Роцефин и Трипликсам

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату возбудителями:

• сепсис;
• менингит;
• диссеминированный боррелиоз Лайма (ранние и поздние стадии заболевания);
• инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчных путей и ЖКТ);
• инфекции костей, суставов, мягких тканей, кожи, а также раневые инфекции;
• инфекции у больных с ослабленным иммунитетом;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции дыхательных путей, особенно пневмония;
• инфекции ЛОР-органов;
• инфекции половых органов, включая гонорею.

Периоперационная профилактика инфекций.

• терапия артериальной гипертензии при снижении АД на фоне приема амлодипина, индапамида и периндоприла в тех же дозах.

Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1-2 г 1 раз/сут (каждые 24 ч). В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличивать до 4 г.

Новорожденным (в возрасте до 2 недель) назначают в дозе 20-50 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела. При определении дозы не нужно делать различия между доношенными и недоношенными детьми.

Грудным детям и детям младшего возраста (в возрасте с 15 дней до 12 лет) препарат назначают в дозе 20-80 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Детям с массой тела свыше 50 кг назначают дозы для взрослых. В/в препарат в дозе 50 мг/кг или выше следует вводить капельно в течение не менее 30 мин.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. Как и всегда при антибиотикотерапии, введение Роцефина следует продолжать еще в течение минимум 48-72 ч после нормализации температуры и подтверждения эрадикации возбудителя.

В эксперименте показан синергизм между Роцефином и аминогликозидами в отношении многих грамотрицательных бактерий. Несмотря на то, что повышенная эффективность таких комбинаций не всегда предсказуема, ее следует иметь в виду при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях, таких, как обусловленные Pseudomonas aeruginosa. Из-за фармацевтической несовместимости цефтриаксона и аминогликозидов их следует вводить раздельно в рекомендованных для них дозах.

При бактериальном менингите у грудных детей и детей младшего возраста лечение начинают с дозы 100 мг/кг (но не более 4 г) 1 раз/сут. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности, дозу можно соответственно уменьшить. Наилучшие результаты при менингококковом менингите достигались при продолжительности лечения в 4 дня, при менингите, вызванном Haemophilus influenzae - 6 дней, Streptococcus pneumoniae - 7 дней.

При боррелиозе Лайма взрослым и детям назначают в дозе 50 мг/кг (высшая суточная доза - 2 г), 1 раз/сут в течение 14 дней.

При гонорее (вызванной пенициллиназообразующими и пенициллиназонеобразующими штаммами) Роцефин вводят в/м однократно в дозе 250 мг.

Для профилактики послеоперационных инфекций в зависимости от степени инфекционного риска Роцефин вводят однократно в дозе 1-2 г за 30-90 мин до начала операции. При операциях на толстой и прямой кишке хорошо зарекомендовало себя одновременное (но раздельное) введение Роцефина и одного из 5-нитроимидазолов, например, орнидазола.

У пациентов с нарушением функции почек нет необходимости уменьшать дозу, если функция печени остается нормальной. Суточная доза Роцефина не должна превышать 2 г лишь в случаях претерминальной почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин).

У пациентов с нарушением функции печени нет необходимости уменьшать дозу, если функция почек остается нормальной.

При сочетании тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию цефтриаксона в плазме и при необходимости корректировать его дозу. Больным на гемодиализе дополнительного введения препарата после сеанса не требуется. Следует, однако, контролировать концентрацию цефтриаксона в сыворотке на предмет возможной коррекции дозы, поскольку скорость выведения у этих больных может снижаться.

Правила приготовления и введения растворов

Несмотря на то, что приготовленные растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 6 ч при комнатной температуре (или в течение 24 ч при температуре 2-8°C), лучше использовать растворы сразу же после приготовления. В зависимости от концентрации и продолжительности хранения цвет растворов может варьировать от бледно-желтого до янтарного. Окраска раствора не влияет на эффективность или переносимость препарата.

Для проведения в/м инъекции 250 мг или 500 мг Роцефина растворяют в 2 мл, а 1 г - в 3.5 мл 1% раствора лидокаина и вводят глубоко в ягодичную мышцу. Рекомендуется вводить не более 1 г в одно место. Раствор, содержащий лидокаин, нельзя вводить в/в.

Для проведения в/в инъекции растворяют 250 мг или 500 мг Роцефина в 5 мл, а 1 г - в 10 мл стерильной воды для инъекций; вводят в/в медленно в течение 2-4 мин.

В/в инфузия должна длиться не менее 30 мин. Для приготовления раствора разводят 2 г Роцефина в 40 мл одного из следующих инфузионных растворов, не содержащих ионов кальция: 0.9% хлорида натрия, 0.45% хлорида натрия + 2.5% глюкозы, 5% глюкозы, 10% глюкозы, 5% фруктозы, 6% декстрана в 5% растворе глюкозы, 6-10% гидроксиэтилированного крахмала, воды для инъекций. Растворы Роцефина нельзя смешивать или добавлять в растворы, содержащие другие антибиотики или другие растворители, за исключением перечисленных выше, из-за возможной несовместимости.

