Роцефин и Ставудин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату возбудителями:

• сепсис;
• менингит;
• диссеминированный боррелиоз Лайма (ранние и поздние стадии заболевания);
• инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчных путей и ЖКТ);
• инфекции костей, суставов, мягких тканей, кожи, а также раневые инфекции;
• инфекции у больных с ослабленным иммунитетом;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции дыхательных путей, особенно пневмония;
• инфекции ЛОР-органов;
• инфекции половых органов, включая гонорею.

Периоперационная профилактика инфекций.

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии в случае, когда другие антиретровирусные препараты не могут быть использованы.

Продолжительность терапии ставудином должна быть ограничена максимально коротким промежутком времени.

Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1-2 г 1 раз/сут (каждые 24 ч). В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличивать до 4 г.

Новорожденным (в возрасте до 2 недель) назначают в дозе 20-50 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела. При определении дозы не нужно делать различия между доношенными и недоношенными детьми.

Грудным детям и детям младшего возраста (в возрасте с 15 дней до 12 лет) препарат назначают в дозе 20-80 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Детям с массой тела свыше 50 кг назначают дозы для взрослых. В/в препарат в дозе 50 мг/кг или выше следует вводить капельно в течение не менее 30 мин.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. Как и всегда при антибиотикотерапии, введение Роцефина следует продолжать еще в течение минимум 48-72 ч после нормализации температуры и подтверждения эрадикации возбудителя.

В эксперименте показан синергизм между Роцефином и аминогликозидами в отношении многих грамотрицательных бактерий. Несмотря на то, что повышенная эффективность таких комбинаций не всегда предсказуема, ее следует иметь в виду при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях, таких, как обусловленные Pseudomonas aeruginosa. Из-за фармацевтической несовместимости цефтриаксона и аминогликозидов их следует вводить раздельно в рекомендованных для них дозах.

При бактериальном менингите у грудных детей и детей младшего возраста лечение начинают с дозы 100 мг/кг (но не более 4 г) 1 раз/сут. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности, дозу можно соответственно уменьшить. Наилучшие результаты при менингококковом менингите достигались при продолжительности лечения в 4 дня, при менингите, вызванном Haemophilus influenzae - 6 дней, Streptococcus pneumoniae - 7 дней.

При боррелиозе Лайма взрослым и детям назначают в дозе 50 мг/кг (высшая суточная доза - 2 г), 1 раз/сут в течение 14 дней.

При гонорее (вызванной пенициллиназообразующими и пенициллиназонеобразующими штаммами) Роцефин вводят в/м однократно в дозе 250 мг.

Для профилактики послеоперационных инфекций в зависимости от степени инфекционного риска Роцефин вводят однократно в дозе 1-2 г за 30-90 мин до начала операции. При операциях на толстой и прямой кишке хорошо зарекомендовало себя одновременное (но раздельное) введение Роцефина и одного из 5-нитроимидазолов, например, орнидазола.

У пациентов с нарушением функции почек нет необходимости уменьшать дозу, если функция печени остается нормальной. Суточная доза Роцефина не должна превышать 2 г лишь в случаях претерминальной почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин).

У пациентов с нарушением функции печени нет необходимости уменьшать дозу, если функция почек остается нормальной.

При сочетании тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию цефтриаксона в плазме и при необходимости корректировать его дозу. Больным на гемодиализе дополнительного введения препарата после сеанса не требуется. Следует, однако, контролировать концентрацию цефтриаксона в сыворотке на предмет возможной коррекции дозы, поскольку скорость выведения у этих больных может снижаться.

Правила приготовления и введения растворов

Несмотря на то, что приготовленные растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 6 ч при комнатной температуре (или в течение 24 ч при температуре 2-8°C), лучше использовать растворы сразу же после приготовления. В зависимости от концентрации и продолжительности хранения цвет растворов может варьировать от бледно-желтого до янтарного. Окраска раствора не влияет на эффективность или переносимость препарата.

Для проведения в/м инъекции 250 мг или 500 мг Роцефина растворяют в 2 мл, а 1 г - в 3.5 мл 1% раствора лидокаина и вводят глубоко в ягодичную мышцу. Рекомендуется вводить не более 1 г в одно место. Раствор, содержащий лидокаин, нельзя вводить в/в.

