Ропивакаин и Эрбитукс

В концентрации 7.5 мг/1 мл и 10 мг/1 мл Ропивакаин Каби применяют v взрослых и детей старше 12 лет по следующим показаниям:

Анестезия при хирургических вмешательствах:

• эпидуральная блокада при хирургических вмешательствах, включая кесарево сечение;
• блокада крупных нервов и нервных сплетений;
• блокада отдельных нервов и инфильтрационная анестезия.

Внутрисуставная инъекция при артроскопии коленного сустава.

В концентрации 2 мг/1 мл Ропивакаин Каби применяют по следующим показаниям:

Купирование острого болевого синдрома у взрослых и детей старше 12 лет.

• продленная эпидуральная инфузия или периодическое болюсное введение, например, для устранения послеоперационной боли или обезболивания родов;
• блокада отдельных нервов и инфильтрационная анестезия;
• продленная блокада периферических нервов путем инфузии или болюсных инъекций (при послеоперационной боли).

Купирование острого болевого синдрома у детей от 1 года до 12 лет (включительно):

• однократная и продленная блокада периферических нервов.

У новорожденных и детей до 12 летнего возраста (включительно);

• каудальная эпидуральная блокада;
• продленная эпидуральная инфузия.

• метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и "диким" типом генов RAS в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или продолжительной инфузии фторурацил/кальция фолинат с оксалиплатином;
• метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и "диким" типом генов RAS в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана;
• местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с лучевой терапией;
• рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины;
• рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в качестве монотерапии при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Препарат применяется для периневрального введения (спинальной и проводниковой анестезии).

Ропивакаин Каби должен вводиться только специалистами, имеющими достаточный опыт проведения местной анестезии или под их наблюдением, при наличии оборудования и лекарственных препаратов для проведения реанимационных мероприятий.

Взрослые и дети старше 12 лет

В целом для анестезии при хирургических вмешательствах требуются более высокие дозы и более концентрированные растворы препарата, чем при использовании анестетика с целью обезболивания. Для анальгезии (например, эпидуральное введение для подавления острой боли) рекомендуются более низкие концентрации и дозы и обычно рекомендована доза 2 мг/1 мл. Для внутрисуставного введения рекомендована доза 7.5 мг/1 мл. Ропивакаин Каби 10 мг/1 мл рекомендуется для эпидуральной анестезии, когда полная моторная блокада является необходимой для операций.

Нижеследующие таблицы представляют собой руководство но подбору дозировки для более часто используемых блокад. Должна использоваться минимальная дозировка, достаточная для образования эффективной блокады. При принятии решения о выборе дозы, важен опыт клинического специалиста и знание физического состояния пациента.

Таблица 1. Рекомендации по дозированию препарат Ропивакаин Каби для взрослых и детей старше 12 лет

Приведенные в таблице 1 дозировки считаются достаточными для проведения успешной блокады и должны служить руководством для применения у взрослых пациентов, т.к. существуют индивидуальные отклонения во времени проведения блокады и ее продолжительности. Значения в колонке "Доза" отражают ожидаемый диапазон усредненных необходимых доз.

Рекомендации по дозированию препарата Ропивакаин Каби для взрослых и детей старше 12 лет:

* Дозировка для проводниковой анестезии должна уточняться в соответствии с местом применения и состоянием пациента. Лестничная и надключичная блокады плечевого сплетения могут приводить к более высокой частоте появления побочных реакции, независимо от применяемого местного анестетика.

** Сообщалось о случаях хондролиза при послеоперационной продленной внутрисуставной инфузии местных анестетиков. Ропивакаин Каби не следует применять для длительного внутрисуставного введения.

*** Если Ропнвакаин Каби дополнительно применялся для других видов анестезии, максимальная доза не должна превышать 225 мг.

¹ - Должно использоваться пошаговое дозирование, начальная доза около 100 мг (97.55 мг=13 мл, 105 мг=14 мл) и вводиться в течение 3-5 мин. Две дополнительные дозы, суммарно дополнительно 50 мг, могут быть введены при необходимости.

² - Н/д = не действительно.

Для ознакомления с факторами, влияющими на метод выполнения отдельных блокад, и с требованиями, предъявляемыми к конкретным группам пациентов, следует использовать стандартные руководства.

Для предотвращения попадания анестетика в сосудистое русло следует обязательно проводить аспирационную пробу до введения и в процессе введения препарата. При необходимости введения большой дозы препарата, рекомендуется введение испытательной дозы 3-5 мл лидокаина с эпинефрином. Случайное внутрисосудистое введение распознается по временному увеличению ЧСС, а случайное интратекальное введение - по признакам спинального блока. В случае возникновения токсических симптомов, введение препарата следует немедленно прекратить.

Аспирацию необходимо проводить до введения и во время введения основной дозе, которую необходимо вводить медленно либо пошагово, на уровне 25-50 мг/мин, внимательно наблюдая за жизненными функциями пациента и поддерживая с ним вербальный контакт.

