого нерва, гиперкинезы, депрессия, гиперестезия, потеря сознания.

Со стороны органов чувств: амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: > 2% - боль в груди; < 2% - сердцебиение, вазодилатация, мигрень, постуральная гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия, стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: > 2% - бронхит, ринит; < 2% - пневмония, диспноэ, бронхиальная астма, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: > 2% - тошнота, изжога, запоры или диарея, метеоризм, гастралгия, боли в животе, анорексия или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит, гепатит, печеночная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны костно-мышечной системы: > 2% - артрит; < 2% - судороги мышц ног, бурсит, тендосиновит, миозит, миопатия, артралгия, миалгия, рабдомиолиз, кривошея, мышечный гипертонус, контрактуры суставов.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны мочеполовой системы: > 2% - урогенитальные инфекции, периферические отеки; менее 2% - дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), нефрит, гематурия, вагинальное кровотечение, нефроуролитиаз, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.

Дерматологические реакции: < 2% - алопеция, ксеродермия, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Аллергические реакции: < 2% - кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит; редко – крапивница, ангионевротический отек, отек лица, фотосенсибилизация, анафилаксия, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны лабораторных показателей: < 2% - гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной КФК, повышение активности ЩФ, альбуминурия, повышение активности АЛТ или АСТ.

Прочие: < 2% - увеличение массы тела, гинекомастия, мастодиния, обострение подагры.

Артротек представляет собой комбинацию диклофенака натрия - НПВС, обладающего противовоспалительным и обезболивающим свойствами и мизопростола - синтетического аналога простагландина Е₁, защищающего слизистую оболочку ЖКТ. Механизм действия диклофенака натрия связан с его способностью неселективно ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Мизопростол является синтетическим аналогом простагландина Е₁, усиливающего действие факторов, участвующих в защите слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Мизопростол поддерживает кровоснабжение слизистой желудка, снижает секрецию пепсина и хлористоводородной кислоты в желудке, способствует образованию бикарбонатов в двенадцатиперстной кишке.

Гиполипидемический препарат из группы статинов. Основным механизмом действия аторвастатина является ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Это превращение является одним из ранних этапов в цепи синтеза холестерина в организме. Подавление аторвастатином синтеза холестерина приводит к повышенной реактивности рецепторов ЛПНП в печени, а также во внепеченочных тканях. Эти рецепторы связывают частицы ЛПНП и удаляют их из плазмы крови, что приводит к снижению Хс-ЛПНП.

Антиатеросклеротический эффект аторвастатина является следствием воздействия препарата на стенки сосудов и компоненты крови. Препарат подавляет синтез изопреноидов, являющихся факторами роста клеток внутренней оболочки сосудов. Под действием аторвастатина улучшается эндотелий-зависимое расширение кровеносных сосудов. Аторвастатин снижает содержание холестерина, ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ. Вызывает повышение содержания Хс-ЛПВП и аполипопротеина А.

Действие препарата, как правило, развивается через 2 недели приема, а максимальный эффект достигается через 4 недели.

Фармакокинетика диклофенака и мизопростола в комбинации аналогична фармакокинетике этих препаратов при приеме в виде отдельных таблеток.

T_max - время достижения максимальной концентрации

Фармакокинетического взаимодействия между этими двумя веществами не наблюдается. После многократного приема Артротека кумуляции диклофенака, мизопростола или мизопростоловой кислоты не происходит.

Всасывание

При приеме внутрь абсорбция препарата высокая. Время достижения C_max в плазме крови - 1-2 ч.

Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции аторвастатина (на 25% и 9% соответственно), однако снижение уровня Хс-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.

Биодоступность составляет 14%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ при "первом прохождении" через печень.

Распределение

Связывание с белками плазмы – 98%.

Средний V_d составляет 381 л.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов β-окисления). Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч.

Выведение

T_1/2 составляет 14 ч.

Выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции).

Менее 2% принятой внутрь дозы определяется в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_max у женщин выше на 20%, AUC ниже на 10%, C_max у пациентов с алкогольным циррозом печени в 16 раз выше, AUC в 11 раз выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее, приблизительно на 30%.

Аторвастатин не выводится во время гемодиализа.

Артротек противопоказан беременным женщинам, поскольку мизопростол вызывает сокращения матки и может провоцировать выкидыши, преждевременные роды и гибель плода. При применении мизопростола могут возникать пороки развития плода. Диклофенак может вызывать преждевременное закрытие Боталлова протока.

