Роферон-А и Этория

• новообразования лимфатической системы и системы кроветворения: волосатоклеточный лейкоз; миеломная болезнь, кожная Т-клеточная лимфома, Ph-положительный хронический миелолейкоз, тромбоцитоз при миелопролиферативных заболеваниях, неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности (в виде адъювантной терапии к химиотерапии (с/без лучевой терапии));
• солидные опухоли: саркома Капоши у больных СПИД без анамнестических указаний на оппортунистические инфекции, распространенная почечноклеточная карцинома, метастатическая злокачественная меланома, меланома после хирургической резекции при отсутствии поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов;
• вирусные заболевания: хронический активный гепатит B у пациентов, имеющих маркеры вирусной репликации, то есть положительных по HBV-ДНК, ДНК-полимеразе или HBeAgи повышение активности АЛТ (АлАТ) без признаков печеночной декомпенсации (класс А по Чайлд-Пью);
• хронический активный гепатит С у взрослых, имеющих антитела к вирусу гепатита С или HCV РНК в сыворотке и повышение активности АЛТ (АЛТ) без признаков печеночной декомпенсации (класс А по Чайлд-Пью); при лечении хронического гепатита С оптимальной является комбинация препарата Роферон-А и рибавирина; Роферон-А в комбинации с рибавирином показан как ранее не получавшим терапию пациентам, так и тем, кто ранее отвечал на терапию интерфероном альфа и затем имевшим рецидив заболевания после отмены терапии;
• остроконечные кондиломы.

Симптоматическая терапия остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита; боль и симптомы воспаления, связанные с острым подагрическим артритом; краткосрочное лечение боли, связанной с проведением стоматологической операции.

Роферон -А вводят п/к.

При волосатоклеточном лейкозе Роферон -А назначают в начальной дозе 3 млн.МЕ/сут п/к, ежедневно, в течение 16-24 недель. При непереносимости суточную дозу уменьшают до 1.5 млн.МЕ и/или снижают кратность введения до 3 раз в неделю.

Поддерживающая доза составляет 3 млн.МЕ 3 раза в неделю п/к. При непереносимости дозу уменьшают до 1.5 млн.МЕ 3 раза в неделю.

Применение препарата Роферон -А продолжают 6 мес, после чего врач должен решить, следует ли продолжать терапию (при наличии положительного эффекта) или прекратить ее (при его отсутствии). Максимальная продолжительность лечения - 20 мес.

При миеломной болезни препарат назначают по 3 млн.МЕ 3 раза в неделю п/к. В зависимости от индивидуальной переносимости дозу можно еженедельно увеличивать до достижения максимально переносимой дозы (9-18 млн.МЕ) 3 раза в неделю.

Лечение по этой схеме продолжают в течение длительного времени при отсутствии прогрессирования заболевания и выраженной непереносимости препарата.

При кожной Т-клеточной лимфоме Роферон -А может оказывать эффект у пациентов с прогрессирующей формой заболевания, в т.ч. рефрактерных к традиционной терапии или не подходящих для ее проведения.

Пациентам в возрасте 18 лет и старше препарат вводят в течение 12 недель, постепенно увеличивая суточную дозу с 3 млн.МЕ до 18 млн.МЕ по следующей схеме: 1-3 день - 3 млн.МЕ/сут, 4-6 день - 9 млн.МЕ/сут, 7-84 день - 18 млн.МЕ/сут.

Поддерживающее лечение проводят максимально переносимой пациентом дозой, но не превышающей 18 млн.МЕ, в виде п/к инъекций 3 раза в неделю.

Продолжительность лечения до оценки эффективности составляет не менее 8 недель, предпочтительно - 12 недель; при наличии положительного эффекта лечение продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения - 40 мес. У больных, положительно реагирующих на лечение, его надо продолжать не менее 12 мес, чтобы максимально увеличить вероятность достижения полной ремиссии и повысить вероятность длительной ремиссии.

Частичная ремиссия наблюдается обычно в пределах 3 мес лечения, полная - в пределах 6 мес, хотя иногда для достижения наилучшего эффекта требуется 12 мес терапии.

При хроническом миелолейкозе пациентам в возрасте 18 лет и старше препарат вводят в течение 8-12 недель, постепенно увеличивая дозу по следующей схеме: 1-3 день - 3 млн.МЕ/сут, 4-6 день - 6 млн.МЕ/сут, 7-84 день - 9 млн.МЕ/сут.

Лечение следует продолжать не менее 8 недель, предпочтительно - 12 недель; при наличии положительного эффекта лечение продолжают до достижения полной гематологической ремиссии, но не более 18 мес. При отсутствии динамики гематологических показателей терапию прекращают. Всем пациентам с полной гематологической ремиссией следует продолжать лечение препаратом в дозе 9 млн.МЕ/сут (оптимальная доза) ежедневно, или 9 млн.МЕ 3 раза в неделю (минимальная доза), до достижения цитогенетической ремиссии в максимально коротокий срок. Имеются наблюдения цитогенетических ремиссий длительностью 2 года после начала лечения.

Эффективность, безопасность и оптимальные дозы Роферона-А для детей с хроническим миелолейкозом не установлены.

В отличие от цитотоксической химиотерапии интерферон альфа-2а может привести к стабильной цитогенетической ремиссии, продолжающейся более 40 мес.

Роферон -А за несколько дней снижает число тромбоцитов, уменьшает частоту сопутствующих тромбогеморрагических осложнений и не обладает лейкозогенным потенциалом.