Внутрь по 1 разовой дозе 1 раз/сут, предпочтительно утром перед приемом пищи.

Дозу препарата, содержащего данную комбинацию, подбирают после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов. Максимальная суточная доза комбинации амлодипин + индапамид + периндоприл – 10 мг + 2.5 мг + 10 мг.

Особые группы пациентов

Данная комбинация противопоказана пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин). Пациентам с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) данная комбинация противопоказана в дозировке 5 мг + 2.5 мг + 10 мг и 10 мг + 2.5 мг + 10 мг. Рекомендуется начинать терапию с подбора доз монокомпонентов.

Постоянное медицинское наблюдение должно включать в себя регулярный контроль концентрации креатинина и калия в плазме крови. Одновременное применение с алискиреном противопоказано у пациентов с нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73м² площади поверхности тела).

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени данная комбинация противопоказана. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени подбор дозы необходимо проводить с осторожностью, т.к. нет однозначных рекомендаций по дозе амлодипина для данной группы пациентов.

Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста замедлено. Терапия должна проводиться с учетом функции почек.

В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения данной комбинации у детей и подростков.

• повышенная чувствительность к цефалоспоринам.

С осторожностью следует назначать препарат при повышенной чувствительности к пенициллинам, при гипербилирубинемии у новорожденных (особенно недоношенных), а также в период лактации (грудного вскармливания).

• повышенная чувствительность к активным вещества комбинации, производным сульфонамида, производным дигидропиридина, другим ингибиторам АПФ, любым другим веществам, входящим в состав препарата;
• пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• нелеченная сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• тяжелое нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• умеренное нарушение функции почек (КК менее 60 мл/мин) для дозировки комбинации периндоприл/индапамид 10 мг/2.5 мг;
• ангионевротический отек (отек Квинке) на фоне приема ингибиторов АПФ в анамнезе;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• печеночная энцефалопатия;
• тяжелое нарушение функции печени;
• гипокалиемия;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• шок (включая кардиогенный);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз устья аорты);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• одновременное применение с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с комбинацией валсартан + сакубитрил;
• экстракорпоральная терапия, приводящая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями;
• выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• одновременное применение с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт";
• одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT;
• одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме крови;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

При применении Роцефина наблюдались следующие побочные явления, которые исчезали либо самостоятельно, либо после отмены препарата:

Со стороны пищеварительной системы: (около 2%) - мягкий стул или диарея, тошнота, рвота, стоматит, глоссит; иногда (<1%) - нарушение вкуса; редко - преципитация кальциевых солей цефтриаксона в желчном пузыре с соответствующей симптоматикой, панкреатит, увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), ЩФ, гипербилирубинемия, желтуха; в единичных случаях (<0.01%) - псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: (около 2%) - эозинофилия, лейкопения; иногда (<1%) - гранулоцитопения, гемолитическая анемия; в отдельных случаях агранулоцитоз (< 500 клеток/мкл), причем большинство случаев развивались после 10 дней лечения и применения препарата в суммарной дозе 20 г и более.

Со стороны системы свертывания крови: иногда (<1%) - тромбоцитоз, тромбоцитопения, увеличение тромбопластинового и протромбинового времени; редко - носовое кровотечение, снижение протромбинового времени; в единичных случаях (<0.01%) - нарушения свертываемости крови.

Дерматологические реакции: (около 1%) - сыпь, аллергический дерматит, зуд, крапивница, отеки; в отдельных случаях - экссудативная многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Аллергические реакции: редко - сывороточная болезнь, анафилактические или анафилактоидные реакции.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - олигурия, гематурия, увеличение концентрации креатинина сыворотки; в единичных случаях (<0.01%) - образование конкрементов в почках, главным образом, у детей старше 3 лет, получавших препарат либо в высоких суточных дозах (≥ 80 мг/кг/сут), либо в суммарной дозе более 10 г, а также имевших дополнительные факторы риска (в т.ч. ограничение потребления жидкости, постельный режим). Образование конкрементов в почках может протекать бессимптомно или проявляться клинически, может приводить к почечной недостаточности и обратимо после прекращения терапии Роцефином.

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, головокружение, судорожный припадок.

Со стороны дыхательной системы: аллергический пневмонит, бронхоспазм.

Прочие: редко - микозы половых путей, вагинит, повышение температуры тела, озноб, повышенное потоотделение, приливы, сердцебиение.

Местные реакции : очень редко - флебит после в/в введения. Его можно избежать, вводя препарат медленно в течение 2-4 минут. Внутримышечная инъекция без применения лидокаина болезненна.