Для проведения в/в инъекции растворяют 250 мг или 500 мг Роцефина в 5 мл, а 1 г - в 10 мл стерильной воды для инъекций; вводят в/в медленно в течение 2-4 мин.

В/в инфузия должна длиться не менее 30 мин. Для приготовления раствора разводят 2 г Роцефина в 40 мл одного из следующих инфузионных растворов, не содержащих ионов кальция: 0.9% хлорида натрия, 0.45% хлорида натрия + 2.5% глюкозы, 5% глюкозы, 10% глюкозы, 5% фруктозы, 6% декстрана в 5% растворе глюкозы, 6-10% гидроксиэтилированного крахмала, воды для инъекций. Растворы Роцефина нельзя смешивать или добавлять в растворы, содержащие другие антибиотики или другие растворители, за исключением перечисленных выше, из-за возможной несовместимости.

Внутрь, независимо от приема пищи. Доза препарата зависит от массы тела. Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять ее содержимое с небольшим количеством пищи.

Взрослым и детям с массой тела > 60 кг - 40 мг каждые 12 ч, взрослым и детям с массой тела не менее 30 кг и не более 60 кг - 30 мг каждые 12 ч. Курс лечения - длительный.

У взрослых больных с ХПН при КК более 50 мл/мин и при массе тела > 60 кг - 40 мг 2 раза/сут с интервалом 12 ч; при КК более 50 мл/мин и массе тела менее 60 кг - 30 мг 2 раза/сут с интервалом 12 ч, т.е. обычная доза, коррекции ее не требуется. Точные рекомендации для детей с нарушенной функцией почек отсутствуют. Для детей с ХПН следует применять ставудин в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

• повышенная чувствительность к цефалоспоринам.

С осторожностью следует назначать препарат при повышенной чувствительности к пенициллинам, при гипербилирубинемии у новорожденных (особенно недоношенных), а также в период лактации (грудного вскармливания).

• дети с массой тела менее 30 кг;
• хроническая почечная недостаточность (ХПН) с КК менее 50 мл/мин;
• одновременное применение с гидроксикарбамидом, зидовудином;
• в связи с наличием в составе лактозы: дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактазная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к ставудину и/или любому из компонентов препарата.

С осторожностью алкоголизм; ХПН (КК более 50 мл/мин); нарушение функции печени, включая печеночную недостаточность, хронический активный гепатит в активной стадии; периферическая невропатия, в т.ч. в анамнезе; панкреатит; одновременный прием с доксорубицином и рибавирином.

При применении Роцефина наблюдались следующие побочные явления, которые исчезали либо самостоятельно, либо после отмены препарата:

Со стороны пищеварительной системы: (около 2%) - мягкий стул или диарея, тошнота, рвота, стоматит, глоссит; иногда (<1%) - нарушение вкуса; редко - преципитация кальциевых солей цефтриаксона в желчном пузыре с соответствующей симптоматикой, панкреатит, увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), ЩФ, гипербилирубинемия, желтуха; в единичных случаях (<0.01%) - псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: (около 2%) - эозинофилия, лейкопения; иногда (<1%) - гранулоцитопения, гемолитическая анемия; в отдельных случаях агранулоцитоз (< 500 клеток/мкл), причем большинство случаев развивались после 10 дней лечения и применения препарата в суммарной дозе 20 г и более.

Со стороны системы свертывания крови: иногда (<1%) - тромбоцитоз, тромбоцитопения, увеличение тромбопластинового и протромбинового времени; редко - носовое кровотечение, снижение протромбинового времени; в единичных случаях (<0.01%) - нарушения свертываемости крови.