При тромбоцитозе при миелопролиферативных заболеваниях (кроме хронического миелолейкоза) препарат назначают в 1-3 день - 3 млн.МЕ/сут ежедневно; 4-30 день - 6 млн.МЕ/сут ежедневно. Поддерживающая доза составляет 1-3 млн.МЕ 2-3 раза в неделю. Каждому больному следует индивидуально подбирать максимально переносимую дозу.

При неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественности препарат назначают в качестве поддерживающей терапии после стандартной химиотерапии (с лучевой терапией или без нее) в дозе 3 млн.МЕ п/к 3 раза/нед. в течение не менее 12 мес. Лечение Рофероном-А следует начинать как можно раньше при улучшении состояния больного, обычно через 4-6 недель после химио- и лучевой терапии.

Роферон -А можно также назначать одновременно с традиционными схемами химиотерапии (например, с комбинацией циклофосфамида, преднизолона, винкристина и доксорубицина) по 6 млн.МЕ/м² поверхности тела п/к с 22 по 26 день каждого 28-дневного цикла. В таком случае лечение Рофероном-А можно начинать одновременно с химиотерапией.

Роферон -А, назначенный дополнительно к химиотерапии (с лучевой терапией или без нее), удлиняет безрецидивную выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

При саркоме Капоши у больных СПИД вероятность того, что больные с саркомой Капоши и СПИД положительно отреагируют на терапию выше в том случае, если в анамнезе у них нет оппортунистических инфекций, симптомов группы В (снижение массы тела более 10%, температура выше 38°С при отсутствии известного очага инфекции, ночная потливость), а исходное число Т4-лимфоцитов превышает 200/мкл.

Пациентам в возрасте 18 лет и старше препарат назначают в начальной дозе 3 млн.МЕ/сут ежедневно в течение 10-12 недель, постепенно повышая суточную дозу до 18 млн.МЕ/сут ежедневно, а по возможности - до 36 млн.МЕ/сут ежедневно по следующей схеме: 1-3 день - 3 млн.МЕ/сут ежедневно, 4-6 день - 9 млн.МЕ/сут ежедневно, 7-9 день - 18 млн.МЕ/сут ежедневно, при переносимости увеличивая дозу на 10-84 день до 36 млн.МЕ/сут ежедневно.

Поддерживающая доза - максимально переносимая доза, но не более 36 млн.МЕ/сут, 3 раза/нед.

Продолжительность лечения до оценки реакции на терапию должна составлять не менее 10 недель, предпочтительно - 12 недель. При наличии положительного эффекта терапию продолжают, при его отсутствии - прекращают. Для определения реакции на лечение следует документировать динамику опухоли. Обычно эффект проявляется через 3 мес лечения. Максимальная продолжительность лечения составила 20 мес. При наличии эффекта лечение следует продолжать, по крайней мере, до исчезновения опухоли. После прекращения терапии Рофероном-А саркома Капоши часто рецидивирует.

При распространенной почечно-клеточной карциноме у больных с рецидивом опухоли или метастазами наилучший терапевтический эффект наблюдается при назначении Роферона-А в высоких дозах (36 млн.МЕ/сут) в качестве монотерапии или в умеренных дозах (18 млн.МЕ 3 раза в неделю) в комбинации с винбластином, по сравнению с монотерапией умеренными дозами 3 раза в неделю. Продолжительность ответа и выживаемость при монотерапии Рофероном-А или комбинированной терапии Рофероном-А с винбластином схожи. У больных, получавших Роферон -А (2 млн.МЕ/м²/сут) в невысоких дозах, лечение было неэффективным. Сочетание Роферона-А с винбластином приводит лишь к небольшому увеличению частоты легкой и умеренной лейкопении и гранулоцитопении по сравнению с монотерапией.

При монотерапии Роферон -А назначают в начальной дозе 3 млн.МЕ/сут с постепенным повышением дозы в течение 8-12 недель до 18 млн.МЕ/сут, а по возможности - до 36 млн.МЕ/сут, по следующей схеме: 1-3 день - 3 млн.МЕ/сут, 4-6 день - 9 млн.МЕ/сут, 7-9 день - 18 млн.МЕ/сут, при переносимости увеличивая дозу на 10-84 день до 36 млн.МЕ/сут.

Для поддерживающей терапии Роферон -А вводят в максимальной дозе, переносимой больным, но не более 36 млн.МЕ/сут 3 раза/нед.

Продолжительность лечения составляет не менее 8 недель, предпочтительно - 12 недель. При наличии положительного эффекта терапию продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения - 16 мес.

При комбинированной терапии c винбластином Роферон -А назначают в первую неделю в дозе 3 млн.МЕ 3 раза в неделю, во вторую неделю - 9 млн.МЕ 3 раза в неделю, затем - 18 млн.МЕ 3 раза в неделю (в случае непереносимости дозу можно уменьшить до 9 млн.МЕ 3 раза в неделю). В течение этого периода винбластин следует вводить в/в согласно инструкции по применению препарата в дозе 100 мкг/кг массы тела 1 раз в 3 недели. Продолжительность лечения составляет не менее 3 мес, максимум до 12 мес или до начала прогрессирования заболевания. В случае полной ремиссии лечение можно прекратить через 3 мес после ее наступления.

При метастатической меланоме Роферон -А назначают в дозе 18 млн.МЕ п/к 3 раза в неделю или в максимально переносимой дозе в течение 12 недель. Продолжительность лечения до оценки эффективности терапии предпочтительно - не менее 12 недель. При наличии положительного эффекта терапию продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения - 24 мес. У больных с распространенной злокачественной меланомой лечение Рофероном-А приводило к объективной регрессии опухолей кожной и висцеральной локализации.