Профиль безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при лечении периндоприлом, индапамидом и амлодипином в качестве монотерапии были: головокружение, головная боль, парестезии, сонливость, расстройство вкуса, нарушения зрения, диплопия, звон в ушах, вертиго, сердцебиение, "приливы" крови к коже лица, снижение АД (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией), кашель, одышка, желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изменение частоты и характера стула), кожный зуд, сыпь, макуло-папулезная сыпь, мышечные спазмы, припухлость в области лодыжек, астения, отеки и усталость.

Список побочных реакций приведен в таблице.

Частота побочных реакций, которые были отмечены в терапии периндоприлом, индапамидом или амлодипином приведена в виде следующей градации (классификация ВОЗ по частоте развития): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

* Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований.

Случаи возникновения синдрома неадекватной секреции АДГ были отмечены при применении других ингибиторов АПФ. Синдром неадекватной секреции АДГ по частоте возникновения относится к очень редким, но возможным осложнениям, обусловленным терапией ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Антибиотик группы цефалоспоринов III поколения для парентерального применения. Характеризуется длительным действием. Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточных мембран. In vitro цефтриаксон обладает широким спектром действия в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Он высокоустойчив к большинству β-лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ), вырабатываемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Активен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), коагулазо-отрицательные стафилококки, Streptococcus pyogenes (β-гемолитический, группы А), Streptococcus agalactiae (β-гемолитический, группы B), β-гемолитическиe стрептококки (группы ни А, ни В), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.

Метициллиноустойчивые Staphylococcus spp. резистентны к цефалоспоринам, в т.ч. к цефтриаксону. Как правило, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes также устойчивы.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (главным образом, A. baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкалигеноподобные бактерии, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (в т.ч, С. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter spp.* (в т.ч. Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella spp. (в т.ч. Moraxella catarrhalis, Moraxella osloensis), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas fluorescens*), Providentia spp. (в т.ч. Providentia rettgeri*), Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi), Serratia spp.* (в т.ч. Serratia marcescens*), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia spp. (в т.ч. Yersinia enterocolitica).

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону, главным образом, вследствие образования β-лактамаз, кодируемых хромосомами.

** Некоторые изоляты этих видов устойчивы вследствие образования целого ряда плазмидо-опосредованных β-лактамаз.

Многие штаммы вышеуказанных микроорганизмов, полирезистентные к другим антибиотикам, таким, как аминопенициллины и уреидопенициллины, цефалоспорины первого и второго поколения и аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону. Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону in vitro и в экспериментах на животных. Клинические испытания показывают, что цефтриаксон обладает хорошей эффективностью в отношении первичного и вторичного сифилиса. За очень небольшими исключениями, клинические изоляты P. aeruginosa устойчивы к цефтриаксону.

Анаэробы: Bacteroides spp. (желчечувствительные)*, Clostridium spp. (кроме C. difficile), Fusobacterium spp. (в т.ч. Fusobacterium nucleatum), Gaffkia anaerobica (ранее называвшаяся Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону из-за образования β-лактамаз.

Многие штаммы β-лактамазообразующих Bacteroides spp. (в частности, B. fragilis) устойчивы к цефриаксону. Устойчив и Clostridium difficile.

Чувствительность к цефтриаксону можно определять диско-диффузионным методом или методом серийных разведений на агаре или бульоне, используя стандартную методику, подобную той, которую рекомендует Национальный комитет клинических лабораторных стандартов (НККЛС). НККЛС установил следующие критерии оценки результатов пробы для цефтриаксона:

Для определения следует брать диски с цефтриаксоном, т.к. в исследованиях in vitro показано, что цефтриаксон активен в отношении отдельных штаммов, которые обнаруживают устойчивость при использовании дисков, предназначенных для всей группы цефалоспоринов.

Вместо стандартов НККЛС для определения чувствительности микроорганизмов можно использовать и другие хорошо стандартизованные нормативы, например, DIN и ICS, позволяющие адекватно интерпретировать состояние чувствительности.

Комбинированное антигипертензивное средство, включает в себя три антигипертензивных компонента, каждый из которых дополняет действие других по контролю АД у пациентов с артериальной гипертензией. Амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное дигидропиридина, индапамид – сульфонамидный диуретик, периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). Фармакологические свойства комбинации сочетают свойства каждого из его действующих веществ. Помимо этого, комбинация амлодипина, индапамида и периндоприла усиливает антигипертензивное действие каждого из компонентов.

Механизм действия

Амлодипин - БМКК, производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Индапамид относится к производным сульфонамида с индольным кольцом и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, что сопровождается увеличением диуреза и антигипертензивным эффектом.

Периндоприл – ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II. Помимо этого, фермент стимулирует выработку альдостерона корой надпочечников и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. В результате периндоприл:

• снижает секрецию альдостерона;
• по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови;
• при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия или жидкости или развитием рефлекторной тахикардии при длительном применении.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку благодаря:

• сосудорасширяющему действию на вены, возможно связанному с активацией системы простагландинов;
• снижению ОПСС.