Дерматологические реакции: (около 1%) - сыпь, аллергический дерматит, зуд, крапивница, отеки; в отдельных случаях - экссудативная многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Аллергические реакции: редко - сывороточная болезнь, анафилактические или анафилактоидные реакции.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - олигурия, гематурия, увеличение концентрации креатинина сыворотки; в единичных случаях (<0.01%) - образование конкрементов в почках, главным образом, у детей старше 3 лет, получавших препарат либо в высоких суточных дозах (≥ 80 мг/кг/сут), либо в суммарной дозе более 10 г, а также имевших дополнительные факторы риска (в т.ч. ограничение потребления жидкости, постельный режим). Образование конкрементов в почках может протекать бессимптомно или проявляться клинически, может приводить к почечной недостаточности и обратимо после прекращения терапии Роцефином.

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, головокружение, судорожный припадок.

Со стороны дыхательной системы: аллергический пневмонит, бронхоспазм.

Прочие: редко - микозы половых путей, вагинит, повышение температуры тела, озноб, повышенное потоотделение, приливы, сердцебиение.

Местные реакции : очень редко - флебит после в/в введения. Его можно избежать, вводя препарат медленно в течение 2-4 минут. Внутримышечная инъекция без применения лидокаина болезненна.

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при применении различных терапевтических схем, включающих ставудин: периферическая нейропатия, лактоацидоз, панкреатит, гепатит, печеночная недостаточность.

Ниже приводятся побочные эффекты при применении ставудина в составе комбинированной терапии, распределенные по частоте: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Ставудин+ламивудин+эфавиренз

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе, тошнота, диспепсия; нечасто - панкреатит, рвота, гепатит, желтуха.

Метаболические нарушения: часто - липоатрофия, липодистрофия; нечасто - лактацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия.

Со стороны ЦНС: часто - депрессия, периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоциональная лабильность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница.

Организм в целом: часто - усталость; нечасто - астения.

Ставудин+ламивудин+индинавир

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны ЦНС: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль.

Ставудин+диданозин+индинавир

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны ЦНС: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь.

Постмаркетинговые данные при применении ставудина

Со стороны системы крови и органов кроветворения: частота неизвестна - анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: часто - асимптоматическая гиперлактатемия; частота неизвестна - лактацидоз.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - сахарный диабет, гипергликемия.

Со стороны печени: частота неизвестна - стеатоз печени, гепатит и печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактоацидозе).

Изменения лабораторных показателей при комбинированной терапии с другими лекарственными средствами:

Ставудин+ламивудин+индинавир: повышение концентрации билирубина >2.6 х ВГН (верхняя граница нормы) (7%); повышение активности ACT >5 х ВГН (5%), АЛТ >5 х ВГН (6%), липазы >2 х ВГН (6%).

Ставудин+диданозин+индинавир: повышение концентрации билирубина >2.6 х ВГН (16%), активности ACT >5 х ВГН (7%), активности АЛТ >5 х ВГН (8%), активности липазы >2 х ВГН (5%).

Изменения лабораторных показателей у пациентов, получающих антиретровирусную терапию впервые:

Ставудин+ламивудин+эфавиренз: повышение активности ACT >5 х ВГН (3%), АЛТ >5 х ВГН (3%), липазы >2 х ВГН (3%).

Развитие периферической невропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако ее симптомы сложнее поддаются выявлению у детей.

Антибиотик группы цефалоспоринов III поколения для парентерального применения. Характеризуется длительным действием. Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточных мембран. In vitro цефтриаксон обладает широким спектром действия в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Он высокоустойчив к большинству β-лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ), вырабатываемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Активен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), коагулазо-отрицательные стафилококки, Streptococcus pyogenes (β-гемолитический, группы А), Streptococcus agalactiae (β-гемолитический, группы B), β-гемолитическиe стрептококки (группы ни А, ни В), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.

Метициллиноустойчивые Staphylococcus spp. резистентны к цефалоспоринам, в т.ч. к цефтриаксону. Как правило, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes также устойчивы.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (главным образом, A. baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкалигеноподобные бактерии, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (в т.ч, С. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter spp.* (в т.ч. Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella spp. (в т.ч. Moraxella catarrhalis, Moraxella osloensis), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas fluorescens*), Providentia spp. (в т.ч. Providentia rettgeri*), Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi), Serratia spp.* (в т.ч. Serratia marcescens*), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia spp. (в т.ч. Yersinia enterocolitica).

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону, главным образом, вследствие образования β-лактамаз, кодируемых хромосомами.

