Рутрам и Талс

Болевой синдром средней и сильной интенсивности различной этиологии, в т.ч. воспалительного, травматического, сосудистого происхождения; обезболивание при проведении болезненных диагностических или терапевтических мероприятий.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Вводят п/к. Режим дозирования и схему применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Иксекизумаб следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения заболеваний, при которых это средство показано к применению.

Гиперчувствительность; острая алкогольная интоксикация; интоксикация лекарственными средствами, угнетающими ЦНС (снотворными, наркотическими анальгетиками и психотропными препаратами); одновременный прием ингибиторов МАО (и в течение 2 нед после их отмены); тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин); неконтролируемая терапией эпилепсия; синдром отмены наркотических лекарственных средств; детский возраст (до 14 лет); беременность; период лактации.

C осторожностью: шок, черепно-мозговая травма, внутричерепная гипертензия, склонность к судорожному синдрому (при контролируемой эпилепсии препарат может применяться только по жизненным показаниям), спутанность сознания неизвестной этиологии, дыхательная недостаточность, одновременный прием психотропных и анальгезирующих лекарственных средств центрального действия, местных анестетиков, заболевания желчевыводящих путей, доброкачественная гипербилирубинемия, вирусный гепатит, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, алкогольное поражение печени, алкоголизм, наркомания, симптомы "острого" живота неясного генеза, пожилой возраст (старше 75 лет).

Повышенная чувствительность к компонентам средства; беременность, период грудного вскармливания; серьезные инфекционные заболевания в острой фазе, в т.ч. туберкулез; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: хронические и рецидивирующие инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, злокачественные опухоли в анамнезе, пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, отек Квинке, экзантема, буллезная сыпь.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, заторможенность, парадоксальная стимуляция ЦНС (нервозность, ажитация, тревожность, тремор, спазмы мышц, эйфория, эмоциональная лабильность, галлюцинации), сонливость, нарушение сна, спутанность сознания, нарушение координации движения, судороги центрального генеза (при одновременном назначении антипсихотических средств), депрессия, амнезия, нарушение когнитивной функции, парестезии, неустойчивость походки.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, метеоризм, абдоминальные боли, запор, диарея, затруднение при глотании; повышение активности печеночных ферментов, как правило, без развития желтухи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ортостатическая гипотензия, синкопе, коллапс.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, вплоть до гипогликемической комы.

Со стороны мочевыделительной системы: затруднение мочеиспускания, дизурия, задержка мочи. При длительном приеме в дозах, значительно превышающих рекомендованные - нефротоксичность (интерстициальный нефрит, папиллярный некроз).

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, вкуса.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ.

Со стороны кожных покровов: мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны органов кроветворения: сульфгемоглобинемия. При длительном приеме в дозах, значительно превышающих рекомендованные - апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз.

Прочие: потливость, слабость, повышенная утомляемость, нарушение менструального цикла.

При длительном применении - развитие лекарственной зависимости (раздражительность, фобии, нервозность, нарушения сна, психотомоторная активность, тремор, дискомфорт в области желудка или кишечника).

При резком прекращении приема возможно развитие - синдрома отмены.

Инфекционные заболевания: очень часто: инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. назофарингит); часто - инфекции, вызванные вирусом Herpes Simplex типов 1 и 2; нечасто - гриппоподобные реакции (чаще у пациентов с псориатическим артритом), ринит, кандидоз полости рта (или грибковая инфекция полости рта), конъюнктивит (чаще у пациентов с псориатическим артритом), целлюлит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек; редко - анафилактический шок.

Со стороны дыхательной системы: часто - боль в ротоглотке.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, сыпь, экзема.

Местные реакции: очень часто - эритема, боль в месте введения.

Комбинированное анальгезирующее средство, содержащее трамадол и парацетамол.

Трамадол - обладает центральным действием и действием на спинной мозг (способствует открытию калиевых и кальциевых каналов, вызывает гиперполяризацию мембран и тормозит проведение болевых импульсов), усиливает действие седативных лекарственных средств. Активирует опиатные рецепторы (мю-, дельта-, каппа-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и ЖКТ, тормозит обратный нейрональный захват катехоламинов в ЦНС.

Парацетамол - ненаркотический анальгетик, блокирует ЦОГ, преимущественно - в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. Не вызывает раздражение слизистой оболочки ЖКТ, не оказывает влияния на водно-солевой обмен, поскольку не воздействует на синтез простагландинов в периферических тканях. Благодаря парацетамолу наступает быстрое обезболивание, в то время как трамадол обеспечивает пролонгированный эффект.

Синергизм анальгезирующего действия двух активных веществ снижает риск возникновения побочных эффектов.

Средство для лечения псориаза. Представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к цитокину интерлейкин 17А (ИЛ-17А и ИЛ-17A/F) из подкласса иммуноглобулинов G4 (IgG4).

Повышение концентрации ИЛ-17А стимулирует пролиферацию и активацию кератиноцитов и, таким образом, играет ключевую роль в патогенезе псориаза и псориатического артрита. Иксекизумаб селективно связывается с ИЛ-17А и подавляет его действие за счет нейтрализации активности, в результате чего не происходит взаимодействия между ИЛ-17А и его рецептором. Иксекизумаб не связывается с лигандами ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17D, ИЛ-17Е и ИЛ-17F.

В ходе исследований in vitro было доказано, что иксекизумаб не связывается с I, IIa и IIIa Fcγ-рецепторами человека или С1q компонентом комплемента.

Иксекизумаб модулирует биологические реакции, которые индуцируются или регулируются посредством ИЛ-17А. Терапия иксекизумабом уменьшает покраснение, уплотнение и шелушение кожного покрова на участках, пораженных бляшечным псориазом.

В течение первой недели применения иксекизумаба отмечается снижение уровня С-реактивного белка, являющегося маркером воспаления.

Антитела к иксекизумабу были выявлены у 9-17 % пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию иксекизумабом в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования. Титр большинства антител был низким, и снижения клинической активности не наблюдалось при длительности терапии до 60 недель. При этом у 1 % пациентов были обнаружены нейтрализующие антитела к иксекизумабу, что было сопряжено с более низкой концентрацией иксекизумаба и снижением клинического ответа.

Антитела к иксекизумабу были выявлены у 11 % пациентов с псориатическим артритом, получавших терапию иксекизумабом в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования при длительности терапии до 52 недель. Титр большинства антител был низким, при этом у 8 % пациентов были обнаружены нейтрализующие антитела к иксекизумабу. Очевидной взаимосвязи между наличием нейтрализующих антител и влиянием на концентрацию или эффективность иксекизумаба выявлено не было.

Очевидной взаимосвязи между иммуногенностью и возникшими нежелательными явлениями выявлено не было.

При приеме внутрь препарат быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ.

Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола. Биодоступность трамадола - 75%, при повторном применении - увеличивается до 90%. Время достижения C_max парацетамола - 1 ч и не изменяется при совместном применении с трамадолом.

Связывание с белками плазмы тармадола и парацетамола - около 20%. V_d - 0.9 л/кг.

Трамадол метаболизируется в печени путем N- и О-деметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Выявлено 11 метаболитов, из которых моно-О-десметилтрамадол обладает фармакологической активностью. Парацетамол метаболизируется преимущественно в печени.

T_1/2 трамадола - 4.7-5.1 ч, парацетамола - 2-3 ч. Трамадол (около 30%) и его метаболиты (около 60%) выводятся преимущественно почками. Парацетамол и его конъюгаты выводятся почками.

После однократного п/к введения пациентам с псориазом иксекизумаба в диапазоне доз от 5 до 160 мг средняя C_max достигалась между 4 и 7 днем после начала терапии. Средняя C_max иксекизумаба в плазме крови после введения начальной дозы 160 мг составляла 19,9 мкг/мл. После введения начальной дозы 160 мг равновесное состояние достигалось к 8-й неделе при режиме введения 80 мг 1 раз в 2 недели. Средние значения C_max в равновесном состоянии (C_{max, ss}) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (C_{through, ss} ) составляли 21,5 мкг/мл и 5,23 мкг/мл, соответственно.

После перехода с режима введения иксекизумаба в дозе 80 мг 1 раз в 2 нед в течение 12 нед на режим 80 мг 1 раз в 4 нед равновесное состояние достигалось приблизительно через 10 нед. Средние значения C_{max, ss} и C_{through, ss} составляли 14.6 мкг/мл и 1,87 мкг/мл, соответственно.

Биодоступность иксекизумаба при п/к введении составляла в среднем от 54 до 90 %.

По данным популяционного фармакокинетического анализа средний общий V_d в равновесном состоянии составлял 7,11 л.

Так как иксекизумаб является моноклональным антителом, предполагается, что он, как и эндогенные иммуноглобулины, будет расщепляться на небольшие пептиды и аминокислоты по катаболическому пути.

По данным популяционного фармакокинетического анализа средний клиренс в сыворотке крови составлял 0,0161 л/ч. Клиренс не зависит от дозы. У пациентов с бляшечным псориазом средний T_1/2, рассчитанный с помощью популяционного фармакокинетического анализа, составляет 13 дней.

AUC при п/к введении увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 160 мг.

Фармакокинетические параметры иксекизумаба у пациентов с псориатическим артритом и бляшечным псориазом были схожими. По данным популяционного фармакокинетического анализа биодоступность иксекизумаба у пациентов с псориатическим артритом была в диапазоне 61-84 %.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции во время терапии иксекизумабом и на протяжении как минимум 10 недель после введения его последней дозы.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 18 лет.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости строгого соблюдения режима дозирования. В период приема не следует применять другие препараты, содержащие трамадол или парацетамол, без назначения врача.

При длительном неконтролируемом применении могут появиться симптомы лекарственной зависимости (раздражительность, фобии, нервозность, нарушения сна, психомоторная активность, тремор, дискомфорт со стороны ЖКТ). При резкой отмене препарата возможно появление признаков синдрома отмены.

У пациентов, имеющих склонность к злоупотреблению или возникновению зависимости, лечение должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением в течение короткого периода времени.

В период лечения запрещается прием алкоголя. Риск развития нарушений функции печени возрастает у больных с алкогольным гепатозом.

Во время длительного приема необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует назначать иксекизумаб пациентам с клинически выраженными, хроническими инфекциями. При возникновении признаков инфекции необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента. В случае отсутствия ответа на стандартную терапию или в случае осложнения течения инфекции необходимо прекратить лечение иксекизумабом до устранения инфекции.

Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом лечения иксекизумабом. В ходе терапии, а также после нее необходимо тщательное наблюдение за признаками активного туберкулеза.

Отмечались случаи серьезных реакций гиперчувствительности, включающие анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивницу и, редко, отсроченные, развивающиеся на 10-14 день после инъекции, серьезные реакции гиперчувствительности (включающие обширную крапивницу, диспноэ, высокие титры антител). При возникновении серьезных реакций гиперчувствительности лечение иксекизумабом следует незамедлительно прекратить и начать соответствующую терапию.

Отмечались случаи развития или обострения болезни Крона и язвенного колита. Следует соблюдать осторожность при назначении иксекизумаба пациентам с воспалительным заболеванием кишечника, а также необходимо тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов.

Не следует проводить иммунизацию живыми и инактивированными вакцинами одновременно с терапией иксекизумабом. Отсутствуют данные об адекватности иммунного ответа на живые и инактивированные вакцины у пациентов, получающих иксекизумаб.

Совместное применение с опиоидными агонистами-антагонистами (бупренорфином, налбуфином, пентазоцином) снижает анальгезирующий эффект в результате конкурирующего действия на рецепторы, а также возникает риск синдрома отмены.

Средства, угнетающие ЦНС (в т.ч. снотворные, транквилизаторы), этанол - усиливают побочные эффекты, характерные для трамадола.

Индукторы микросомального окисления (в т.ч. карбамазепин, фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) уменьшают анальгезирующий эффект и его продолжительность.

Налоксон активирует дыхание, устраняя анальгезию, вызванную тарамадолом.

Длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

Этанол способствует развитию острого панкреатита.

Длительное совместное использование парацетамола и других НПВС повышает риск развития нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности.

Одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря. Дифлунисал повышает концентрацию в плазме крови парацетамола на 50% - риск развития гепатотоксичности.

Сопутствующее применение с лекарственными средствами, снижающими эпилептический порог (в т.ч. селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, нейролептики) - риск возникновения судорог.

Препараты, ингибирующие CYP3A4 (кетоконазол и эритромицин) могут замедлять метаболизм трамадола (N-деметилирование) и активного О-деметилированного метаболита.

Хинидин повышает концентрацию в плазме крови трамадола и снижает концентрацию О-деметилированного метаболита за счет конкурентного ингибирования изофермента CYP2D6.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) снижают риск гепатотоксичности.

Скорость всасывания парацетамола увеличивается при приеме метоклопрамида или домперидона и снижается при приеме колестирамина.

Препарат при приеме в течение длительного времени усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарин и другие кумарины), что увеличивает риск развития кровотечений.