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) было выявлено:

• снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
• снижение ОПСС;
• увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса;
• усиление мышечного периферического кровотока.

Также повышалась переносимость физической нагрузки.

Фармакодинамические эффекты

Амлодипин

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Детальный механизм, посредством которого амлодипин осуществляет антиангинальное действие, не вполне установлен, но известно, что амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку посредством двух действий:

• вызывает расширение периферических артериол, уменьшая ОПСС (постнагрузку). Это снижение нагрузки на сердце уменьшает энергозатраты, и потребность миокарда в кислороде;
• вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в ишемизированной, так и в интактной зонах. При этом у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардией Принцметала) улучшается коронарный кровоток и снабжение миокарда кислородом.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении "стоя" и "лежа" в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.

Амлодипин не оказывает нежелательных метаболических эффектов и не влияет на показатели липидного обмена, не вызывает изменения гиполипидемических показателей плазмы крови и может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Индапамид

При использовании индапамида в режиме монотерапии был продемонстрирован 24-часовой антигипертензивный эффект. Антигипертензивный эффект проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться при дальнейшем повышении дозы препарата. Поэтому не следует увеличивать дозу препарата, если при приеме рекомендованной дозы не достигнут терапевтический эффект.

В коротких, средней длительности и долгосрочных исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, в т.ч. на уровень триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на показатели обмена углеводов, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Периндоприл

Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении "лежа" и "стоя".

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч.

Через 24 ч после приема внутрь наблюдается выраженное (порядка 80%) остаточное ингибирование АПФ.

У пациентов с позитивным ответом на лечение нормализация АД наступает в течение месяца и сохраняется без развития тахикардии.

Прекращение лечения не сопровождается развитием эффекта "рикошета".

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Одновременное назначение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного эффекта.

Кроме этого, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Периндоприл/Индапамид

У пациентов с артериальной гипертензией, независимо от возраста, комбинация периндоприла и индапамида оказывает дозозависимое антигипертензивное действие, как на диастолическое, так и на систолическое АД в положении "стоя" и "лежа". В ходе клинических исследований показано более выраженное антигипертензивное действие на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом по сравнению с монотерапией отдельными компонентами.

Фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях препарата, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы.

Всасывание

C_max в плазме после однократного в/м введения 1 г препарата составляет около 81 мг/л и достигается в пределах 2-3 ч после введения. AUC после в/в и в/м введения одинаковы. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после в/м введения составляет 100%.

Распределение

V_d цефтриаксона равняется 7-12 л. После введения в дозе 1-2 г цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В течение более 24 ч его концентрации намного превышают минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей инфекций более, чем в 60 тканях и жидкостях (в т.ч. в легких, сердце, желчных путях, печени, миндалинах, среднем ухе и слизистой носа, костях, а также спинномозговой, плевральной и синовиальной жидкостях и секрете предстательной железы). После в/в применения цефтриаксон быстро проникает в спинномозговую жидкость, где бактерицидные концентрации в отношении чувствительных микроорганизмов сохраняются в течение 24 ч.

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином, причем степень связывания уменьшается с ростом концентрации, снижаясь, например, с 95% при концентрации в плазме менее 100 мг/л до 85% при концентрации 300 мг/л. Благодаря меньшей концентрации альбумина в тканевой жидкости, доля свободного цефтриаксона в ней выше, чем в плазме.

Цефтриаксон проникает через воспаленные мозговые оболочки у детей, в т.ч. новорожденных. Через 24 ч после в/в введения Роцефина в дозах 50-100 мг/кг массы тела (новорожденным и грудным детям, соответственно) концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости превышают 1.4 мг/л. C_max в спинномозговой жидкости достигается примерно через 4 ч после в/в введения и составляет, в среднем, 18 мг/л. При бактериальном менингите средняя концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости составляет 17% от концентрации в плазме, при асептическом менингите - 4%. У взрослых больных менингитом через 2-24 ч после введения дозы 50 мг/кг массы тела, концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости во много раз превосходят минимальные подавляющие концентрации для самых распространенных возбудителей менингита.

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер и в малых концентрациях выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Выведение

Общий плазменный клиренс цефтриаксона составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс равняется 5-12 мл/мин. 50-60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде с мочой, а 40-50% - в неизмененном виде с желчью. T_1/2 составляет у взрослых около 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных с мочой выводится около 70% дозы. У грудных детей в первые 8 дней жизни, а также у лиц старше 75 лет T_1/2 в 2 или в 3 раза больше, чем у взрослых.

При нарушении функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь небольшое увеличение T_1/2. Если нарушена только функция почек, возрастает выведение с желчью, если нарушена только функция печени, возрастает выведение через мочой.

Комбинированное применение периндоприла/индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетических характеристик по сравнению с раздельным приемом этих средств.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется в ЖКТ. C_max амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема препарата внутрь.