При меланоме после хирургической резекции адъювантная терапия малыми дозами Роферона-А увеличивает продолжительность времени без рецидива заболевания у больных без поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов после резекции меланомы (толщина опухоли более 1.5 мм). Лечение должно быть начато не позднее, чем через 6 недель после операции. Доза составляет 3 млн. МЕ 3 раза/нед. Продолжительность лечения – 18 мес.

При хроническом вирусном гепатите В Роферон -А назначают по 4.5-9 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-6 мес. Дальнейшую коррекцию дозы проводят в зависимости от переносимости препарата. При отсутствии улучшения через 3-4 мес следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии.

При хроническом вирусном гепатите В у детей в возрасте 3 лет и старше применение дозы 7.5 млн.МЕ/м² поверхности тела безопасно и эффективно.

При хроническом гепатите С эффективность Роферона-А повышается, если его назначают в комбинации с рибавирином. При проведении комбинированной терапии у ранее нелеченных больных Роферон -А назначают по 3 млн.МЕ 3 раза в неделю в течение не менее 6 мес. Рибавирин назначают в дозе, указанной в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

При проведении комбинированной терапии при рецидиве заболевания у взрослых, у которых предшествующая монотерапия интерфероном альфа дала временный эффект, Роферон -А назначают по 4.5 млн.МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес. Рибавирин назначают в дозе, указанной в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Стандартная продолжительность терапии пациентов с хроническим гепатитом С зависит от генотипа вируса и составляет 6-12 мес.

Монотерапия Рофероном-А проводится при непереносимости рибавирина и/или при наличии противопоказаний к его приему. Доза Роферона-А составляет 3-6 млн.МЕ 3 раза в неделю в течение 6-12 мес. Если через 3 мес лечения уровень АЛТ в сыворотке не нормализуется, терапию следует прекратить. При переносимости и при частичном или полном ответе на терапию Рофероном-А, но при рецидиве заболевания после его отмены, возможен эффект от повторной терапии Рофероном-А в той же или более высокой дозе.

При остроконечных кондиломах Роферон -А назначают п/к по 1-3 млн.МЕ 3 раза в неделю в течение 1-2 мес.

Правила обращения с препаратом

Многодозовые картриджи (18 млн.МЕ в 0.6 мл) предназначены для использования только одним пациентом. Они применяются только в шприц-ручке Роферон -Пен. Вместе со шприц-ручкой и картриджем должны применяться иглы Пенфайн. Для каждой инъекции следует брать новую стерильную иглу. Картриджи с Рофероном-А следует использовать в течение 30 дней после первой инъекции. После каждой инъекции шприц-ручку Роферон -Пен со вставленным картриджем следует хранить в холодильнике, в защищенном от света месте, однако при необходимости ее можно хранить и при комнатной температуре (до 25°С) в течение 28 дней.

Дату первого использования картриджа следует отметить на стикере, поставляемым вместе с картриджем, и наклеить стикер на коробку со шприц-ручкой. Подробная инструкция по использованию Роферон -Пен вложена в упаковку со шприц-ручкой.

Препарат принимают внутрь в дозе 60-120 мг 1 раз/сут.

У пациентов с печеночной недостаточностью (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется не превышать суточную дозу 60 мг.

• повышенная чувствительность к рекомбинантному интерферону альфа-2а или любому компоненту препарата;
• имеющиеся или перенесенные тяжелые заболевания сердца (указания на прямое кардиотоксическое действие препарата отсутствуют, однако существует вероятность, что острые, самостоятельно исчезающие токсические эффекты (например, повышение температуры, озноб), часто сопровождающие лечение препаратом Роферон-А, могут вызывать обострение имеющихся заболеваний сердца);
• тяжелые нарушения функции почек, печени, миелоидного ростка кроветворения;
• судорожные расстройства и/или другие нарушения функции ЦНС;
• хронический гепатит с выраженной декомпенсацией;
• хронический гепатит у больных, получающих или недавно получивших иммунодепрессанты, за исключением кратковременного лечения стероидами;
• хронический миелолейкоз, если больной имеет HLA-идентичного родственника и ему предстоит или возможна аллогенная трансплантация костного мозга в ближайшем будущем;
• детский возраст до 3 лет (в качестве консерванта содержит бензиловый спирт, который, по имеющимся сообщениям, может приводить к стойким нарушениям в нервно-психической сфере и полиорганной недостаточности);
• беременность при проведении комбинированной терапии с рибавирином (см. также инструкцию по медицинскому применению для рибавирина).

Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в т.ч. в анамнезе).

Эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение, цереброваскулярное или иное кровотечение.

Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения.

Гемофилия и другие нарушения свертываемости крови.

Выраженная сердечная недостаточность (II-IV функциональные классы по классификации NYHA).

Выраженная печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или активное заболевание печени.

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия.

Период после проведения аортокоронарного шунтирования; заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания, клинически выраженная ИБС.

Устойчивая артериальная гипертензия при значениях АД более 140/90 мм рт. ст.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания).

Детский и подростковый возраст до 16 лет.

Повышенная чувствительность к эторикоксибу.

Нижеприведенные данные о побочных действиях препарата основаны на опыте лечения больных с различными злокачественными заболеваниями, часто рефрактерными к предыдущему лечению и находившимися на поздних стадиях, а также больных хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом С.