** Некоторые изоляты этих видов устойчивы вследствие образования целого ряда плазмидо-опосредованных β-лактамаз.

Многие штаммы вышеуказанных микроорганизмов, полирезистентные к другим антибиотикам, таким, как аминопенициллины и уреидопенициллины, цефалоспорины первого и второго поколения и аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону. Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону in vitro и в экспериментах на животных. Клинические испытания показывают, что цефтриаксон обладает хорошей эффективностью в отношении первичного и вторичного сифилиса. За очень небольшими исключениями, клинические изоляты P. aeruginosa устойчивы к цефтриаксону.

Анаэробы: Bacteroides spp. (желчечувствительные)*, Clostridium spp. (кроме C. difficile), Fusobacterium spp. (в т.ч. Fusobacterium nucleatum), Gaffkia anaerobica (ранее называвшаяся Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону из-за образования β-лактамаз.

Многие штаммы β-лактамазообразующих Bacteroides spp. (в частности, B. fragilis) устойчивы к цефриаксону. Устойчив и Clostridium difficile.

Чувствительность к цефтриаксону можно определять диско-диффузионным методом или методом серийных разведений на агаре или бульоне, используя стандартную методику, подобную той, которую рекомендует Национальный комитет клинических лабораторных стандартов (НККЛС). НККЛС установил следующие критерии оценки результатов пробы для цефтриаксона:

Для определения следует брать диски с цефтриаксоном, т.к. в исследованиях in vitro показано, что цефтриаксон активен в отношении отдельных штаммов, которые обнаруживают устойчивость при использовании дисков, предназначенных для всей группы цефалоспоринов.

Вместо стандартов НККЛС для определения чувствительности микроорганизмов можно использовать и другие хорошо стандартизованные нормативы, например, DIN и ICS, позволяющие адекватно интерпретировать состояние чувствительности.

Ставудин - противовирусное средство, синтетический аналог нуклеозида тимидина.

Подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro. Фосфорилируется клеточными ферментами до своей активной формы - ставудинтрифосфата, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом дезокситимидинатрифосфатом и нарушает репликацию ВИЧ. Ставудинтрифосфат также усиливает терминацию цепей вирусной ДНК благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК, ингибирует клеточные ДНК-полимеразы γ, снижает синтез митохондриальной ДНК.

Применение ставудина в составе комбинированной терапии приводит к увеличению числа CD4+-лимфоцитов, что вызвано снижением активности вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ), уменьшением концентрации РНК ВИЧ.

Фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях препарата, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы.

Всасывание

C_max в плазме после однократного в/м введения 1 г препарата составляет около 81 мг/л и достигается в пределах 2-3 ч после введения. AUC после в/в и в/м введения одинаковы. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после в/м введения составляет 100%.

Распределение

V_d цефтриаксона равняется 7-12 л. После введения в дозе 1-2 г цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В течение более 24 ч его концентрации намного превышают минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей инфекций более, чем в 60 тканях и жидкостях (в т.ч. в легких, сердце, желчных путях, печени, миндалинах, среднем ухе и слизистой носа, костях, а также спинномозговой, плевральной и синовиальной жидкостях и секрете предстательной железы). После в/в применения цефтриаксон быстро проникает в спинномозговую жидкость, где бактерицидные концентрации в отношении чувствительных микроорганизмов сохраняются в течение 24 ч.

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином, причем степень связывания уменьшается с ростом концентрации, снижаясь, например, с 95% при концентрации в плазме менее 100 мг/л до 85% при концентрации 300 мг/л. Благодаря меньшей концентрации альбумина в тканевой жидкости, доля свободного цефтриаксона в ней выше, чем в плазме.

Цефтриаксон проникает через воспаленные мозговые оболочки у детей, в т.ч. новорожденных. Через 24 ч после в/в введения Роцефина в дозах 50-100 мг/кг массы тела (новорожденным и грудным детям, соответственно) концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости превышают 1.4 мг/л. C_max в спинномозговой жидкости достигается примерно через 4 ч после в/в введения и составляет, в среднем, 18 мг/л. При бактериальном менингите средняя концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости составляет 17% от концентрации в плазме, при асептическом менингите - 4%. У взрослых больных менингитом через 2-24 ч после введения дозы 50 мг/кг массы тела, концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости во много раз превосходят минимальные подавляющие концентрации для самых распространенных возбудителей менингита.