Распределение

Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%. V_d составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97.5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм

Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; почками выводится 10% принятой дозы амлодипина в неизмененном виде и 60% - в виде метаболитов.

Выведение

Конечный Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет 35-50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т_1/2. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.

Данные о применении амлодипина пациентами с печеночной недостаточностью ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению Т_1/2 и AUC приблизительно на 40–60%.

Индапамид

Всасывание

Индапамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max индапамида в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема внутрь.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови – 79%.

Метаболизм и выведение

Т_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем, 18 ч). При повторном приеме препарата не наблюдается его кумуляции. Индапамид выводится в виде неактивных метаболитов, в основном почками (70% введенной дозы) и через кишечник (22%).

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика индапамида не изменяется.

Периндоприл

Всасывание

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается в ЖКТ, С_max в плазме крови достигается через 1 ч (активным метаболитом периндоприла является периндоприлат). Т_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому препарат следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.

Распределение

V_d свободного периндоприлата составляет приблизительно 0.2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, составляет около 20% и носит дозозависимый характер.

Метаболизм

Периндоприл не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. С_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь.

Выведение

Периндоприлат выводится из организма почками. Конечный Т_1/2 свободной фракции составляет около 17 ч, поэтому равновесное состояние достигается в течение 4 суток.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от его дозы.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Подбор дозы необходимо проводить с учетом степени тяжести почечной недостаточности (КК в плазме крови).

Диализ. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Цирроз печени. Фармакокинетика периндоприла нарушена у пациентов с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, что не требует коррекции дозы.

Безопасность применения Роцефина у беременных женщин не установлена. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. При беременности, особенно в I триместр, препарат следует назначать только по строгим показаниям.

Доклинические экспериментальные исследования репродуктивности не выявили эмбриотоксического, фетотоксического, тератогенного действия или других неблагоприятных эффектов препарата на плодовитость самцов и самок, процесс родов, перинатальное и постнатальное развитие плода.

В малых концентрациях цефтриаксон выделяется с грудным молоком. При его назначении в период лактации (грудного вскармливания) следует соблюдать осторожность.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

При планировании беременности или при ее наступлении на фоне применения данной комбинации следует немедленно прекратить прием препарата и назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности.

Необходимо оценить значимость терапии для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата, содержащего данную комбинацию.

Беременность

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена.

В экспериментальных исследованиях на животных фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата установлены при применении его в высоких дозах.

Индапамид

В настоящий момент нет достаточного количества данных о применении индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков незадолго до родов у новорожденных развивается гипогликемия и тромбоцитопения.

Исследования на животных не выявили прямого или непрямого воздействия на репродуктивную токсичность.

Периндоприл

Применение ингибиторов АПФ не рекомендовано к применению в I триместре беременности (см. раздел "Особые указания") и противопоказано во II и III триместрах беременности (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода исключить нельзя. При планировании беременности следует отменить препарат и назначить другие гипотензивные средства, разрешенные для применения при беременности. При выявлении беременности следует немедленно прекратить терапию ингибиторами АПФ и, при необходимости, назначить другую гипотензивную терапию.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести УЗИ новорожденного для оценки состояния черепа и функции почек.

Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Период кормления грудью

Трипликсам противопоказан в период грудного вскармливания.

Амлодипин

Амлодипин выделяется с грудным молоком человека. Доля дозы, полученной младенцем, от дозы, полученной матерью, определялась в интервале 3-7%, с максимумом 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Индапамид

В настоящий момент нет достоверной информации о выделении индапамида или его метаболитов с грудным молоком. Может развиваться гиперчувствительность к производным сульфаниламидов и гипокалиемия; риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен.

Т.к. индапамид близок по свойствам к тиазидным диуретикам, то его прием вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации.

Периндоприл

Вследствие отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормления грудью, прием периндоприла не рекомендован, предпочтительнее придерживаться в период кормления грудью альтернативного лечения с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.

Фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших лечение блокаторами медленных кальциевых каналов, было отмечено обратимое снижение подвижности сперматозоидов. Клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию, недостаточно. В одном исследовании на крысах было выявлено отрицательное влияние на фертильность самцов.

Периндоприл/Индапамид

В доклинических исследованиях было показано отсутствие воздействия на репродуктивную функцию у крыс обоего пола. Предположительно влияние на фертильность у человека отсутствует.

Детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1-2 г 1 раз/сут (каждые 24 ч). В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличивать до 4 г.

Новорожденным (в возрасте до 2 недель) назначают в дозе 20-50 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела. При определении дозы не нужно делать различия между доношенными и недоношенными детьми.

Грудным детям и детям младшего возраста (в возрасте с 15 дней до 12 лет) препарат назначают в дозе 20-80 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Детям с массой тела свыше 50 кг назначают дозы для взрослых. В/в препарат в дозе 50 мг/кг или выше следует вводить капельно в течение не менее 30 мин.

Препарат противопоказан к применению пациентам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Терапия препаратом должна проводиться с учетом функции почек.

При применении Роцефина, как и других цефалоспоринов, даже при тщательном сборе анамнеза, нельзя исключить возможность анафилактического шока. У пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллину следует помнить о возможности перекрестных аллергических реакций.

При применении Роцефина, как и при лечении другими антибиотиками, могут развиваться суперинфекции.

У пациентов с почечной недостаточностью обычно не требуется коррекции дозы из-за того, что цефтриаксон выводится через с мочой и с желчью. Рекомендуется периодически определять концентрацию препарата в крови.

У пациентов с нарушениями функции почек и печени суточная доза Роцефина не должна превышать 2 г без мониторирования концентрации препарата в крови.

У пациентов, получавших Роцефин, описаны редкие случаи изменения протромбинового времени. Пациентам с недостаточностью витамина К (нарушение синтеза, нарушение питания) может потребоваться контроль протромбинового времени во время терапии и назначение витамина К (10 мг/неделю) при увеличении протромбинового времени до начала или во время терапии.

После применения цефтриаксона, обычно в дозах, превышающих стандартные рекомендованные, при УЗИ желчного пузыря выявлялись тени, которые ошибочно принимали за камни. Они представляют собой преципитаты кальциевой соли цефтриаксона, которые исчезают после завершения или прекращения терапии Роцефином. Подобные изменения редко дают какую-либо симптоматику, но и в таких случаях рекомендуется лишь консервативное лечение. Если эти явления сопровождаются клинической симптоматикой, то решение об отмене препарата принимает лечащий врач.

У больных, получавших Роцефин, описаны редкие случаи панкреатита, развивавшегося, возможно, вследствие обструкции желчных путей. У большинства из этих больных уже до этого имелись факторы риска застоя в желчных путях, например, ранее проводившаяся терапия, тяжелые заболевания и полностью парентеральное питание. При этом нельзя исключить пусковую роль, образовавшихся под влиянием Роцефина, преципитатов в желчных путях в развитии панкреатита.

Следует соблюдать осторожность при назначении Роцефина новорожденным с гипербилирубинемией. Роцефин нельзя применять у новорожденных, особенно недоношенных, у которых есть риск развития билирубиновой энцефалопатии.

При длительном лечении следует регулярно контролировать картину крови.

В редких случаях при лечении Роцефином у больных могут отмечаться ложноположительные результаты пробы Кумбса. Как и другие антибиотики, Роцефин может давать ложноположительный результат пробы на галактоземию. Ложноположительные результаты могут быть получены и при определении глюкозы в моче, поэтому в ходе терапии Роцефином глюкозурию при необходимости нужно определять только ферментным методом.

Все меры предосторожности, связанные с приемом отдельных компонентов, следует учитывать при применении их фиксированной комбинации в составе конкретного препарата.

Амлодипин

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью.

При применении амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA возможно развитие отека легких. Блокаторы "медленных" кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности.

У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA) лечение должно начинаться с более низких доз и под тщательным врачебным контролем.

Пациенты c артериальной гипертензией и ИБС не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов: ингибитор АПФ должен использоваться совместно с бета-адреноблокаторами.

Гипертонический криз

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Индапамид

Печеночная энцефалопатия

При наличии нарушений функций печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В данном случае следует немедленно прекратить прием диуретика.

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности на фоне приема препарата следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Содержание ионов кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками и приводить к незначительному и временному повышению содержания ионов кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. В таких случаях следует отменить прием диуретических средств и провести исследование функции паращитовидных желез.

Мочевая кислота

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Периндоприл

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки

Не рекомендуется одновременное назначение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок.

Двойная блокада РААС

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) при одновременном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС в результате сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется. Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, уровня электролитов в плазме крови и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Имеются сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии на фоне приема ингибиторов АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, или при их сочетании, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

У некоторых из этих пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать лейкоциты в крови, пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Применение диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

При приеме ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовой щели или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, в этом случае немедленно должна быть проведена интенсивная терапия. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести раствор эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов негроидной расы отмечалась более высокая частота развития ангионевротического отека на фоне приема ингибиторов АПФ по сравнению с пациентами других рас.

У пациентов с отеком Квинке в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме данной комбинации.

Имеются сообщения о редких случаях развития ангионевротического отека кишечника на фоне терапии ингибиторами АПФ. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ брюшной области, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы проходили после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Совместное применение с комбинацией валсартан + сакубитрил

В связи с повышенным риском развития ангионевротического отека противопоказан одновременный прием периндоприла с комбинацией валсартан + сакубитрил. Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не раньше чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Если терапия комбинацией валсартан + сакубитрил прекращена, применение периндоприла нельзя начинать ранее чем через 36 ч после приема последней дозы комбинации валсартан + сакубитрил . При одновременном приеме ингибиторов АПФ с другими ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрилом) может быть повышен риск развития ангионевротического отека. У пациентов, получающих периндоприл, перед назначением ингибиторов энкефалиназы (например, рацекадотрилом) необходимо провести тщательную оценку соотношения риск/польза.

Совместное применение с mTOR ингибиторами (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Совместное применение ингибитора АПФ и ингибитора mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка, сопровождающийся или нет нарушением дыхательной функции).

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации, а также следует избегать применения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Однако анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала процедуры десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять антигипертензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не восприимчивы к антигипертензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании ренин-ангиотензиновой системы. Таким образом, применение данного препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома. Если врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, можно рассмотреть возможность продолжения приема препарата.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка.

Этнические различия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное гипотензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Хирургическое вмешательство/Общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при использовании средств для общей анестезии, оказывающих антигипертензивное действие.

Рекомендуется по возможности прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в т.ч. периндоприла, за одни сутки до хирургического вмешательства.

Пациенты с реноваскулярной гипертензией

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, использование ингибиторов АПФ оказывает благоприятное действие у пациентов, как ожидающих хирургического вмешательства, так и в том случае, когда проведение хирургического вмешательства невозможно.

При применении данной комбинации у пациентов с имеющимся или с предполагаемым стенозом почечной артерии, лечение следует начинать в условиях стационара с низких доз при постоянном контроле состояния почек и уровня калия в крови, т.к. у таких пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая исчезает при прекращении терапии.

Атеросклероз

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать, применяя препарат у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз компонентов комбинации.

Периндоприл/индапамид

Препараты лития

Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Наличие исходной гипонатриемии связано с риском внезапного развития артериальной гипотензии (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии). Поэтому при наблюдении за пациентами следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.

При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию, используя низкие дозы комбинации, либо использовать компоненты препарата в режиме монотерапии.

Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени.

Терапия любыми мочегонными препаратами может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями.

Гипонатриемия с гиповолемией может быть причиной обезвоживания и ортостатической гипотензии. Одновременная потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень этого эффекта незначительны.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания ионов калия) лечение должно начинаться с более низких доз и под тщательным медицинским контролем.

При применении данной комбинации у пациентов с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови. Необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Амлодипин/периндоприл

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует прекратить прием ингибитора АПФ и обратиться к врачу.

У пациентов с нарушением функции печени Т_1/2 и AUC амлодипина увеличивается. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью повышать дозу следует постепенно, обеспечивая тщательный мониторинг клинического состояния.

Учитывая влияние каждого компонента, входящего в состав данной комбинации, по отдельности, данная комбинация противопоказана пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности, а также требует особой осторожности при необходимости применения у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и легкой степени.

Амлодипин/индапамид/периндоприл

Нарушение функции почек

Противопоказано применение у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин).

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) противопоказано применение в дозировках, содержащих 10 мг периндоприла и 2.5 мг индапамида.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности на фоне терапии. В этом случае лечение препаратом следует прекратить с дальнейшей возможностью возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы препарата, либо использовать компоненты комбинации в режиме монотерапии.

Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания ионов калия и креатинина в сыворотке крови – через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 месяца. Почечная недостаточность чаще возникает у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при стенозе почечной артерии.

Не рекомендуется пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Существует риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в т.ч. при наличии хронической сердечной недостаточности, обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови): при некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечной артерии (в т.ч. двусторонним), хронической сердечной недостаточностью или циррозом печени с отеками и асцитом.

Блокада РААС ингибиторами АПФ может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы комбинации или в течение первых 2 недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро, и время их начала может варьировать. В таких случаях возобновлять терапию рекомендуется, начиная с более низких доз, постепенно их увеличивая. У пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина следует оценивать с учетом возраста, массы тела и пола.

В начале лечения диуретиками у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с исходной почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.

Пациенты с почечной недостаточностью могут принимать амлодипин в стандартных дозах.

Изменения плазменных концентраций амлодипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности.

При применении данной комбинации при нарушении функции почек следует учитывать эффекты, отмеченные при приеме отдельных компонентов.

Содержание ионов калия в плазме крови

Совместная терапия индапамидом, периндоприлом и амлодипином не предотвращает развитие гипокалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае применения других антигипертензивных средств в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови.

Гиперкалиемия может развиваться у некоторых пациентов во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, пожилой возраст (>70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других средств, способствующих повышению содержания ионов калия в плазме крови (например, гепарин, ко-тримоксазол, т.е. триметоприм + сульфаметоксазол). Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. Если необходим комбинированный прием указанных выше средств, лечение должно проводиться с осторожностью, на фоне регулярного контроля содержания ионов калия в сыворотке крови.

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из группы высокого риска: пациентов пожилого возраста и/или истощенных пациентов (даже если они не получают сочетанную медикаментозную терапию), пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом, пациентов с ИБС, хронической сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств.

Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может быть фатальной. Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия необходимо провести в течение первой недели от начала терапии.

При выявлении гипокалиемии следует назначить соответствующее лечение.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и содержание ионов калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов. Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

У пациентов пожилого возраста увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

С осторожностью

Наличие только одной функционирующей почки, нарушения водно-электролитного баланса, системные заболевания соединительной ткани, ИБС, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (III и IV функциональный класс по классификации NYHA), терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта миокарда), СССУ (выраженная тахи- и брадикардия), легкое и умеренное нарушение функции почек, угнетение костномозгового кроветворения, сниженный ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея, гемодиализ), гиперурикемия (особенно сопровождающейся подагрой и уратным нефролитиазом), аортальный стенозе/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, при состоянии после трансплантации почки, при одновременном назначении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, одновременное применение дантролена, эстрамустина, лабильность АД, одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и лития, перед процедурой афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата, проведение хирургического вмешательства/общей анестезии, проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ), одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), пациенты негроидной расы, пациенты пожилого возраста.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью возникновения слабости, головокружения на фоне применения данной комбинации необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении Роцефина в высоких дозах и сильнодействующих диуретиков (например, фуросемида нарушений функции почек не наблюдалось.

Указаний на то, что Роцефин увеличивает нефротоксичность аминогликозидов, нет.

Применение этанола после введения Роцефина не сопровождалось дисульфирамоподобной реакцией. Цефтриаксон не содержит N-метилтиотетразольной группы, которая могла бы вызвать непереносимость этанола и кровоточивость, что присуще некоторым другим цефалоспоринам.

Пробенецид не влияет на выведение Роцефина.

Бактериостатические антибиотики снижают бактерицидный эффект цефтриаксона.

In vitro был обнаружен антагонизм между хлорамфениколом и цефтриаксоном.

Фармацевтическое взаимодействие

Роцефин не следует добавлять в инфузионные растворы, содержащие кальций, например, раствор Хартманна и Рингера.

Цефтриаксон несовместим и не должен смешиваться с амсакрином, ванкомицином, флюконазолом и аминогликозидами.

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных реакций, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС.

Препараты, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые препараты могут повышать риск развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременное применение данной комбинации с этими средствами повышает риск развития гиперкалиемии.

Противопоказанные сочетания лекарственных средств (см. раздел "Противопоказания")

Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73м² площади поверхности тела), т.к. возрастает риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек, повышения частоты развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией.

Экстракорпоральные методы лечения

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с некоторыми высокопроточными мембранами (например, полиакрилонитриловые мембраны) и аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата противопоказаны из-за повышенного риска развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных препаратов.

Валсартан + сакубитрил

Противопоказано одновременное применение периндоприла с комбинацией валсартан + сакубитрил т.к. подавление неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека. Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не ранее, чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Терапия периндоприлом возможна не ранее, чем через 36 ч после приема последней дозы комбинации валсартан + сакубитрил.

Нерекомендуемые сочетания лекарственных средств

Сочетания лекарственных средств, требующие особого внимания

Сочетание препаратов, требующее внимания

Прочее лекарственное взаимодействие

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет. Проведение гемодиализа и перитонеального диализа не эффективно.

Информация о передозировке препарата Трипликсам отсутствует.

Амлодипин

Информация о передозировке амлодипина ограничена.

Симптомы

Имеются данные о развитии чрезмерной периферической вазодилатации с возможным развитием рефлекторной тахикардии. Сообщалось о риске развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода.

Методы оказания медицинской помощи

При клинически значимой артериальной гипотензии, возникающей из-за передозировки амлодипина, необходимо проведение мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая перевод пациента в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами, контроль ОЦК и диуреза, мониторинг сердечной и дыхательной деятельности. Для нормализации сосудистого тонуса и АД можно использовать сосудосуживающие препараты при условии, что нет противопоказаний к их применению. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов возможно в/в введение кальция глюконата.

В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. У здоровых добровольцев было продемонстрировано, что применение активированного угля в течение 2 ч после приема амлодипина в дозе 10 мг уменьшает скорость абсорбции амлодипина.

Поскольку амлодипин связывается с белками, гемодиализ неэффективен.

Комбинация периндоприл/индапамид

Симптомы

Для комбинации периндоприл/индапамид наиболее вероятный симптом передозировки – артериальная гипотензия, иногда в сочетании с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания и олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут возникать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия).

Методы оказания медицинской помощи

Меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма: промыванию желудка и/или приему активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса в условиях стационара.

При значительном снижении АД следует перевести пациента в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами, при необходимости коррекция гиповолемии может быть выполнена путем в/в инфузии изотонического солевого раствора или любым другим способом восполнения объема жидкости (например, в/в инфузия 0.9% раствора хлорида натрия).

Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть удален из организма с помощью диализа (см. раздел "Фармакокинетика").