Клинические исследования

О6щие симптомы.Часто - гриппоподобный синдром (вялость, повышение температуры, озноб, потеря аппетита, мышечные и головные боли, боли в суставах и потливость), потеря веса. Данные острые побочные действия обычно ослабевают или устраняются при одновременном назначении парацетамола, а их выраженность в ходе лечения или при изменении дозы препарата Роферон-А имеет тенденцию к уменьшению, хотя при продолжении терапии могут возникнуть сонливость, слабость и вялость.

Желудочно-кишечный тракт. Часто - примерно у двух третей онкологических больных - анорексия, у половины - тошнота. Довольно часто - рвота, изменение вкусовых ощущений, сухость во рту, диарея, а также слабые или умеренные боли в животе. Редко - запоры, метеоризм, усиление перистальтики и изжога, обострение язвенной болезни, желудочно-кишечные кровотечения, не угрожающие жизни, панкреатит.

Изменения функции печени. Иногда - повышение уровня АЛТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ и билирубина, которые, как правило, не требуют коррекции дозы. Редко - изменение активности трансаминаз при гепатите В обычно свидетельствует об улучшении клинического состояния больного.

Центральная нервная система. Иногда - системное и несистемное головокружение, ухудшение психического состояния, забывчивость, депрессия, сонливость, спутанность сознания, нарушения поведения (тревога, нервозность) и нарушения сна. Редко - сильная сонливость, судороги, кома, нарушения мозгового кровообращения, временная импотенция, а также суицидальные мысли, попытки суицида и суицид (суицидальное поведение).

Орган зрения. Иногда - нарушение зрения. Редко - ишемическая ретинопатия. Очень редко - ретинопатия, включая кровоизлияния в сетчатку и ватные экссудаты, отек диска зрительного нерва, тромбоз центральной вены и артерии сетчатки, задняя ишемическая нейропатия.

Периферическая нервная система. Иногда - парестезии, онемение конечностей, нейропатия, зуд и тремор.

Сердечно-сосудистая и дыхательная системы. Довольно часто - примерно у одной пятой онкологических больных - транзиторная артериальная гипо- и гипертензия, отеки, цианоз, аритмии, сердцебиение и боли в грудной клетке. Редко - кашель и небольшая одышка, отек легких, пневмония, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца и остановка дыхания, инфаркт миокарда. У больных гепатитом В сердечно-сосудистые нарушения наблюдаются очень редко.

Кожа, ее придатки и слизистые оболочки. Довольно часто - у пятой части больных - легкое или умеренное выпадение волос, обратимое после прекращения лечения. Усиленное выпадение волос может продолжаться в течение нескольких недель. Редко - обострение герпетических высыпаний на губах, сыпь, зуд, сухость кожи и слизистых оболочек, выделения из носа и носовые кровотечения.

Почки и мочевыводящие пути. Редко - ухудшение функции почек, острая почечная недостаточность (главным образом, у онкологических больных с такими факторами риска, как заболевания почек и/или одновременное лечение нефротоксическими препаратами), электролитные нарушения, особенно при анорексии или обезвоживании организма, протеинурия, увеличение содержания клеточных элементов в осадке мочи, повышение уровня мочевины, а также креатинина и мочевой кислоты сыворотки крови.

Система кроветворения. Довольно часто - транзиторная лейкопения (редко требующая уменьшения дозы), у больных в состоянии миелосупрессии - тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина. Иногда - тромбоцитопения у больных без миелосупрессии. Редко - уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита. Возвращение тяжелых гематологических нарушений к исходному уровню обычно наблюдалось через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом Роферон-А. Очень редко идеопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Прочие. Редко - гипергликемия, сахарный диабет, реакции в месте инъекции, включая очень редко - некроз, аутоиммунная патология (васкулит, артрит, гемолитическая анемия, нарушение функции щитовидной железы, волчаночноподобный синдром). Очень редко - бессимптомная гипокальциемия, саркоидоз, гипертриглицеридмия/гиперлипидемия.

В редких случаях терапия препаратами интерферона альфа, включая Роферон-А, в комбинации с рибавирином ассоциируется с панцитопенией; очень редко – с апластической анемией.

Антитела к интерферону. У некоторых больных после введения препаратов, содержащих гомологичный белок, могут образовываться нейтрализующие активный белок антитела. Поэтому вероятно, что у определенной части больных будут обнаруживаться антитела ко всем интерферонам, как природным, так и рекомбинантным. При некоторых заболеваниях (рак, системная красная волчанка, опоясывающий лишай) антитела к лейкоцитарному интерферону человека могут спонтанно возникать у больных, ранее никогда не получавших интерфероны. Указаний на то, что при каком-либо из клинических показаний наличие таких антител может отрицательно повлиять на реакцию больного на Роферон-А, не имеется.

При проведении комбинированной терапии с рибавирином – см. также побочные действия рибавирина.

Доклиническое изучение. У макак-резусов, которым назначали дозы препарата, значительно превышающие рекомендуемые для клиники, наблюдались транзиторные нарушения менструального цикла, в том числе удлинение периода менструаций.

Постмаркетинговое наблюдение

Как и при применении других интерферонов альфа, у пациентов, получавших Роферон-А, наблюдались случаи отторжения трансплантата.