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер и в малых концентрациях выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Выведение

Общий плазменный клиренс цефтриаксона составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс равняется 5-12 мл/мин. 50-60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде с мочой, а 40-50% - в неизмененном виде с желчью. T_1/2 составляет у взрослых около 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных с мочой выводится около 70% дозы. У грудных детей в первые 8 дней жизни, а также у лиц старше 75 лет T_1/2 в 2 или в 3 раза больше, чем у взрослых.

При нарушении функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь небольшое увеличение T_1/2. Если нарушена только функция почек, возрастает выведение с желчью, если нарушена только функция печени, возрастает выведение через мочой.

Взрослые

Абсорбция при приеме внутрь - быстрая и полная. Время достижения C_max после многократного приема в дозах 0.5 мг/кг наблюдается менее чем через 1 ч, значения C_max возрастают пропорционально увеличению доз препарата и составляет около 810 нг/мл. Биодоступность - 78-86%. Значения C_max возрастают пропорционально увеличению дозы препарата. Кумуляция ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 ч не наблюдается. Применение препарата после или до приема пищи не оказывает заметного влияния на фармакокинетику - AUC ставудина у ВИЧ-инфицированных пациентов без симптомов заболевания не различались от времени приема пищи. Незначительная часть связывается с белками плазмы, около половины - с форменными элементами крови. Кажущийся V_d после однократного приема - около 66 л. Проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). После однократного приема ставудина внутрь в дозе 40 мг его концентрация в СМЖ здоровых добровольцев составляла в среднем 63 нг/мл (45-70 нг/мл) на протяжении 4-5 ч. Концентрация ставудина в СМЖ составляла в среднем 40% (31-45%) от концентрации в плазме крови. После однократного или многократного приема ставудина 34±5% и 40±12% неизменного ставудина, соответственно, обнаруживалось в моче. Внутри клетки фосфорилируется до ставудинтрифосфата, активного субстрата для обратной транскриптазы ВИЧ.

T_1/2 у взрослых составляет 1.44 ч и не зависит от дозы. Почечный клиренс составляет около 40% от общего клиренса и почти в 2 раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую — секрецию при выведении ставудина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией. Отмечено снижение клиренса ставудина при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы у пациентов с нарушенной функцией почек. При нарушении функции печени фармакокинетика сходна с таковой у здоровых пациентов (не требуется коррекция режима дозирования).

Фармакокинетика препарата у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Абсолютная биодоступность препарата у ВИЧ-инфицированных детей составляет в среднем около 77%. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой у взрослых и не зависит от дозы. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой при повторных приемах, что свидетельствует об отсутствии кумуляции ставудина. Концентрация препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь составляют от 16 до 125% от концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0.125-2 мг/кг каждые 12 ч не наблюдается. T_1/2 составляет в среднем 1 ч. Около 35% препарата выводится через почки в неизмененном виде. Кажущийся общий клиренс препарата - 14 мл/мин/кг. При нарушении функций почек клиренс ставудина снижается; рекомендуется коррекция режима дозирования.

Безопасность применения Роцефина у беременных женщин не установлена. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. При беременности, особенно в I триместр, препарат следует назначать только по строгим показаниям.

Доклинические экспериментальные исследования репродуктивности не выявили эмбриотоксического, фетотоксического, тератогенного действия или других неблагоприятных эффектов препарата на плодовитость самцов и самок, процесс родов, перинатальное и постнатальное развитие плода.

В малых концентрациях цефтриаксон выделяется с грудным молоком. При его назначении в период лактации (грудного вскармливания) следует соблюдать осторожность.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения ставудина у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о случаях лактацидоза у беременных, получавших комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирусными препаратами.

Применение препарата в составе комбинированной терапии при беременности возможно только при наличии строгих показаний и только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Пациентки, принимающие ставудин при беременности, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным развитием лактацидоза и стеатоза печени.

