Рудотель и Тепадина

В составе комплексной терапии, в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами: в качестве подготовительной терапии при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, (ТГСК), с или без общего облучения всего организма; для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в комплексе с высокими дозами химиотерапевтических препаратов, поддерживающихся трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Принимают внутрь. Взрослым в начале лечения - по 5 мг 2-3 раза/сут, затем дозу постепенно повышают до 30 мг/сут. В амбулаторных условиях рекомендуются дозы по 5 мг утром и днем и 10 мг вечером. При необходимости дозу можно увеличить до 40 мг/сут. Лицам пожилого возраста и подросткам - по 10-20 мг/сут; детям 10 лет и старше - в дозе 2 мг/кг/сут. Длительность применения зависит от показаний и индивидуальной реакции пациента на лечение.

Максимальные суточные дозы: для взрослых при амбулаторном лечении - 40 мг, в условиях стационара - 60 мг.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, возраста пациента.

Повышенная чувствительность к тиотепе; одновременное применение вакцины против желтой лихорадки; одновременное применение живых противовирусных и бактериальных вакцин; беременность; период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: угнетение функции костного мозга (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны сонливость, чувство легкой усталости, головная боль (первая реакция на прием, исчезающая после снижения дозы), слабость, головокружение, оглушенность, антероградная амнезия, депрессия, спутанность сознания, дизартрия, парез аккомодации.

У пожилых пациентов и детей более вероятны потеря ориентации, отсутствие торможения, агрессивность, повышенная мышечная утомляемость. У пожилых пациентов и больных с умственной отсталостью возможна атаксия.

Со стороны эндокринной системы: снижение либидо, снижение потенции, нарушения менструального цикла.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхательного центра (при обструкции дыхательных путей или повреждении головного мозга), альвеолярная гиповентиляция (у больных с ХОБЛ при приеме в высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия.

Прочие: задержка мочи, спазм голосовых связок, боли в грудной клетке, синдром отмены, парадоксальные реакции, лекарственная зависимость (особенно при длительном применении), аллергические реакции.

Инфекционные заболевания: очень часто - повышение предрасположенности к инфекции, сепсис; у детей часто - тромбоцитопеническая пурпура; нечасто - синдром токсического шока.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - вторичная злокачественная опухоль, вызванная лечением.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной, системы: очень часто - острая РТПХ, хроническая РТПХ; часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипопитуитаризм, у детей - гипогонадизм, гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение аппетита, гипергликемия.

Со стороны психики: очень часто - изменения психического состояния, спутанное сознание; часто - тревожность; не часто - делирий, повышенная возбудимость, галлюцинации, ажитация.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль, нечеткость зрения, энцефалопатия, судороги, парестезия, у детей - нарушения памяти, парез; часто - внутричерепная аневризма, экстрапирамидные расстройства, когнитивные расстройства, кровоизлияние в мозг, у детей - атаксия.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит; часто - катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень часто - нарушение слуха, ототоксичность, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - аритмия, лимфатический отек, артериальная гипертензия, у детей - остановка сердца; часто - тахикардия, сердечная недостаточность, кровотечения, эмболия, у детей - порок сердца; нечасто - кардиомиопатия, миокардит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - идиопатический синдром пневмонии, носовое кровотечение; часто - отек легких, кашель, пневмонит, у детей - отек легких; нечасто - гипоксия, у детей - остановка дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, стоматит, эзофагит, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, энтерит, колит; часто - запор, гастроинтестинальное прободение, непроходимость кишечника, у детей - энтерит; нечасто - язвенное поражение ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - веноокклюзионная болезнь печени, гепатомегалия, желтуха; у детей часто - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, прурит, алопеция, у детей - десквамация; часто - эритема; нечасто - нарушение пигментации, эритродермический псориаз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине, миалгия, артралгия, у детей - задержка роста.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - геморрагический цистит, у детей - функциональные нарушения со стороны мочевого пузыря; часто - дизурия, олигурия, почечная недостаточность, цистит, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто - азооспермия, аменорея, вагинальное кровотечение; часто - симптомы менопаузы; нечасто - женское бесплодие, мужское бесплодие.