Со стороны пищеварительной системы: часто - эпигастральная боль, тошнота, диарея, диспепсия, метеоризм; иногда - вздутие живота, отрыжка, усиление перистальтики, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит, язва слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, синдром раздраженного кишечника, эзофагит, язвы слизистой оболочки полости рта, рвота; очень редко - язвы ЖКТ (с кровотечением или перфорацией), гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, слабость; иногда - нарушение вкуса, сонливость, нарушения сна, нарушения чувствительности, в т.ч. парестезии/гиперестезии, тревога, депрессия, нарушения концентрации; очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: иногда - нечеткость зрения, конъюнктивит, шум в ушах, вертиго.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - протеинурия; очень редко - почечная недостаточность, обычно обратимая при отмене препарата.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические/анафилактоидные реакции, включая выраженное снижение АД и шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, повышение АД; иногда - приливы, нарушение мозгового кровообращения, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения ЭКГ, инфаркт миокарда; очень редко - гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы: иногда - кашель, одышка, носовое кровотечение; очень редко - бронхоспазм.

Дерматологические реакции: часто - экхимозы; иногда - отечность лица, кожный зуд, сыпь; очень редко - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Инфекционные осложнения: иногда - гастроэнтерит, инфекции верхних отделов дыхательных путей, мочевыводящего тракта.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - мышечные судороги, артралгия, миалгия.

Со стороны обмена веществ: часто - отеки, задержка жидкости; иногда - изменения аппетита, повышение массы тела.

Со стороны лабораторных исследований: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; иногда - повышение азота в крови и моче, повышение активности КФК, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, гиперкалиемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение креатинина сыворотки, повышение мочевой кислоты; редко - повышение натрия в сыворотке крови.

Прочие: часто - гриппоподобный синдром; иногда - боли в грудной клетке.

Интерферон альфа-2а - высокоочищенный белок, содержащий 165 аминокислот, с молекулярной массой около 19000 дальтон. Его получают по технологии рекомбинантной ДНК с использованием генно-инженерного штамма E.coli, ДНК которой кодирует синтез этого белка человека.

Роферон-А оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток. Роферон-А обладает антипролиферативным действием на ряд опухолей человека in vitro и подавляет рост некоторых ксенотрансплантатов опухолей человека у бестимусных мышей с мутацией nude.

Клиническая эффективность

В опухолевых клетках человека, обработанных препаратом Роферон-А (в клетках НТ29), достоверно уменьшается синтез ДНК, РНК и белка. Ограниченное число клеточных линий опухолей человека, выращенных invivo у бестимусных мышей с иммунной недостаточностью, были протестированы на чувствительность к воздействию препарата Роферон-А. In vivo антипролиферативная активность препарата Роферон-А изучалась на таких опухолях, как мукоидная карцинома молочной железы и аденокарцинома слепой и поперечноободочной кишки, а также предстательной железы. Степень антипролиферативной активности варьирует.

Роферон-А приводит к клинически значимой регрессии опухоли или стабилизации заболевания у пациентов с волосатоклеточным лейкозом и у больных СПИД с саркомой Капоши.Роферон-А также эффективен для лечения пациентов с миеломной болезнью. Роферон-А обладает активностью у пациентов с прогрессирующейкожной Т-клеточной лимфомой, которые нечувствительны или не подходят для традиционной терапии.

Роферон-А эффективен для лечения больных с Ph-положительным хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Роферон-А приводит к гематологической ремиссии у 60% больных в хронической стадии ХМЛ, независимо от предшествующей терапии. Полная гематологическая ремиссия еще сохраняется через 18 месяцев после начала лечения у двух третей исследованных больных. В отличие от цитотоксической химиотерапии, интерферон альфа-2а может привести к стабильной цитогенетической ремиссии, продолжающейся более 40 месяцев. Роферон-А в комбинации с прерывистыми курсами химиотерапии увеличивает общую выживаемость и тормозит прогрессирование заболевания по сравнению с одной химиотерапией.

Роферон-А эффективен для лечения тромбоцитоза при ХМЛ и других миелопролиферативных заболеваниях. Роферон-А за несколько дней снижает число тромбоцитов, уменьшает частоту сопутствующих тромбогеморрагических осложнений и не обладает лейкозогенным потенциалом.

У больных с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности при назначении дополнительно к химиотерапии (с лучевой терапией или без нее) Роферон-А удлиняет безрецидивную выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

У больных с распространенной почечноклеточной карциномой наилучший терапевтический эффект наблюдался при назначении больших доз препарата Роферон-А (36 млн МЕ в сутки) в качестве монотерапии или умеренных доз препарата Роферон-А (18 млн МЕ 3 раза в неделю) в комбинации с винбластином, по сравнению с монотерапией умеренными дозами препарата Роферон-А 3 раза в неделю. У больных, получавших монотерапию препарата Роферон-А в небольших дозах (2 млн МЕ/м² в сутки), эффект от лечения отсутствовал. Сочетание препарата Роферон-А с винбластином приводит лишь к небольшому увеличению частоты легкой и умеренной лейкопении и гранулоцитопении по сравнению с монотерапией. Продолжительность ответа и выживаемость при монотерапии препаратом Роферон-А и комбинированной терапии Роферон-А + винбластин схожи. Роферон-А в комбинации с винбластином более эффективен в отношении выживаемости по сравнению с одной химиотерапией.У больных с распространенной злокачественной меланомой лечение препаратом Роферон-А приводило к объективной регрессии опухолей кожной и висцеральной локализации. Также Роферон-А увеличивает продолжительность времени без рецидива заболевания у больных без поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов после резекции меланомы (толщина опухоли >1.5 мм).