Однократное введение препарата Ропивакаин Каби при эпидуральной блокаде для проведения хирургического вмешательства в дозе до 250 мг обычно хорошо переносится пациентами.

При блокаде плечевого сплетения с помощью 40 мл препарата Ропивакаин Каби 7.5 мг/1 мл максимальные плазменные концентрации ропивакаина у некоторых пациентов могут достигать значения, характеризующегося легкими симптомами токсичности со стороны ЦНС. Поэтому применение дозы выше 40 мл препарата Ропивакаин Каби 7.5 мг/1 мл (300 мг ропивакаина) не рекомендовано.

При использовании длительной блокады либо путем непрерывной инфузии, либо путем повторяющегося болюсного введения, должны приниматься во внимание риски достижения токсической концентрации в плазме или возникновение местного повреждения нерва. Введение ропнвакаина в течение 24 ч в дозе до 800 мг суммарно при хирургических вмешательствах и для послеоперационного обезболивания, а также продленная эпидуральная инфузия после операции со скоростью до 28 мг/ч в течении 72 ч хорошо переносится взрослыми пациентами.

Для купирования послеоперационной боли рекомендуется следующий метод: если эпидуральный катетер не был установлен при оперативном вмешательстве, после его установки выполняется эпидуральная блокада болюсной инъекцией препарата Ропивакаин Каби 7.5 мг/1 мл. Анальгезия поддерживается инфузией препарата Ропивакаин Каби 2 мг/1 мл. В большинстве случаев для купирования послеоперационной боли от умеренной до выраженной, инфузия со скоростью 6-14 мл/ч (12-28 мг/ч) обеспечивает адекватную анальгезию с минимальной не прогрессирующей моторной блокадой (при использовании данной методики наблюдалось значительное снижение потребности в опиоидных анальгетиках). Для послеоперационного обезболивания Ропивакаин Каби 2 мг/1 мл можно вводить непрерывно в виде эпидуральной инфузии в течение 72 ч без фентанила или в комбинации с ним (1-4 мкг/мл). При применении препарата Ропивакаин Каби 2 мг/1 мл (6-14 мл/ч) обеспечивалось адекватное обезболивание у большинства пациентов.

Комбинация препарата Ропивакаин Каби и фентанила приводила к улучшению обезболивания, вызывая при этом побочные эффекты, присущие наркотическим анальгетикам.

Использование концентрации препарата Ропивакаин Каби свыше 7.5 мг/1 мл при кесаревом сечении не изучено.

Почечная недостаточность

Как правило, при введении однократной дозы либо краткосрочной терапии пациентов с нарушением функции ночек, изменение дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Ропивакаин метаболизируется в печени и, вследствие этого, должен с осторожностью применяться у пациентов с серьезными заболеваниями печени. Повторяющиеся дозы возможно, необходимо снижать вследствие задержки выведения.

Пациенты, страдающие гиповолемией

У пациентов, страдающих гиповолемией, по любой причине может развиться острая и тяжелая гипотензия во время эпидуральной анестезии, независимо от использования местного анестетика.

Таблица 2. Рекомендации по дозированию препарата Ропивакаин Каби для детей от 0 до 12 лет

^а - Меньшие дозы из предлагаемого интервала дозирования рекомендуются для торакальной и эпидуральной блокад, тогда как большие - для люмбальных и каудальных эпидуральных блокад.

^б - Рекомендуется для люмбальных эпидуральных блокад. Обоснованным является снижение болюсной дозы в случае анальгезии на грудном уровне.

Дозировки в таблице 2 должны считаться руководством к использованию препарата в педиатрической практике. В тоже время существует индивидуальная вариабельность скорости развития блока и его длительности. У детей с повышенной массой тела часто требуется постепенное снижение дозы препарата, и в качестве основы необходимо считать идеальную массу тела пациента. Для факторов, влияющих на специфические методики блокады и индивидуальные требования пациентов, необходимо учитывать данные, приведенные в стандартных руководствах. Объем для однократной каудальной блокады и объем для эпидуральных болюсных дозировок не должен превышать 25 мл у любого пациента.

Перед инъекцией и в процессе ее проведения рекомендуется осторожная аспирация с целью предотвращения интраваскулярной инъекции. Во время введения препарата необходимо внимательно следить за жизненными функциями пациента. В случае возникновения токсических симптомов инфузия должна быть немедленно остановлена. Однократная каудальная эпидуральная инъекция ропивакаина в дозе 2 мг/1 мл (из расчета 2 мг/кг, объем раствора 1 мл/кг) формирует адекватную послеоперационную анальгезию ниже уровня Т_1/2 у большинства пациентов.

Дети старше 4 лет хорошо переносят дозы 3 мг/кг. Объем вводимого раствора для эпидуральпого введения на каудальном уровне может быть изменен с целью достижения различной распространенности сенсорного блока, что описано в специализированных руководствах.

Независимо от типа анестезии, рекомендуется болюсное введение рассчитанной дозы препарата.