Прочие: очень часто - пирексия, астения, озноб, общий отек, воспаление или боль в месте введения, воспаление слизистых оболочек; часто - мультиорганная недостаточность, боль.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - увеличение массы тела, увеличение концентрации билирубина в плазме, повышение активности ГГТ, ЩФ, АЛТ, АСТ; часто - повышение концентрации креатинина, мочевины в плазме, у детей - нарушение электролитного баланса крови, увеличение протромбинового времени.

Анксиолитическое средство (транквилизатор), производное бензодиазепина. Оказывает анксиолитическое, миорелаксирующее и противоэпилептическое действие, обладает незначительно выраженным тимолептическим эффектом. Седативное и снотворное действие выражено в меньшей степени, чем у типичных бензодиазепиновых транквилизаторов, поэтому медазепам относят к группе так называемых "дневных" транквилизаторов.

Взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами лимбической системы и восходящей активирующей формации ствола головного мозга, способствует открытию хлорных каналов, что ведет к усилению тормозного влияния GABA в ЦНС.

Устраняет состояние тревоги, чувство страха, психоневротическое напряжение, общее двигательное возбуждение, избыточную суетливость, восстанавливает эмоциональное поведение и оказывает стабилизирующее влияние на вегетативную нервную систему. Восстанавливает критическую оценку собственного заболевания. Противоэпилептическое, центральное миорелаксирующее, седативное и снотворное действие выражено в меньшей степени, чем у типичных анксиолитических средств производных бензодиазепина.

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение группы азотистого иприта. Угнетает гемопоэз, нарушает обмен нуклеиновых кислот и блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Действие тиотепы связано с образованием нестабильного этилениминового радикала, который, как и в случае лучевой терапии, обусловливает разрушение связей многих внутриклеточных молекулярных структур, в т.ч. ДНК. Благодаря высоким миелоаблативным свойствам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоабляцию, таким образом, ускоряя, приживление трансплантата; это снижает реакцию "трансплантат против лейкемии" (РТПЛ), связанную с реакцией "трансплантат против хозяина" (РТПХ).

После приема внутрь быстро всасывается. Абсорбция составляет 49-75%. C_max достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы - 99.8%. Метаболизируется путем гидроксилирования, N-деметилирования, окисления с образованием активных метаболитов: десметилмедазепам (нордиазепам), диазепам, десметилдиазепам, оксазепам (7.1% дозы).

Нордиазепам имеет длительный T_1/2, накапливается в организме и оказывает выраженное седативное действие. Метаболиты, связанные с глюкуроновой кислотой, выводятся почками (63-85%) и через кишечник (15-37%). T_1/2 - 20-176 ч. После завершения приема еще в течение 3-14 дней определяются значимые концентрации метаболитов в плазме (имеют длительный T_1/2).

Тиотепа представляет собой высоколипофильное соединение. Кажущийся V_d варьирует от 40.8 л/м² до 75 л/м²; не зависит от вводимой дозы. Свободная, фракция, не связанная, с белками плазмы, составляет 70-90%; незначительно связывается с гамма-глобулином и альбумином (10-30%), После в/в введения концентрация тиотепы в спинномозговой жидкости почти равна таковой в плазме крови. Среднее соотношение AUC в спинномозговой жидкости к плазме крови составляет 0.93.

Тиотепа быстро метаболизируется в печени. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами. Тиотепа подвергается окислительной десульфуризации посредством цитохрома Р450, изоферментов печени CYP2B и CYP3A, до своего основного и активного метаболита - триэтиленфосфорамида (ТЕПА).

Т_1/2- от 1.5 до 4.1 ч. Выводится почками (85%) в основном в виде метаболитов.

Противопоказано применение при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции при использовании тиотепы.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие тиотепы.

Противопоказан в детском возрасте до 10 лет.

У детей старше 10 лет медазепам применяют по строгим показаниям.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью применяют при почечной и/или печеночной недостаточности, спинальной и мозжечковой атаксии, внутриглазной гипертензии, органических поражениях ЦНС, при дыхательной недостаточности, у пациентов пожилого возраста, при тяжелом общем состоянии, при беременности.

Медазепам следует применять по возможности кратковременно, т.к. при длительном применении, особенно в высоких дозах, имеется опасность формирования лекарственной зависимости. Физическая зависимость наступает редко, однако при чрезмерном превышении дозы наблюдалось развитие толерантности и психической зависимости. Для предотвращения развития абстинентного синдрома медазепам следует отменять постепенно.

При лечении бензодиазепинами установлено наличие торможения способности к обучению, процессов запоминания.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

У детей медазепам применяют по строгим показаниям.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения медазепама не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими быстрых психомоторных реакций.

В период применения тиотепы терапии следует контролировать активность печеночных трансаминаз, уровень билирубина и мочевой кислоты.

У всех пациентов при терапии данным средством в рекомендуемых дозах развивается глубокое угнетение функции костного мозга, в связи с этим необходимо контролировать общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, при этом подсчет клеток белого ростка крови и тромбоцитов во время терапии тиотепой и как минимум в течение 30 дней после трансплантации необходимо производить ежедневно.

Тиотепа повышает риск развития вторичной злокачественной опухоли, так как является канцерогеном.

В период применения тиотепы и в течение как минимум 3 месяцев до или после окончания терапии не следует проводить вакцинацию пациентов живыми вирусными и бактериальными вакцинами.

Женщины и мужчины во время лечения тиотепой и, как минимум, в течение одного года после окончания терапии, должны использовать надежные способы контрацепции. Перед началом лечения у женщин детородного возраста необходимо исключить беременность. Мужчинам перед началом лечения рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками, средствами для наркоза, миорелаксантами, этанолом возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении с гипотензивными средствами центрального действия, бета-адреноблокаторами, антикоагулянтами результаты лекарственного взаимодействия непредсказуемы.

При одновременном применении с циметидином возможно увеличение интенсивности и длительности действия медазепама, барбитураты и фенитоин могут уменьшать его эффективность.

Пероральные контрацептивы могут ингибировать метаболизм медазепама, что приводит к усилению интенсивности и длительности его действия.

Уменьшает эффективность леводопы, усиливает действие фенитоина.

При одновременном применении тиотепы с препаратами, оказывающими миелосупрессивное действие, возможно усиление токсического эффекта.

При одновременном применении с урикозурическими средствами повышается вероятность развития нефропатии.

Совместное применение с ингибиторами изоферментов CYP2B6 (например, клопидогрел и тиклопидин) или CYP3A4 (например, азольные противогрибковые препараты макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин и ингибиторы протеазы) может увеличивать концентрацию тиотепы в плазме и потенциально снижать концентрацию активного метаболита ТЕПА.

Совместное применение индукторов цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) может увеличивать метаболизм тиотепы, что приведет к увеличению концентрации активного метаболита в плазме.

Тиотепа является слабым ингибитором изофермента CYP2B6 и может потенциально увеличивать концентрации в плазме средств, которые метаболизируются с участием данного изофермента, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид.

Изофермент CYP2B6 катализирует биотрансформацию циклофосфамида в его активную форму 4-гидроксициклофосфамид (4-ОНСР). При одновременном применении с тиотепой возможно понижение концентрации активного 4-ОНСР.

При одновременном применении с фенитоином возможно снижение гастроинтестинальной абсорбции фенитоина и, как следствие, повышение риска развития судорог. Существует также риск повышения токсичности или снижения эффективности тиотепы вследствие повышения печеночного метаболизма фенитоина.