Роферон-А в комбинации с препаратом Авастин в качестве первой линии терапии у больных с распространенной и/или метастатической почечноклеточной карциномой по сравнению с комбинацией препарата Роферон-А и плацебо значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВБП) заболевания и частоту объективного ответа.

Снижение дозы интерферона альфа-2а с 9 млн МЕ до 6 или 3 млн МЕ 3 раза в неделю при применении в комбинации с препаратом Авастин не привело к снижению эффективности комбинированной терапии согласно показателям беcсобытийной выживаемости (см. также инструкцию по применению препарата Авастин).

Роферон-А эффективен для лечения пациентов с подтвержденным компенсированным (без признаков печеночной декомпенсации) гепатитом В и С.

Роферон-А эффективен для лечения пациентов с остроконечными кондиломами.

НПВС. Селективный ингибитор ЦОГ-2, в терапевтических концентрациях блокирует образование простагландинов и оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Селективное угнетение ЦОГ-2 сопровождается уменьшением выраженности клинических симптомов, связанных с воспалительным процессом, при этом отсутствует влияние на функцию тромбоцитов и слизистую оболочку ЖКТ.

Эторикоксиб обладает дозозависимым эффектом ингибирования ЦОГ-2, не оказывая влияние на ЦОГ-1 при применении в суточной дозе до 150 мг. Не оказывает влияния на выработку простагландинов в слизистой оболочке желудка и на время кровотечения. В проведенных исследованиях не наблюдалось снижения уровня арахидоновой кислоты и агрегации тромбоцитов, вызываемой коллагеном.

Всасывание

После п/к или в/м введения биодоступность превышает 80%. После подкожного введения дозы 36 млн МЕ C_max в сыворотке (от 1250 до 2320 пг/мл (в среднем, 1730 пг/мл)) достигались, в среднем, через 7.3 ч. После в/м введения дозы 36 млн МЕ C_max в сыворотке (от 1500-2580 пг/мл (в среднем, 2020 пг/мл)) достигались, в среднем, через 3.8 ч.

Распределение

У человека фармакокинетика препарата Роферон-А в дозах от 3 млн до 198 млн МЕ носит линейный характер. После в/в инфузии 36 млн МЕ здоровым добровольцам V_d в равновесном состоянии колебался от 0.22 до 0.75 л/кг (в среднем, 0.40 л/кг). Как у здоровых добровольцев, так и у больных с диссеминированным раком наблюдаются большие индивидуальные колебания концентрации интерферона альфа-2а в сыворотке.

Метаболизм и выведение

Основным путем выведения интерферона альфа является почечный катаболизм.

Печеночный метаболизм и выведение с желчью представляют собой менее значимые пути элиминации. У здоровых лиц T_1/2 интерферона альфа-2а после внутривенной инфузии 36 млн МЕ составляет 3.7-8.5 ч (в среднем, 5.1 ч), а общий клиренс - 2.14-3.62 мл/мин/кг (в среднем, 2.79 мл/мин/кг).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

После однократного в/м введения интерферона альфа-2а больным с диссеминированным раком и хроническим гепатитом В фармакокинетические показатели аналогичны таковым у здоровых добровольцев. После однократного введения доз до 198 млн МЕ наблюдается дозозависимое увеличение концентраций интерферона альфа-2а в сыворотке. Распределение или выведение интерферона альфа-2а при его введении 2 раза/сут (0.5-36 млн МЕ), ! раз/сут (1-54 млн МЕ) или 3 раза в неделю (1-136 млн МЕ) на протяжении до 28 дней не изменяются.

У некоторых больных с диссеминированным раком в/м введение интерферона альфа-2а один или несколько раз в сутки длительностью до 28 дней приводило к возрастанию C_max в сыворотке в 2-4 раза по сравнению с таковыми после однократного введения. Однако многократное введение, согласно любому из изученных к настоящему времени режимов дозирования, не изменяло параметры распределения или выведения препарата.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 100%. После приема взрослыми натощак в дозе 120 мг C_max составляет 3.6 мкг/мл, Т_max - 1 ч после приема. Прием пищи не оказывает существенного влияния на выраженность и скорость абсорбции эторикоксиба при приеме в дозе 120 мг. Вместе с тем значения C_max снижаются на 36% и Т_max увеличивается на 2 ч. Средняя геометрическая величина AUC_0-24 составила 37.8 мкг × ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределах терапевтических доз носит линейный характер.

Связывание с белками плазмы превышает 92%. V_d в равновесном состоянии составляет около 120 л. Эторикоксиб проникает через плацентарный и ГЭБ.

Интенсивно метаболизируется в печени, с участием изоферментов цитохрома Р450 и образованием 6-гидроксиметил-эторикоксиба. Обнаружено 5 метаболитов эторикоксиба, основные - 6-гидроксиметил-эторикоксиб и его производное - 6-карбокси-ацетил-эторикоксиб. Основные метаболиты не влияют на ЦОГ-1 и совсем неактивны либо малоактивны в отношении ЦОГ-2.

Выводится почками в виде метаболитов. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.

При однократном в/в введении 70% выводится почками, 20% - через кишечник, преимущественно в виде метаболитов. Менее 2% обнаружено в неизмененном виде.

Равновесное состояние достигается через 7 сут при ежедневном приеме в дозе 120 мг, с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует T_1/2 - около 22 ч. Плазменный клиренс составляет приблизительно 50 мл/мин.

У пациентов с незначительными нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) однократный прием эторикоксиба в дозе 60 мг/сут сопровождался увеличением AUC на 16% по сравнению со здоровыми лицами.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших препарат в дозе 60 мг через день, значение AUC было таким же, как у здоровых лиц, принимавших препарат ежедневно в той же дозе.

Гемодиализ незначительно влиял на выведение (клиренс диализа - около 50 мл/мин).

Мужчины и женщины, получающие Роферон -А, должны пользоваться надежными методами контрацепции. При беременности препарат следует назначать только в том случае, если польза от лечения превышает возможный риск для плода. Хотя опыты на животных не свидетельствуют о тератогенности препарата, нельзя исключить возможность того, что его применение во время беременности может нанести вред плоду. Когда макакам-резус на ранних и средних сроках беременности вводили дозы, значительно превосходящие рекомендуемые для клиники, у них отмечалось возрастание числа выкидышей.

Неизвестно, выделяется ли Роферон -А с грудным молоком. Вопрос о прекращении кормления грудью или об отмене препарата должен решаться в зависимости от важности лечения для матери.

Бензиловый спирт, содержащийся в качестве наполнителя, может проникать через плацентарный барьер. При назначении раствора Роферона-А непосредственно перед родами или кесаревым сечением следует помнить о токсическом действии на недоношенных детей.

Беременные женщины не должны использовать Роферон -А в комбинации с рибавирином. Женщины детородного возраста и мужчины-партнеры женщин детородного возраста, получающие Роферон -А в комбинации с рибавирином, должны пользоваться надежными методами контрацепции (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации. Эторикоксиб может отрицательно влиять на женскую фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Препарат противопоказан в детском возрасте до 3 лет (т.к. препарат в качестве консерванта содержит бензиловый спирт).

При хроническом вирусном гепатите В у детей в возрасте 3 лет и старше применение дозы 7.5 млн.МЕ/м² поверхности тела безопасно и эффективно.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 16 лет.

Роферон -А следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт лечения по соответствующим показаниям.

Надлежащая терапия основного заболевания и осложнений возможны только при наличии адекватных диагностических и терапевтических возможностей.

При легком и умеренном нарушении функций почек, печени или костного мозга их функциональное состояние необходимо тщательно контролировать.

Изменение активности трансаминаз при гепатите В обычно свидетельствует об улучшении клинического состояния больного. Необходима осторожность при лечении интерфероном альфа больных хроническим гепатитом с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе. Каждого больного, у которого при лечении Рофероном-А появляются патологические изменения функциональных печеночных проб, нужно тщательно наблюдать и при необходимости отменить препарат.

У пациентов, получающих интерфероны, в т.ч. Роферон -А, могут манифестировать тяжелые психические побочные реакции. Депрессия, суицидальные мысли и суицид могут возникать у пациентов как с психическим заболеванием в анамнезе, так и без него. Следует проявлять осторожность при назначении Роферона-А пациентам с депрессией в анамнезе. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, получающими Роферон -А, с целью выявления симптомов депрессии. До начала лечения следует информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в случае развития депрессии необходима консультация психиатра и решение вопроса о целесообразности отмены терапии.

С исключительной осторожностью следует применять Роферон -А у больных с тяжелой миелосупрессией, т.к. препарат угнетает костный мозг, вызывая снижение числа лейкоцитов (особенно гранулоцитов), тромбоцитов и, реже, уровня гемоглобина. Это может приводить к повышенному риску инфекции или кровотечения. Необходимо внимательно следить за этими изменениями и проводить больным развернутые анализы крови до начала лечения Рофероном-А и, регулярно, в его процессе.

Лихорадка может быть ассоциирована с гриппоподобным синдромом, который часто наблюдается при терапии интерферонами. При персистирующей лихорадке, особенно у пациентов с нейтропенией, следует исключать инфекцию (бактериальную, вирусную, грибковую). При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить интерферон и назначить соответствующую терапию.

Как и на фоне применения других интерферонов, при терапии Рофероном-А зарегистрированы случаи развития ретинопатии (кровоизлияния в сетчатку, "ватные" экссудаты, отек диска зрительного нерва, тромбоз центральной артерии и вены сетчатки) и задняя ишемическая нейропатия, которые могут приводить к потере зрения. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или потерю зрения этим пациентам следует провести офтальмологическое обследование. Пациентам с сахарным диабетом, артериальной гипертензией перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. Терапию Рофероном-А или Рофероном-А/рибавирином следует отменить при ухудшении или возникновении офтальмологических заболеваний.

Во время терапии интерферонами, в т.ч. и интерфероном альфа-2а, наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия). В случае развития подобных реакций при терапии Рофероном-А или Рофероном-А/рибавирином терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Редко на фоне терапии Рофероном-А наблюдается гипергликемия. При наличии клинических симптомов гипергликемии необходим контроль уровня глюкозы в крови и соответствующее наблюдение. Больным сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Во время терапии альфа-интерферонами зарегистрированы случаи образования различных аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний при терапии интерферонами чаще возникают у пациентов, предрасположенных к развитию подобных заболеваний.

Терапия альфа-интерферонами редко ассоциируется с возникновением или обострением псориаза. У больных после трансплантации (например, почки или костного мозга) медикаментозная иммуносупрессия может быть менее эффективной, т.к. интерфероны оказывают стимулирующее воздействие на иммунную систему.

Указания на прямое кардиотоксическое действие препарата отсутствуют, однако существует вероятность, что острые, самостоятельно исчезающие токсические эффекты (например, повышение температуры, озноб), часто сопровождающие лечение Рофероном-А, могут вызывать обострение имеющихся сердечных заболеваний.

При проведении комбинированной терапии с рибавирином необходимо учитывать меры предосторожности для рибавирина.

В доклинических исследованиях у макак-резус, которым назначали дозы препарата, значительно превышающие рекомендуемые для клиники, наблюдались транзиторные нарушения менструального цикла, в т.ч. удлинение периода менструации.

Использование в педиатрии

Назначать Роферон -А новорожденным, особенно недоношенным, и детям до 3 лет не следует, поскольку он содержит бензиловый спирт в качестве консерванта, который, по имеющимся сообщениям, может приводить к стойким нарушениям в нервно-психической сфере и полиорганной недостаточности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В зависимости от режима дозирования и индивидуальной чувствительности больного Роферон -А может оказывать действие на скорость реакции, способность к потенциально опасным видам деятельности, включая вождение транспортных средств, работу с машинами и механизмами.

С осторожностью применяют при указаниях в анамнезе на язвенные поражения ЖКТ, инфекции Helicobacter pylori, у лиц пожилого возраста, у пациентов, длительно получавших НПВС, при тяжелых соматических заболеваниях, дислипидемии/гиперлипидемии, при сахарном диабете, артериальной гипертензии, отеках и задержке жидкости, курении, у пациентов с КК менее 60 мл/мин, при сопутствующей терапии следующими лекарственными средствами: антикоагулянтами (например, варфарином), антиагрегантами (например, ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом), ГКС (например, преднизолоном), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином), при хроническом алкоголизме.

В период лечения требуется тщательный контроль АД в течение первых 2 недель и периодически в дальнейшем.

В период лечения следует регулярно контролировать показатели функции печени и почек. В случае повышения активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более относительно ВГН, лечение следует прекратить.

Учитывая возрастание риска развития нежелательных эффектов с увеличением продолжительности приема необходимо периодически оценивать необходимость продолжения лечения и возможность снижения дозы.

Не следует применять одновременно с другими НПВС.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациенты, у которых отмечались эпизоды головокружений, сонливости или слабости, должных воздержаться от занятий, требующих концентрации внимания.

Интерфероны альфа могут нарушать окислительные метаболические процессы, снижая активность печеночных микросомальных ферментов системы цитохрома Р450. Это следует учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, которые метаболизируются данным путем. Описано снижение клиренса теофиллина после одновременного назначения интерферонов альфа.

Интерфероны могут усилить нейротоксическое, гематотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, назначавшихся ранее или одновременно с ними. Взаимодействия могут наблюдаться после одновременного назначения препаратов центрального действия.

При проведении комбинированной терапии с рибавирином – см. также взаимодействия для рибавирина.

Авастин (бевацизумаб) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику интерферона альфа-2а.

У больных, получающих варфарин, прием эторикоксиба в дозе 120 мг/сут сопровождался увеличением примерно на 13% MHO и протромбинового времени. У пациентов, получающих варфарин или аналогичные лекарственные средства, следует контролировать показатели MHO во время начала терапии или изменения режима дозирования эторикоксиба, особенно в первые несколько дней.

Имеются сообщения о том, что неселективные НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 способны ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Это взаимодействие следует принимать во внимание при лечении больных, принимающих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ. У пациентов с нарушениями функции почек (например, при дегидратации или в пожилом возрасте) подобная комбинация может усугубить функциональную недостаточность почек.

Эторикоксиб можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах, предназначенных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах и эторикоксиба может привести к увеличению частоты язвенного поражения ЖКТ и других осложнений по сравнению с приемом одного эторикоксиба. После достижения равновесного состояния прием эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз/сут не оказывает влияния на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (81 мг/сут). Препарат не заменяет профилактического действия ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях. Циклоспорин и такролимус повышают риск развития нефротоксичности на фоне приема эторикоксиба.

Имеются данные о том, что неселективные НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать концентрацию лития в плазме. Это взаимодействие следует принимать во внимание при лечении больных, принимающих эторикоксиб одновременно с литием.

Имеются данные о повышении концентрации метотрексата в плазме на 28% (по AUC) и снижении его почечного клиренса на 13% под влиянием эторикоксиба.

Прием эторикоксиба в дозе 120 мг с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и от 0.5 до 1 мг норэтиндрона в течение 21 дня, одновременно или с разницей в 12 ч увеличивает стационарную AUC_0-24 этинилэстрадиола на 50-60%. Однако концентрация норэтистерона обычно не увеличивается до клинически значимой степени. Это увеличение концентрации этинилэстрадиола следует принимать во внимание при выборе соответствующего перорального контрацептива для одновременного применения с эторикоксибом. Подобный факт может приводить к увеличению частоты тромбоэмболии, за счет увеличения экспозиции этинилэстрадиола.

Эторикоксиб не влияет на AUC_0-24 в равновесном состоянии или элиминацию дигоксина. Вместе с тем, эторикоксиб повышает C_max (в среднем на 33%), что может иметь значение при развитии передозировки дигоксина.

Одновременный прием эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора печеночного метаболизма) приводит к снижению на 65% AUC эторикоксиба в плазме. Это взаимодействие следует учитывать при одновременном назначении эторикоксиба с рифампицином.

Сообщений о передозировке нет, однако повторное введение больших доз интерферона может сопровождаться глубокой летаргией, вялостью, прострацией и комой. Таких больных следует госпитализировать для наблюдения и проведения соответствующих поддерживающих мероприятий.