Данных о проникновении ставудина в грудное молоко нет. В связи с невозможностью исключить риск передачи инфекции и возможностью развития побочных эффектов препарата у ребенка во время лечения матери, грудное вскармливание следует прекратить.

Детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1-2 г 1 раз/сут (каждые 24 ч). В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличивать до 4 г.

Новорожденным (в возрасте до 2 недель) назначают в дозе 20-50 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела. При определении дозы не нужно делать различия между доношенными и недоношенными детьми.

Грудным детям и детям младшего возраста (в возрасте с 15 дней до 12 лет) препарат назначают в дозе 20-80 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Детям с массой тела свыше 50 кг назначают дозы для взрослых. В/в препарат в дозе 50 мг/кг или выше следует вводить капельно в течение не менее 30 мин.

Детям с массой тела > 60 кг - 40 мг каждые 12 ч, детям с массой тела не менее 30 кг и не более 60 кг - 30 мг каждые 12 ч. Курс лечения - длительный.

Точные рекомендации для детей с нарушенной функцией почек отсутствуют. Для детей с ХПН следует применять ставудин в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Противопоказан детям с массой тела менее 30 кг.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов из-за повышенного риска развития периферической нейропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек.

При применении Роцефина, как и других цефалоспоринов, даже при тщательном сборе анамнеза, нельзя исключить возможность анафилактического шока. У пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллину следует помнить о возможности перекрестных аллергических реакций.

При применении Роцефина, как и при лечении другими антибиотиками, могут развиваться суперинфекции.

У пациентов с почечной недостаточностью обычно не требуется коррекции дозы из-за того, что цефтриаксон выводится через с мочой и с желчью. Рекомендуется периодически определять концентрацию препарата в крови.

У пациентов с нарушениями функции почек и печени суточная доза Роцефина не должна превышать 2 г без мониторирования концентрации препарата в крови.

У пациентов, получавших Роцефин, описаны редкие случаи изменения протромбинового времени. Пациентам с недостаточностью витамина К (нарушение синтеза, нарушение питания) может потребоваться контроль протромбинового времени во время терапии и назначение витамина К (10 мг/неделю) при увеличении протромбинового времени до начала или во время терапии.

После применения цефтриаксона, обычно в дозах, превышающих стандартные рекомендованные, при УЗИ желчного пузыря выявлялись тени, которые ошибочно принимали за камни. Они представляют собой преципитаты кальциевой соли цефтриаксона, которые исчезают после завершения или прекращения терапии Роцефином. Подобные изменения редко дают какую-либо симптоматику, но и в таких случаях рекомендуется лишь консервативное лечение. Если эти явления сопровождаются клинической симптоматикой, то решение об отмене препарата принимает лечащий врач.

У больных, получавших Роцефин, описаны редкие случаи панкреатита, развивавшегося, возможно, вследствие обструкции желчных путей. У большинства из этих больных уже до этого имелись факторы риска застоя в желчных путях, например, ранее проводившаяся терапия, тяжелые заболевания и полностью парентеральное питание. При этом нельзя исключить пусковую роль, образовавшихся под влиянием Роцефина, преципитатов в желчных путях в развитии панкреатита.

Следует соблюдать осторожность при назначении Роцефина новорожденным с гипербилирубинемией. Роцефин нельзя применять у новорожденных, особенно недоношенных, у которых есть риск развития билирубиновой энцефалопатии.

При длительном лечении следует регулярно контролировать картину крови.

В редких случаях при лечении Роцефином у больных могут отмечаться ложноположительные результаты пробы Кумбса. Как и другие антибиотики, Роцефин может давать ложноположительный результат пробы на галактоземию. Ложноположительные результаты могут быть получены и при определении глюкозы в моче, поэтому в ходе терапии Роцефином глюкозурию при необходимости нужно определять только ферментным методом.