Применение препарата в концентрации выше 5 мг/1 мл, а также интратекальное применение препарата Ропивакаин Каби у детей не исследовалось.

Независимо от способа введения, применение ропивакаина не исследовалось у недоношенных детей.

Инструкции по применению раствора

Раствор не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения.

Подлежит немедленному использованию после вскрытия ампулы или мешка "Фрифлекс ", неиспользованный остаток препарата уничтожают.

Перед использованием лекарственный препарат необходимо внимательно осмотреть.

Раствор для инъекции пригоден только в том случае, если он является прозрачным, видимые механические частицы отсутствуют, а емкость не повреждена.

Любое количество раствора, оставшегося в контейнере после использования, должно быть уничтожено. Невскрытый контейнер с раствором не должен быть автоклавирован. Невскрытая блистерная упаковка обеспечивает стерильность внешней поверхности емкости и предпочтительна для использования в условиях, требующих стерильности.

Терапию препаратом Эрбитукс необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Во время инфузии и в течение не менее 1 ч после ее окончания необходим тщательный мониторинг состояния пациента. Должно быть подготовлено оборудование для проведения реанимационных мероприятий.

Перед первой инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и ГКС. Премедикацию рекомендуется проводить также перед всеми последующими инфузиями.

При всех показаниях Эрбитукс вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии. Все последующие еженедельные инфузии проводятся в дозе 250 мг/м² площади поверхности тела при рекомендуемой длительности инфузии 60 мин. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Колоректальный рак

У пациентов с мКРР препарат Эрбитукс применяется в комбинации с химиотерапией или в режиме монотерапии.

Перед первым применением препарата Эрбитукс следует определить статус мутаций генов RAS (KRAS и NRAS). Данное исследование должно проводиться в лаборатории, имеющей опыт проведения таких тестов, с использованием валидированных методов определения статуса мутаций генов KRAS и NRAS в экзонах 2, 3 и 4.

При комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по модификации доз совместно назначаемых химиотерапевтических препаратов, приведенных в инструкциях по их применению. В любом случае, данные препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс .

Терапию препаратом Эрбитукс рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

У пациентов с местнораспространенным ПРГШ препарат Эрбитукс применяется совместно с лучевой терапией. Рекомендуется начинать лечение препаратом Эрбитукс за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжать его до окончания лучевой терапии.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ препарат Эрбитукс применяется в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины. Препарат Эрбитукс используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания.

Химиотерапевтические препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс .

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ, у которых химиотерапия не дала результатов, препарат Эрбитукс применяется в режиме монотерапии. Терапию препаратом Эрбитукс рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Рекомендации по коррекции режима дозирования

При развитии тяжелой кожной реакции (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) применение препарата Эрбитукс необходимо прервать. Лечение может быть возобновлено после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2 степени. Если тяжелая кожная реакция возникла впервые, лечение можно продолжить в прежней дозе. В случае повторного развития тяжелой кожной реакции препарат Эрбитукс снова должен быть временно отменен. Лечение может быть возобновлено только в сниженной дозе (200 мг/м² - после второй реакции и 150 мг/м²- после третьей реакции) после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2 степени

Если тяжелая кожная реакция возникла в четвертый раз или не разрешилась до уровня, соответствующего 2 степени, на фоне перерыва в лечении, дальнейшее применение препарата Эрбитукс противопоказано.

Рекомендации по приготовлению инфузионного раствора и способам введения

Препарат Эрбитукс 5 мг/мл вводится в/в с помощью инфузионной помпы, гравитационной капельной системы или шприцевой помпы. Препарат Эрбитукс совместим только со стерильным 0.9% раствором натрия хлорида. Препарат Эрбитукс не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Для инфузии следует использовать отдельную инфузионную систему, в конце инфузии систему следует промыть стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Эрбитукс 5 мг/мл совместим с:

• полиэтиленовыми (ПЭ), этилвинилацетатными (ЭВА) или поливинилхлоридными (ПВХ) пакетами для инфузионных растворов;
• полиэтиленовыми (ПЭ), полиуретановыми (ПУ), этилвинилацетатными (ЭВА), поливинилхлоридными (ПВХ) или полиолефиновыми (ПТП) инфузионными системами;
• полипропиленовыми (ПП) шприцами для шприцевой помпы.

Необходимо соблюдать осторожность, обеспечивая асептические условия при приготовлении раствора для инфузий.

Эрбитукс 5 мг/мл следует разводить следующим способом.

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (в стерильном растворе 0.9% натрия хлорида): возьмите пакет со стерильным раствором 0.9% натрия хлорида для инфузионных растворов подходящего объема. Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Удалите с помощью стерильного шприца и подходящей иглы лишний объем раствора натрия хлорида из пакета. Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона и перенесите в пакет для инфузионных растворов. Повторите эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоедините инфузионную систему и заполните ее разведенным препаратом Эрбитукс перед началом инфузии. Для введения препарата используйте гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (без разведения): рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Возьмите подходящий стерильный шприц (объемом не менее 50 мл) и присоедините к нему соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона. Перенесите набранный объем препарата Эрбитукс в стерильный вакуумный контейнер или пакет для инфузионных растворов. Повторите эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоедините инфузионную систему и заполните ее препаратом Эрбитукс перед началом инфузии. Для введения препарата используйте гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с шприцевой помпой: рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините к нему соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона. Отсоедините иглу и вставьте шприц в шприцевую помпу. Подсоедините инфузионную систему к шприцу, установите и контролируйте скорость введения в соответствии с рекомендациями. Перед началом инфузии заполните инфузионную систему препаратом Эрбитукс или стерильным 0.9% раствором натрия хлорида. При необходимости, повторите эту процедуру до достижения расчетного объема.

Химическая и физическая стабильность препарата Эрбитукс в процессе его использования была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре 25°С, если раствор готовят как описано выше.

Препарат Эрбитукс не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических веществ, поэтому при обращении с ним и при подготовке инфузии следует строго соблюдать правила асептики. Настоятельно рекомендуется использовать препарат непосредственно после вскрытия флакона. Если раствор не используется немедленно, ответственность за его хранение и дальнейшее использование несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8°С.

• гиперчувствительность к действующему веществу, к любому из вспомогательных веществ или другим местным анестетикам амидного типа;
• также необходимо учитывать общие противопоказания для каждого конкретного вида анестезии, независимо от используемого анестетика;
• препарат Ропивакаин Каби противопоказан для в/в регионарной анестезии "большой" блокады у пациентов с гиповолемией и парацервикальной анестезии в акушерстве.

Ввиду отсутствия достаточного количества клинических наблюдений не рекомендуется применение препарата Ропивакаин Каби у детей младше 1-го года.

С осторожностью

Пациенты в ослабленном состоянии или пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, в т.ч. блокады внутрисердечной проводимости II и III степени (синоатриальная, атриовентрикулярная, внутрижелудочковая), прогрессирующие заболевания печени, тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая хроническая почечная недостаточность, острая порфирия, при терапии гиповолемии, ослабленные пациенты, пожилой возраст, детский возраст, беременность и в период лактации.

Для данных групп пациентов предпочтительно применение регионарной анестезии. При проведении "больших" блокад с целью снижения риска развития тяжелых неблагоприятных явлений рекомендуется предварительно стабилизировать состояние пациента, а также скорректировать дозу анестетика.

Следует соблюдать осторожность при инъекции местных анестетиков в области головы и шеи, в связи с возможной повышенной частотой развития серьезных нежелательных явлений.

Пациентам, находящимся на диете с ограничением натрия необходимо учитывать содержание натрия в препарате.

• выраженная (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) гиперчувствительность к цетуксимабу;
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• применение препарата Эрбитукс в комбинации с оксалиплатин-содержащей терапией у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS.

Перед началом комбинированной терапии необходимо оценить противопоказания к применению сопутствующих химиопрепаратов и лучевой терапии.

С осторожностью

При нарушениях функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения, сердечно-легочных заболеваниях в анамнезе, в пожилом возрасте.

Нежелательные реакции на препарат Ропивакаин Каби сходны с реакциями на другие местные анестетики амидного типа. Побочные реакции необходимо отличать от физиологических эффектов самой блокады, например, гипотензии и брадикардии во время субдуральной анестезии, или эффектов, связанных с техникой введения препарата (например, спинная гематома, местное повреждение нерва, головная боль после субдуральной пункции, менингит и эпидуральный абсцесс).

Побочные эффекты, присущие местным анестетикам

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Возможны нейропатия и нарушение функции спинного мозга (синдром передней спинномозговой артерии, арахноидит, синдром конского хвоста), обычно связаны с техникой проведения регионарной анестезии, а не с действием препарата.

В результате случайного интратекального введения дозы, превышающей рекомендованную может произойти полный спинальный блок. Возможны серьезные осложнения при системной передозировке и непреднамеренном внутрисосудистом введении препарата (см. раздел "Передозировка").

Острая системная токсичность

Ропивакаин Каби может вызывать острые системные токсические реакции при использовании высоких доз или при быстром повышении его концентрации в крови при случайном внутрисосудистом введении препарата либо его передозировке (см. раздел "Фармакологические свойства" и "Передозировка").

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты

Сообщалось о различных побочных эффектах препарата, подавляющее большинство которых было связано не с воздействием используемого анестетика, а с техникой проведения регионарной анестезии.

Наиболее часто (>1%) отмечались следующие побочные эффекты, которые были расценены, как имеющие клиническое значение вне зависимости от того была ли установлена причинно-следственная связь с использованием анестетика: снижение АД*, тошнота, брадикардия, рвота, парестезия, повышение температуры тела, головная боль, задержка мочеиспускания, головокружение, озноб, повышение АД, тахикардия, гипестезия, беспокойство.

Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: очень часто - >1/10; часто - >1/100 до <1/10; нечасто - >1/1000 до <1/100; редко - >1/10 000 до <1/1 000; очень редко - <1/10 000; неизвестно - не может быть установлено на основании имеющихся данных.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, парестезия, головокружение; нечасто - беспокойство, симптомы токсического действия на ЦНС (судороги, большие судорожные припадки, парестезии в околоротовой зоне, онемение языка, гиперакузия, шум в ушах, нарушения зрения, дизартрия, мышечные подергивания, тремор)*, гипестезия.

Нарушения со стороны сердца: очень часто - снижение АД (гипотензия); часто - брадикардия, тахикардия, повышение АД; нечасто - обморок; редко - остановка сердца, аритмии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, затрудненное дыхание.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - тошнота; часто - рвота.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - задержка мочеиспускания.

Общие расстройства и нарушения вместе введении: часто - боль в спине, гипертермия, ознобы; нечасто - гипотермия; редко - аллергические реакции (анафилактические реакции. ангионевротический отек и крапивница).

* Данные симптомы обычно связаны со случайным впутрисосудистым введением, передозировкой или быстрой абсорбцией.

^а - Гипотензия у детей встречается часто (>1/100).

^б - Рвота у детей встречается очень часто (>1/10).

Основными нежелательными эффектами цетуксимаба являются кожные реакции, которые отмечаются у >80% пациентов; гипомагниемия, отмечающаяся у >10% пациентов; и инфузионные реакции легкой или средней степени выраженности у >10% пациентов, выраженной степени - у >1% пациентов.

Ниже приведен перечень нежелательных явлений, которые наблюдаются при применении препарата Эрбитукс . Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - асептический менингит.

Со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит; иногда - блефарит, кератит (в т.ч. язвенный).

Со стороны дыхательной системы: нечасто – легочная эмболия; редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожные реакции. Кожные реакции могут развиваться более, чем у 80% пациентов (главным образом, акнеподобная сыпь и/или менее часто кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз или поражение ногтей, например, паронихия). Приблизительно 15% кожных реакций носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых трех недель терапии и обычно разрешаются без последствий после отмены препарата, при соблюдении рекомендаций по корректировке режима дозирования. Очень редко - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Частота неизвестна - суперинфекция кожных поражений (поражения кожи, индуцированные применением препарата, могут привести к развитию суперинфекций, которые могут вызывать воспаление подкожной жировой клетчатки, рожу или приводить к потенциально смертельно опасным осложнениям, таким как стафилококковый токсический эпидермальный синдром, некротический фасциит или сепсис).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипомагниемия; часто - дегидратация, в т.ч. в результате диареи или мукозита, гипокальциемия, анорексия, которая может приводить к снижению массы тела.

Со стороны сосудов: нечасто - тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства и нарушения, связанные с введением препарата: очень часто - инфузионно-зависимые реакции легкие и средней степени тяжести (см. раздел "Особые указания"), мукозиты, в некоторых случаях тяжелые. Мукозиты могут привести к носовому кровотечению. Часто - тяжелые инфузионно-зависимые реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу (см. раздел "Особые указания"), утомляемость.

Комбинированная терапия

При применении цетуксимаба в комбинации с химиопрепаратами необходимо также изучить инструкцию по применению данных препаратов.

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины возможно повышение частоты выраженной лейкопении или выраженной нейтропении и, в связи с этим, повышение частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис, по сравнению с монотерапией на основе препаратов платины.

При применении цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами отмечалось повышение частоты ишемии миокарда, в т.ч. инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии) по сравнению с монотерапией фторпиримидинами.

При применении цетуксимаба в комбинации с местной лучевой терапией на область головы и шеи отмечалось развитие дополнительных нежелательных эффектов, типичных для лучевой терапии, таких как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно проявляющаяся в виде лимфоцитопении. В рамках рандомизированного контролируемого клинического исследования, в которое было включено 424 пациента, частота выраженного острого лучевого дерматита и мукозита, а также отсроченных нежелательных эффектов лучевой терапии, была несколько выше у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с цетуксимабом, чем у получавших только лучевую терапию.

Местный анестетик амидного типа. Вызывает анестезию и оказывает анальгезирующее действие. В высоких дозах вызывает хирургическую анестезию, в более низких дозах - блокаду чувствительности с ограниченной непрогрессирующей двигательной блокадой.

Механизм действия связан с обратимым уменьшением проницаемости мембраны нервного волокна для ионов натрия. Вследствие этого происходит уменьшение скорости деполяризации и увеличение порога возбудимости, что приводит к местной блокаде нервных импульсов.

При значительно повышенной дозе оказывает угнетающее действие на ЦНС и миокард (снижает возбудимость и автоматизм, ухудшает проводимость). Ропивакаин характеризуется длительным действием. Продолжительность анестезии зависит от дозы и пути введения, но не зависит от присутствия вазоконстриктора.

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело IgG₁, специфично связывающееся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). Сигнальные пути EGFR вовлечены в контроль процессов выживания клетки, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточной инвазии/метастазирования. Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR приблизительно в 5-10 раз выше, чем у эндогенных лигандов, что приводит к блокированию функции последнего. Цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к ингибированию функции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих EGFR опухолевых клеток (антитело-опосредованная клеточная цитотоксичность, ADCC).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER.

Белок, являющийся продуктом экспрессии протоонкогенов RAS (саркомы крыс), играет центральную роль в передаче сигнала от EGFR. В опухолях, характеризующихся активацией генов RAS посредством EGFR, отмечается повышение пролиферации, выживаемости клеток и продукции проангиогенных факторов.

RAS является одним из наиболее часто активированных семейств онкогенов в опухолях человека. Мутации генов RAS, в частности в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS, приводят к конституциональной активации белков RAS, не зависящей от сигнального пути EGFR.

В экспериментах как in vitro, так и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В экспериментах in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В экспериментах in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

Иммуногенность

Продукция антихимерных антител человека (АХАЧ) является эффектом моноклональных химерных антител, свойственных данному фармакотерапевтическому классу. В настоящее время данные о продукции АХАЧ ограничены. В целом, поддающиеся измерению титры АХАЧ обнаруживаются у 3/4% включенных в исследование пациентов; в исследованиях препарата при применении по целевому показанию данное значение варьирует от 0% до 9.6%. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте АХАЧ в отношении цетуксимаба в настоящее время не получено. Продукция АХАЧ не коррелирует с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других нежелательных эффектов цетуксимаба.

После эпидурального введения ропивакаин полностью абсорбируется из эпидурального пространства. Абсорбция носит двухфазный характер. Концентрация ропивакаина в плазме крови зависит от дозы, пути введения и васкуляризации области инъекции.

Фармакокинетика ропивакаина линейная, C_max в плазме крови пропорциональна дозе.

V_d ропивакаина составляет 47 л. Связывание в плазме крови происходит в основном с α₁-кислыми гликопротеинами, несвязанная фракция составляет около 6%.

Длительное эпидуральное введение ропивакаина приводит к повышению общего содержания ропивакаина в плазме крови, что обусловлено послеоперационным увеличением уровня α₁-кислых гликопротеинов в крови. При этом концентрация несвязанного, фармакологически активного ропивакаина меняется в гораздо меньшей степени, чем его общая концентрация в плазме крови.

Активно метаболизируется в организме, главным образом путем гидроксилирования. Основной метаболит - 3-гидрокси-ропивакаин.

T_1/2 в начальной и терминальной фазах составляет, соответственно, 14 мин и 4 ч. Общий плазменный клиренс - 440 мл/мин. После в/в введения около 86% дозы выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов, и только около 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Около 37% 3-гидрокси-ропивакаина выводится с мочой в основном в виде конъюгатов.

В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимость параметров фармакокинетики цетуксимаба при еженедельном введении в дозах от 5 мг/м² до 500 мг/м² площади поверхности тела.

Всасывание и распределение

При введении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела средний V_d цетуксимаба был примерно эквивалентен области сосудов, кровоснабжающих пораженный участок (2.9 л/м² , в диапазоне от 1.5 л/м² до 6.2 л/м²). Среднее значение C_max цетуксимаба в плазме крови составило 185 мкг/мл ± 55 мкг/мл.

Концентрации цетуксимаба в плазме крови достигали стабильных значений на неделе 3 применения препарата в режиме монотерапии. Значение С_max цетуксимаба составляло 155.8 мкг/мл на неделе 3 и 151.6 мкг/мл - на неделе 8, при этом средние значения минимальной концентрации (С_min) составляли 41.3 мкг/мл и 55/4 мкг/мл соответственно.

В исследовании по комбинированному применению препарата Эрбитукс с иринотеканом С_min цетуксимаба соответствовали 50.0 мкг/мл на неделе 12 и 49.4 мкг/мл - на неделе 36.

Метаболизм

Описаны несколько путей, благодаря которым осуществляется метаболизм антител. Все эти пути включают этап деградации антител до более мелких молекул.

Выведение

Среднее значение клиренса соответствовало 0.022 л/ч/м² площади поверхности тела. При введении препарата в расчетной дозе цетуксимаб обладает длительным T_1/2 в диапазоне от 70 до 100 часов.

Фармакокинетика в особых популяциях

Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста.

Фармакокинетика у детей. В исследовании I фазы, в которое включались дети (в возрасте от 1 до 18 лет) с рефрактерными солидными опухолями, цетуксимаб вводился в комбинации с иринотеканом. Полученные значения параметров фармакокинетики цетуксимаба были сравнимы с аналогичными у взрослых.

Применение при беременности возможно в случаях, когда потенциальная польза терапии матери превышает существующий риск для плода. Имеются данные об отсутствии отрицательных эффектов при применении ропивакаина в акушерстве для анестезии или анальгезии. Ропивакаин хорошо проникает через плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы крови у плода ниже, чем у матери.

При необходимости применения в период лактации следует учитывать, что ропивакаин в небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

EGFR вовлечен в процесс эмбрионального развития. Ограниченные наблюдения у животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба и других антител класса IgG₁ через плацентарный барьер. Тератогенное действие препарата не обнаружено. Однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данные по применению препарата в период беременности у человека ограничены, поэтому применение препарата Эрбитукс в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание в период лечения препаратом Эрбитукс и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата противопоказано, т. к. неизвестно проникает ли цетуксимаб в грудное молоко.

Процедуру регионарной анестезии должен проводить опытный специалист при наличии оборудования и лекарственных препаратов для проведения реанимационных мероприятий. До начала выполнения больших блокад должны быть установлены в/в катетеры.

С осторожностью следует вводить ропивакаин пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (в т.ч. с частичной или полной блокадой сердца, прогрессирующим циррозом печени, значительным нарушением функции почек). Для снижения риска развития тяжелых побочных эффектов необходимо предварительное лечение сопутствующих заболеваний перед проведением больших блокад, а также коррекция используемой дозы анестетика. У больных с тяжелыми заболеваниями печени из-за нарушения элиминации может возникнуть необходимость уменьшения дозы ропивакаина при повторных введениях. Обычно у больных с нарушениями функции почек при однократном введении или при кратковременной инфузии не требуется коррекции доз. Однако при хронической почечной недостаточности часто наблюдаются ацидоз и гипопротеинемия, что повышает риск системного токсического действия ропивакаина. В таких случаях дозы ропивакаина следует уменьшить.

При случайном внутрисосудистом введении ропивакаина возможно развитие симптомов интоксикации, проявляющихся немедленно или в отсроченный период.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение ропивакаина может приводить к временному нарушению двигательных функций, координации движений и скорости психомоторных реакций. Период времени, через который можно заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, устанавливают индивидуально.

Инфузионно-зависимые, в т.ч. анафилактические, реакции

Часто могут возникать тяжелые инфузионные, в т.ч. анафилактические, реакции. В некоторых случаях эти реакции могут приводить к летальному исходу.

При развитии тяжелой инфузионно-зависимой реакции необходима немедленная и окончательная отмена препарата Эрбитукс и проведение неотложной терапии при необходимости.

Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу либо представлять собой синдром высвобождения цитокинов (CRS). Симптомы могут возникать во время первой инфузии и в течение нескольких часов после нее, либо при выполнении последующих инфузий. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности инфузионных реакций с отсроченным началом и проинструктировать их о необходимости связаться с лечащим врачом в случае развития симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение АД, потерю сознания или шок. В редких случаях наблюдаются приступы стенокардии, инфаркт миокарда и остановка сердца.

Анафилактические реакции могут развиваться уже в течение нескольких минут после начала инфузии, например, в связи с уже имеющимися у пациента антителами IgE, перекрестно реагирующими с цетуксимабом. Эти реакции обычно сопровождаются бронхоспазмом и крапивницей. Они могут возникать несмотря на проведение премедикации. Риск анафилактических реакций значительно повышается у пациентов с аллергией к красному мясу или укусам клещей в анамнезе, либо с положительными результатами анализа на наличие антител IgE к цетуксимабу (α-1-3- галактоза). У таких пациентов цетуксимаб следует применять только после тщательной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску, в т.ч. возможности использования альтернативных методов лечения и под тщательным наблюдением хорошо обученного персонала и при наличии готового к использованию реанимационного оборудования.

Первую дозу следует вводить медленно; скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. Тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций следует проводить в течение не менее двух часов. Если при введении первой дозы инфузионные реакции возникнут в течение первых 15 минут, инфузию следует прекратить. Перед выполнением последующей инфузии необходимо тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску, в т.ч. выяснить, имеются ли у пациента антитела IgE.

При развитии инфузионной реакции на более поздних этапах введения препарата либо в период последующих инфузий дальнейшее ведение пациента будет зависеть от степени тяжести реакций:

а) 1 степень: продолжение медленной инфузии под тщательным наблюдением.

б) 2 степень: продолжение медленной инфузии и незамедлительное купирование симптомов.

в) 3 и 4 степени: немедленное прекращение инфузии, интенсивное купирование симптомов; дальнейшее применение цетуксимаба противопоказано.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) обычно развивается в течение одного часа после завершения инфузии; бронхоспазм и крапивница при данном состоянии развиваются реже. Степень тяжести CRS, связанного с первой инфузией, обычно более выраженная.

Инфузионные реакции легкой или средней степени тяжести очень часто включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые как правило возникают при первой инфузии цетуксимаба.

При инфузионно-зависимой реакции легкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата. При последующих инфузиях следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.

Необходимо проведение тщательного мониторинга пациентов, особенно при первом введении препарата.

Особое внимание следует уделять пациентам с тяжелым общим состоянием и сопутствующими заболеваниями сердца или легких.

Кожные реакции

Кожные реакции наблюдаются очень часто, в результате чего может потребоваться приостановка лечения или отмена (см. подраздел "Рекомендации по коррекции режима дозирования"). В соответствии с рекомендациями клинической практики для профилактики кожных реакций предлагается пероральный прием (6-8 недель) препаратов тетрациклина и местное применение 1% крема гидрокортизона с увлажняющим кремом. Для лечения кожных реакций применялись местно ГКС от умеренно до высокоактивных или пероральные тетрациклины.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Были зарегистрированы случаи интерстициальных заболеваний легких, включая летальные исходы, в большинстве случаев у пациентов из японской популяции. В случае постановки диагноза интерстициального заболевания легких Эрбитукс должен быть отменен и назначено соответствующее лечение.

Нарушения электролитного состава сыворотки крови

Прогрессирующее снижение концентрации магния в сыворотке крови может приводить к тяжелой гипомагниемии, обратимой после отмены препарата. Кроме этого, может наблюдаться гипокалиемия, как осложнение диареи. Возможно также развитие гипокальциемии. При применении препарата Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины частота тяжелой гипокальциемии может возрастать.

Рекомендуется определение электролитного состава сыворотки крови и коррекция электролитных нарушений до начала лечения и периодически во время лечения препаратом Эрбитукс . При необходимости проводится соответствующая заместительная терапия.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения

Пациенты, получающие препарат Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении, которая может приводить к инфекционным осложнениям, в частности фебрильной нейтропении, пневмонии или сепсису. У таких пациентов рекомендуется тщательный мониторинг, особенно при наличии повреждений кожи, мукозита или диареи, которые могут увеличивать риск развития инфекций.

Сердечно-сосудистые нарушения

При лечении ПРГШ и колоректального рака отмечалось повышение частоты выраженных и в некоторых случаях фатальных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований отмечалась связь между возрастом пациента ≥65 лет или его общим состоянием и риском возникновения данных нежелательных явлений. При назначении цетуксимаба пациентам следует учитывать наличие у них сердечно-сосудистых заболеваний, тяжелых состояний, а также сопутствующий прием кардиотоксичных средств, например фторпиримидинов.

Нарушение со стороны органа зрения

При применении цетуксимаба наблюдались случаи кератита (в т.ч. язвенного). Пациентам с симптомами или признаками кератита рекомендуется консультация офтальмолога.

В случае кератита следует тщательно оценить пользу/риск и целесообразность продолжения лечения препаратом Эрбитукс . В случае язвенного кератита лечение препаратом Эрбитукс следует приостановить или прекратить.

Рекомендуется уделять особое внимание пациентам с указанием в анамнезе на кератит (вт.ч. язвенный) или выраженную сухость глаз. Использование контактных линз является фактором риска развития кератита и изъязвления роговицы.

Колоректальный рак с мутантным типом генов RAS

Препарат Эрбитукс не должен применяться при лечении колоректального рака с мутантным типом генов RAS или если статус мутации генов RAS не определен. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отрицательном соотношении польза/риск при использовании препарата при опухолях с мутантным типом генов RAS, в частности, при применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина.

Особые группы пациентов

В клинические исследования до настоящего времени включались только пациенты, имевшие нормальную функцию почек и печени (т. е. концентрация креатинина в сыворотке крови в ≤1.5 раза, активность трансаминаз - в ≤5 раз, концентрация билирубина - в ≤1.5 раза выше ВГН).

Цетуксимаб не исследовался у пациентов, имевших одно или несколько из следующих изменений лабораторных показателей:

• концентрация гемоглобина <9 г/дл;
• количество лейкоцитов <300 мм³;
• абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм³;
• количество тромбоцитов <100000/мм³.

Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией у пациентов с колоректальным раком ограничен.

Использование в педиатрии

Эффективность цетуксимаба у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Никаких новых данных по безопасности у этих пациентов по сравнению с уже имеющейся информацией, полученной в процессе I фазы клинических исследований, не поступало.

Применение у лиц пожилого возраста

Коррекция дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт его применения у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. При наличии у пациента связанных с лечением симптомов, влияющих на способность к концентрации внимания и быстроту реакции, не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до разрешения симптоматики.

При применении препарата Эрбитукс в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в сравнении с применением только препаратов платины увеличивает частоту выраженной лейкопении или выраженной нейтропении, которые могут сопровождаться сопутствующими инфекционными осложнениями, в частности фебрильной нейтропенией, пневмонией и сепсисом (см. также раздел "Особые указания").

Применение цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами по сравнению с применением только фторпиримидинов вызывало повышение частоты возникновения ишемии миокарда, в т.ч. инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также частоты ладонно-подошвенного синдрома.

При совместном применении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих лекарственных препаратов не наблюдалось.

При совместном применении цетуксимаба с капецитабином и оксалиплатином (XELOX) может увеличиваться частота возникновения тяжелой диареи.

Случаи передозировки не описаны. В настоящее время отсутствует опыт применения разовых доз, которые бы превышали 400 мг/м² площади поверхности тела, или последующего еженедельного применения в дозах более 250 мг/м² площади поверхности тела.