Мизопростол нельзя назначать кормящим матерям, поскольку возможное выделение мизопростоловой кислоты с молоком может вызвать диарею у младенца. Неизвестно, выделяется ли данный препарат с материнским молоком. Однако, поскольку многие препараты выделяются с материнским молоком, а также в связи с тем, что существует возможность развития у младенцев побочных реакций на диклофенак/мизопростол, следует либо отказаться от грудного вскармливания, либо прекратить прием данного препарата.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется применение Липтонорма у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Прием Липтонорма следует прекратить, по крайней мере, за месяц до запланированной беременности.

У пациентов, получавших терапию НПВС, включая Артротек, были зарегистрированы серьезные побочные реакции со стороны ЖКТ, такие как кровотечение, появление язв и перфорация.

Врачи и пациенты должны помнить о потенциальной возможности возникновения язвы, даже в отсутствие симптомов со стороны ЖКТ.

НПВС, включая Артротек, следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями ЖКТ в анамнезе или в активной стадии, такими как язва, кровотечение, воспалительные заболевания кишечника.

Женщинам детородного возраста нельзя начинать терапию Артротеком до тех пор, пока не будет исключена беременность, а также им следует использовать надежные меры контрацепции в течение всего периода терапии. Если предполагается наступление беременности, то данный препарат следует отменить.

На фоне терапии Артротеком необходимо периодически контролировать функцию печени. Если Артротек назначают пациентам с нарушенной функцией печени, то лечение нужно проводить под постоянным наблюдением врача.

У пациентов с поражением почек, печени или заболеваниями сердца также следует соблюдать осторожность, поскольку применение НПВС, включая диклофенак/ мизопростол, может привести к нарушению функции почек. Необходимо соблюдать осторожность в начале лечения пациентов с дегидратацией. Следует использовать наименьшую возможную дозу и регулярно контролировать функцию почек.

У пациентов, получавших НПВС, включая Артротек, были также отмечены задержка жидкости и отеки. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Артротека пациентам с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе, а также при состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости.

НПВС, включая диклофенак, увеличивают время агрегации тромбоцитов. Мизопростол не усиливает влияния диклофенака на активность тромбоцитов.

Артротек ослабляет воспаление, он может уменьшать выраженность симптомов, позволяющих диагностировать инфекционные заболевания, например, лихорадки.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше профиль побочных реакций диклофенака/ мизопростола сходен с таковым у более молодых с единственным клинически значимым отличием в том, что пациенты 65 лет и старше в большей степени подвержены неблагоприятному влиянию диклофенака/ мизопростола на ЖКТ.

Функцию печени следует контролировать перед началом лечения, через 6, 12 недель терапии Липтонормом и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, через каждые 6 мес. Изменение активности ферментов печени обычно наблюдается в течение первых 3 мес после начала приема Липтонорма.

Пациенты, у которых отмечается повышение активности печеночных трансаминаз, должны находиться под контролем до восстановления активности ферментов до нормального уровня. В случае, если значения АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают ВГН, рекомендуется уменьшить дозу Липтонорма или прекратить лечение.

Пациенты с диффузной миалгией, вялостью и слабостью мышц и/или значительным повышением КФК относятся к группе риска в отношении развития миопатии (определяемой как боли в мышцах с сопутствующим повышением уровня КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН).

При назначении Липтонорма в комбинации с циклоспорином, производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессантами и противогрибковыми препаратами производными азола, а также с никотиновой кислотой (в дозах, вызывающих гиполипидемический эффект), необходимо сопоставить потенциальную пользу терапии и степень риска и контролировать состояние пациентов, у которых появляются признаки или симптомы мышечных болей, вялости или слабости, особенно в течение первых месяцев лечения и при повышении дозы какого-либо из препаратов.

Лечение Липтонормом следует временно приостановить или прекратить при развитии тяжелого состояния, которое может явиться следствием миопатии, а также при наличии факторов риска в отношении развития острой почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, острой тяжелой инфекции, артериальной гипотензии, обширного хирургического вмешательства, травмы, тяжелых метаболических и эндокринных нарушений, а также нарушений электролитного баланса).

Пациент должен немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Липтонорма у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии Липтонорма на способность управлять автомобилем и выполнять работу, требующую повышенного внимания, не сообщалось.

Диклофенак вытесняется ацетилсалициловой кислотой из мест его связывания с альбуминами, что приводит к снижению концентрации диклофенака в плазме, а также к снижению его максимальной концентрации в плазме и к снижению значения AUC. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение диклофенака/мизопростола и ацетилсалициловой кислоты.

У пациентов, получавших одновременно дигоксин и диклофенак, регистрировался повышенный уровень дигоксина. Поэтому пациенты, получающие одновременно дигоксин и диклофенак/мизопростол, должны находиться под медицинским наблюдением для выявления токсического действия дигоксина.

НПВС могут ослаблять натрийуретическое действие диуретиков. Поскольку при одновременном использовании с калийсберегающими диуретиками может отмечаться повышение уровня калия в сыворотке, в таких случаях необходимо следить за уровнем этого показателя. Необходимо соблюдать осторожность при назначении диклофенака/мизопростола одновременно с вышеназванными препаратами.

Установлено, что ряд НПВС взаимодействует с антикоагулянтами для приема внутрь, хотя отмечено, что диклофенак не взаимодействует с антикоагулянтами типа варфарина. При приеме непрямых антикоагулянтов (варфарин) с НПВС возрастает риск кровотечений из ЖКТ. В связи с этим пациенты, получающие антикоагулянты данного типа одновременно с диклофенаком/мизопростолом, должны находиться под наблюдением, чтобы при необходимости им была проведена корректировка дозы антикоагулянта

НПВС могут уменьшать действие антигипертензивных средств, включая ингибиторы АПФ. При одновременном назначении диклофенака/мизопростола с ингибиторами АПФ может ухудшаться функция почек.

Диклофенак не нарушает метаболизм глюкозы у здоровых людей, кроме того, при одновременном применении диклофенака с сахароснижающими средствами для приема внутрь действие последних не изменяется. Вместе с тем, имеются сообщения об изменении действия таких препаратов при их приеме одновременно с НПВС. Поэтому Артротек следует назначать с осторожностью пациентам, получающим инсулин или сахароснижающие средства для приема внутрь.

Следует проявлять осторожность при назначении одновременно с НПВС, включая Артротек, метотрексата, поскольку НПВС могут повышать уровень метотрексата в плазме.

Диклофенак снижает почечный клиренс лития и повышает концентрацию лития в плазме. Поэтому пациентам, получающим литий, Артротек следует назначать с осторожностью.

Антациды могут замедлять всасывание диклофенака. Магний-содержащие антациды могут провоцировать обострение диареи, связанной с приемом мизопростола.

Ингибиторы циклооксигеназы, такие как диклофенак, за счет их влияния на простагландины почек, могут усиливать нефротоксичность циклоспорина.

При одновременном назначении Липтонорма и циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессантов, противогрибковых препаратов производных азола, никотинамида концентрация аторвастатина в плазме крови увеличивается и повышается риск развития миопатии.

Антациды снижают концентрацию аторвастатина на 35%, при этом влияние на содержание Хс-ЛПНП не меняется.

Одновременное применение Липтонорма с ингибиторами протеазы, являющимися ингибиторами CYP3A4, сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

При применении дигоксина в комбинации с Липтонормом в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина в плазме крови повышается примерно на 20%.

Липтонорм в дозе 80 мг/сут при одновременном применении повышает концентрацию пероральных контрацептивов, содержащих норэтидрон и этинилэстрадиол, на 20%.

Гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности.

При одновременном приеме с варфарином в первые дни протромбиновое время снижается, однако через 15 сут этот показатель нормализуется. В связи с этим пациентам, принимающим Липтонорм с варфарином, следует чаще, чем обычно контролировать протромбиновое время.

Употребление сока грейпфрута во время терапии Липтонормом может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с этим пациенты, принимающие препарат, должны избегать употребления этого сока.

Токсические дозы Артротека не установлены. Однако описаны симптомы передозировки, обусловленные составляющими данного препарата: тошнота, рвота, абдоминальная боль, кровотечение, спутанность сознания, сонливость, снижение мышечного тонуса.

Клиническими симптомами, указывающими на передозировку мизопростола, являются: тремор, судороги, одышка, боли в области живота, диарея, лихорадка, сердцебиение, артериальная гипотензия, брадикардия.

Лечение: при острой передозировке показано промывание желудка. Может быть также эффективен форсированный диурез, поскольку метаболиты диклофенака и мизопростола выделяются с мочой. Влияние диализа на выведение диклофенака (степень связывания которого с белками плазмы составляет 99%) и кислоты мизопростола (степень связывания с белками плазмы менее 90%) пока точно не установлено. Прием внутрь активированного угля помогает уменьшить всасывание диклофенака/мизопростола.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, проведение симптоматической терапии, меры, направленные на поддержание жизненноважных функций организма. Специфический антидот неизвестен.

При появлении признаков и наличии факторов риска развития острой почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза препарат следует немедленно отменить.

Поскольку аторвастатин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не эффективен.