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической невропатии и периферической невропатией в анамнезе, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции. Риск развития этого эффекта возрастает при одновременном применении с диданозином. Чувство онемения, покалывания или боли в конечностях могут указывать на развитие периферической нейропатии. Данные симптомы могут исчезнуть сразу после прекращения приема препарата. При появлении указанных симптомов следует временно прекратить лечение препаратом. Возобновлять лечение препаратом можно только после полного исчезновения симптомов. Может потребоваться коррекция дозы препарата. Помимо дозы препарата, частота этих явлений зависит и/или от стадии заболевания (на ранних стадиях регистрируются реже). Иногда после отмены лечения признаки нейропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития панкреатита. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Панкреатит различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом, может развиться на разных этапах лечения вне зависимости от степени иммуносупрессии. При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует прекратить. С целью раннего выявления развития панкреатита необходимо чаще проверять функцию поджелудочной железы.

При применении препарата биохимические показатели функции печени могут ухудшаться. Лактацидоз и тяжелая форма стеатоза печени с гепатомегалией, включая случаи с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. При применении ставудина в комбинации с диданозином риск нарушения функции печени значительно возрастает. Чаще проявляется у женщин. Особую группу риска представляют беременные женщины. Перераспределение жировой ткани - атрофия подкожно-жировой клетчатки в области лица (вокруг глаз, на висках), конечностях и ягодицах, избыток висцерального жира, также на шее и затылке, в мышцах и печени, увеличение молочных желез наблюдается в первые месяцы терапии. Синдром реактивации иммунитета проявляется обострением вялотекущих инфекций и активизацией условно-патогенной флоры и также наблюдается на начальном этапе лечения.

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных были схожими. Развитие периферической невропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых.

В редких случаях при лечении ставудином развивается мышечная слабость. Ее симптомы могут быть сходными с клиническими симптомами синдрома Гийена-Барре (включая дыхательную недостаточность). Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как предшествующее лечение глюкортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

В исследованиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся лечению нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы в плазме крови. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус скелетной мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами не изучалось. Если на фоне лечения пациент отмечает такие симптомы, как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении Роцефина в высоких дозах и сильнодействующих диуретиков (например, фуросемида нарушений функции почек не наблюдалось.

Указаний на то, что Роцефин увеличивает нефротоксичность аминогликозидов, нет.

Применение этанола после введения Роцефина не сопровождалось дисульфирамоподобной реакцией. Цефтриаксон не содержит N-метилтиотетразольной группы, которая могла бы вызвать непереносимость этанола и кровоточивость, что присуще некоторым другим цефалоспоринам.

Пробенецид не влияет на выведение Роцефина.

Бактериостатические антибиотики снижают бактерицидный эффект цефтриаксона.

In vitro был обнаружен антагонизм между хлорамфениколом и цефтриаксоном.

Фармацевтическое взаимодействие

Роцефин не следует добавлять в инфузионные растворы, содержащие кальций, например, раствор Хартманна и Рингера.

Цефтриаксон несовместим и не должен смешиваться с амсакрином, ванкомицином, флюконазолом и аминогликозидами.

Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудинтрифосфат. В сочетании с зидовудином отмечается снижение противовирусного эффекта, т.к. в присутствии зидовудина снижается превращение ставудина в активный метаболит. В связи с этим комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется.

Фосфорилирование ставудина также замедляется в присутствии доксорубицина и рибавирина.

Ставудин практически не связывается с белками крови, поэтому не вытесняет другие лекарственные средства из мест связывания с белком. Диданозин, ламивудин, нелфинавир не влияют на противовирусную активность ставудина.

При одновременном применении с диданозином возрастает риск развития побочных эффектов.

Ставудин не ингибирует основные изоферменты цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2D9, CYP1A2, CYP2C19), поэтому взаимодействия ставудина с препаратами, метаболизирующимися при помощи данных ферментов, маловероятны.

Не рекомендуется сопутствующий прием ЛС, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, диданозин, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, препараты лития, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет. Проведение гемодиализа и перитонеального диализа не эффективно.

Дозы препарата, в 12 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу, не вызывают у взрослых симптомов острой токсичности.

Симптомы: при хронической передозировке могут отмечаться периферическая нейропатия и нарушение функции печени. Клиренс ставудина при гемодиализе составляет 120 мл/мин; эффективность гемодиализа неизвестна.

Лечение: при передозировке необходимо наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение.