Саксенда и Совриад

Взрослые

Препарат Саксенда показан в качестве дополнения к низкокалорийной диете и усиленной физической нагрузке для длительного применения с целью коррекции массы тела у взрослых пациентов с ИМТ:

• ≥30 кг/м² (ожирение) или
• ≥27 кг/м² до <30 кг/м² (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного связанного с избыточной массой тела сопутствующего заболевания, такого как предиабет, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия или синдром обструктивного апноэ во сне.

Подростки

Препарат Саксенда может быть использован в качестве дополнения к здоровому питанию и усиленной физической нагрузке с целью коррекции массы тела у подростков в возрасте от 12 лет и старше с:

• массой тела свыше 60 кг и
• ожирением (ИМТ, соответствующий ≥30 кг/м² для взрослых согласно международным пороговым значениям).*

*_{Пороговое значение ИМТ IOTF для ожирения в зависимости от пола в возрасте от 12 до 18 лет.}

Таблица 1. Пороговое значение ИМТ IOTF для ожирения в зависимости от пола в возрасте от 12 до 18 лет

• лечение хронического гепатита C генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или без него) было неэффективным.

Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии.

Препарат Саксенда предназначен только для п/к введения. Его нельзя вводить в/в или в/м.

Препарат Саксенда вводят 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи. Его следует вводить в область живота, бедра или плеча. Место и время инъекции могут быть изменены без коррекции дозы. Тем не менее, желательно делать инъекции примерно в одно и то же время суток после выбора наиболее удобного времени.

Дозы

Начальная доза составляет 0.6 мг/сут. Дозу увеличивают до 3.0 мг/сут, прибавляя по 0.6 мг с интервалами не менее одной недели для улучшения желудочно-кишечной переносимости (см. таблицу 2). Если при увеличении дозы новая доза плохо переносится пациентом в течение 2 недель подряд, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. Применение препарата в суточной дозе больше 3.0 мг не рекомендуется.

Таблица 2. Схема увеличения дозы

Взрослые. Терапию препаратом Саксенда следует прекратить, если после 12 недель применения препарата в дозе 3.0 мг/сут потеря массы тела составила менее 5% от исходного значения.

Подростки. Терапию препаратом Саксенда следует прекратить и пересмотреть, если после 12 недель применения препарата в дозе 3.0 мг/сут или максимальной переносимой дозе пациенты потеряли менее 4% от своего ИМТ или z-показателя ИМТ.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Препарат Саксенда не следует применять в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1.

В начале терапии препаратом Саксенда рекомендуется уменьшить дозу одновременно применяемого препарата инсулина или секретагогов инсулина (таких как препараты сульфонилмочевины) для уменьшения риска развития гипогликемии. Самоконтроль концентрации глюкозы крови может быть необходим для корректировки дозы инсулина или секретагогов инсулина.

Особые группы пациентов

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен, применение препарата у этих пациентов не рекомендуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени (КК ≥30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Имеется ограниченный опыт применения препарата Саксенда у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин). Применение препарата Саксенда у таких пациентов, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение препарата Саксенда у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью (см. раздел "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Применение препарата Саксенда у детей и подростков в возрасте до 12 лет или у подростков с массой тела ≤60 кг противопоказано в связи с отсутствием данных (см. раздел "Фармакологическое действие", Клиническая эффективность и безопасность).

Для подростков в возрасте от 12 до 18 лет следует применять такой же режим увеличения дозы, как и для взрослых (см. таблицу 2). Дозу препарата следует увеличивать до тех пор, пока не будет достигнуто значение 3.0 мг (терапевтическая доза) или максимально переносимая доза. Применение препарата в суточной дозе больше 3.0 мг не рекомендуется.

Пропущенная доза

Если после обычного времени введения дозы прошло менее 12 ч, пациент должен ввести дозу как можно быстрее. Если до обычного времени введения следующей дозы осталось менее 12 ч, пациент не должен вводить пропущенную дозу, а должен возобновить введение препарата со следующей запланированной дозы. Не следует вводить дополнительную или повышенную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Руководство по применению

Препарат Саксенда нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Препарат Саксенда нельзя применять, если он был заморожен.

Препарат Саксенда можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм. Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами НовоФайн или НовоТвист . Инъекционные иглы не включены в упаковку.

Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции в соответствии с местными требованиями, а также о том, что шприц-ручку Саксенда необходимо хранить с отсоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование и вытекание препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.

Инструкция для пациентов по применению препарата Саксенда раствор для п/к введения 6 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке

Внимательно прочитайте данную инструкцию перед использованием предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Саксенда .

Используйте шприц-ручку только после того, как Вы научитесь ею пользоваться под руководством врача или медсестры.

Начните с проверки маркировки на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что она содержит препарат Саксенда 6 мг/мл, а затем внимательно изучите представленные ниже иллюстрации, на которых показаны различные детали шприц-ручки и иглы.

Если Вы слабовидящий или у Вас имеются серьезные проблемы со зрением, и Вы не можете различить цифры на счетчике дозы, не используйте шприц-ручку без посторонней помощи. Помочь Вам может человек с хорошим зрением, обученный использованию предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Саксенда .

Предварительно заполненная шприц-ручка содержит 18 мг лираглутида и позволяет выбрать дозы 0.6 мг, 1.2 мг, 1.8 мг, 2.4 мг и 3.0 мг. Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами НовоФайн или НовоТвист длиной до 8 мм. Иглы не входят в упаковку.

Важная информация: обратите особое внимание на информацию со знаком (!) - это очень важно для безопасного использования шприц-ручки.

Предварительно заполненная шприц-ручка с препаратом Саксенда и игла (пример)

1. Подготовка шприц-ручки с иглой к использованию

• Проверьте название и цветовой код на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Саксенда . Это особенно важно в том случае, если Вы применяете разные инъекционные препараты. Применение неправильного препарата может быть вредным для Вашего здоровья.
• Снимите колпачок со шприц-ручки (рис. А).

• Убедитесь, что раствор в шприц-ручке прозрачный и бесцветный (рис. В). Посмотрите в окошко шкалы остатка. Если препарат мутный, шприц-ручку использовать нельзя.

• Возьмите новую иглу и удалите защитную наклейку (рис. С).

• Наденьте иглу на шприц-ручку и поверните ее, чтобы игла плотно держалась на шприц-ручке (рис. D).

• Снимите наружный колпачок иглы, но не выбрасывайте его (рис. Е). Он понадобится после завершения инъекции, чтобы безопасно снять иглу со шприц-ручки.

• Снимите и выбросьте внутренний колпачок иглы (рис. F). Если Вы попытаетесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу, Вы можете уколоться. На конце иглы может появиться капля раствора. Это нормальное явление, однако Вы все равно должны проверить поступление препарата, если Вы используете новую шприц-ручку в первый раз. Не присоединяйте новую иглу до тех пор, пока Вы не будете готовы сделать инъекцию.

(!) Всегда используйте новую иглу для каждой инъекции. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование и введение неправильной дозы препарата.

(!) Никогда не используйте иглу, если она погнута или повреждена.

2. Проверка поступления препарата

• Перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки проверьте поступление препарата. Если шприц-ручка уже находится в использовании, то перейдите к операции 3 "Установка дозы".
• Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока счетчик дозы не поравняется с символом проверки поступления препарата (••—) (рис. А).

• Держите шприц-ручку иглой вверх. Нажмите пусковую кнопку и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не возвратится к "0" (рис. В). "0" должен стоять напротив указателя дозы.

На конце иглы должна появиться капля раствора. На конце иглы может оставаться маленькая капля, но она не будет введена при инъекции.

Если капля раствора на конце иглы не появилась, необходимо повторить операцию 2 "Проверка поступления препарата", но не более 6 раз. Если капля раствора так и не появилась, следует поменять иглу и повторить операцию 2 "Проверка поступления препарата" еще раз.

Если капля раствора так и не появилась, утилизируйте шприц-ручку и используйте новую.

(!) Всегда перед использованием новой шприц-ручки в первый раз убедитесь в том, что на конце иглы появилась капля раствора. Это гарантирует поступление препарата. Если капля раствора не появилась, препарат не будет введен, даже если счетчик дозы будет двигаться. Это может указывать на то, что игла закупорена или повреждена. Если Вы не проверите поступление препарата перед первой инъекцией с помощью новой шприц-ручки, Вы можете не ввести необходимую дозу и ожидаемый эффект препарата Саксенда не будет достигнут.

3. Установка дозы

• Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока он не покажет необходимую дозу (0.6 мг, 1.2 мг, 1.8 мг, 2.4 мг или 3.0 мг) (рис. А).

Если доза была выбрана неправильно, Вы можете поворачивать селектор дозы вперед или назад, пока не будет установлена правильная доза.

Максимальная доза, которую можно установить, составляет 3.0 мг.

Селектор дозы позволяет изменить дозу. Только счетчик дозы и указатель дозы покажут количество мг препарата в выбранной Вами дозе.

Вы можете набрать до 3.0 мг препарата на дозу. Если в шприц-ручке содержится менее 3.0 мг, счетчик дозы остановится прежде, чем в окошке появится 3.0.

При каждом повороте селектора дозы раздаются щелчки, звук щелчков зависит от того, в какую сторону вращается селектор дозы (вперед, назад или, если набранная доза превышает количество мг препарата, оставшихся в шприц-ручке). Не считайте эти щелчки.

(!) Всегда перед каждой инъекцией проверяйте, какое количество мг препарата Вы набрали по счетчику дозы и указателю дозы.

Не считайте щелчки шприц-ручки.

Шкала остатка показывает приблизительное количество оставшегося в шприц-ручке раствора, поэтому ее нельзя использовать для отмеривания дозы препарата.

С помощью селектора дозы нужно выбирать только дозы 0.6 мг, 1.2 мг, 1.8 мг, 2.4 мг или 3.0 мг. Выбранная доза должна находиться точно напротив указателя дозы - такое положение гарантирует, что Вы получите правильную дозу препарата.

Сколько препарата осталось?

• Шкала остатка показывает примерное количество оставшегося в шприц-ручке препарата (рис. А).

• Чтобы точно определить, сколько препарата осталось, используйте счетчик дозы (рис. В). Поворачивайте селектор дозы до остановки счетчика дозы. Если он показывает "3.0", в Вашей шприц-ручке осталось, как минимум, 3.0 мг препарата. Если счетчик дозы остановился до того, как в окошке появилось "3.0", то это означает, что в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата, чтобы ввести полную дозу 3.0 мг.

Если Вам необходимо ввести большее количество препарата, чем осталось в шприц-ручке

Только если Вас обучили врач или медсестра, Вы можете разделить дозу препарата между двумя шприц-ручками (той, которая сейчас находится в использовании, и новой). Используйте калькулятор, чтобы спланировать дозы, как рекомендовано врачом или медсестрой.

(!) Будьте очень внимательны, чтобы правильно рассчитать дозу.

Если Вы не уверены в том, как правильно разделить дозу, используя две шприц-ручки, установите и введите полную дозу с помощью новой шприц-ручки.

4. Введение препарата

• Введите иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой (рис. А).
• Убедитесь, что счетчик дозы находится в поле Вашего зрения. Не дотрагивайтесь до счетчика дозы пальцами - это может прервать инъекцию.

• Нажмите пусковую кнопку до упора и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не покажет "0" (рис. В). "0" должен находиться точно напротив указателя дозы. При этом Вы можете услышать или ощутить щелчок.

• Удерживайте иглу под кожей, после того, как счетчик дозы возвратился к "0", и медленно считайте до 6 (рис. С).

Если Вы извлечете иглу из-под кожи раньше, Вы можете увидеть, как препарат вытекает из иглы. В этом случае будет введена неполная доза препарата.

• Извлеките иглу из-под кожи (рис. D). Если в месте инъекции появилась кровь, слегка прижмите к месту укола ватный тампон. Не массируйте место укола.

После завершения инъекции Вы можете увидеть каплю раствора на конце иглы. Это нормально и не влияет на дозу препарата, которую Вы ввели.

(!) Всегда сверяйтесь с показаниями счетчика дозы, чтобы знать, какое количество мг препарата Вы ввели. Удерживайте пусковую кнопку до тех пор, пока счетчик дозы не покажет "0".

Как выявить закупорку или повреждение иглы?

• Если после долгого нажатия на пусковую кнопку на счетчике дозы не появляется "0", это может означать закупорку или повреждение иглы.
• В этом случае Вы не получили препарат, даже если счетчик дозы изменил положение с исходной дозы, которую Вы установили.

Что делать с закупоренной иглой?

Снимите иглу как описано в операции 5 "После завершения инъекции" и повторите все шаги, начиная с операции 1 "Подготовка шприц-ручки с иглой к использованию". Убедитесь, что установили необходимую Вам дозу.

Никогда не прикасайтесь к счетчику дозы во время введения препарата. Это может прервать инъекцию.

5. После завершения инъекции

• Положив наружный колпачок иглы на плоскую поверхность, введите конец иглы внутрь колпачка, не касаясь его или иглы (рис. А).

• Когда игла войдет в колпачок, осторожно наденьте наружный колпачок на иглу (рис. В).
• Отвинтите иглу и выбросьте ее, соблюдая меры предосторожности.

• После каждой инъекции надевайте на шприц-ручку колпачок, чтобы защитить содержащийся в ней раствор от воздействия света (рис. С).

Всегда после каждой инъекции выбрасывайте иглу, чтобы обеспечить комфортную инъекцию и избежать закупорки игл. Если игла закупорена, Вы не введете себе препарат.

Выбрасывайте пустую шприц-ручку с отсоединенной иглой, в соответствии с рекомендациями, данными Вашим врачом, медсестрой, фармацевтом или в соответствии с местными требованиями.

(!) Никогда не пытайтесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу. Вы можете уколоться.

(!) Всегда удаляйте иглу со шприц-ручки после каждой инъекции. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

(!) Дополнительная важная информация

• Всегда храните шприц-ручку и иглы в недоступном для всех, и в особенности для детей, месте.
• Никогда не передавайте свою шприц-ручку и иглы к ней другим лицам.
• Лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

Уход за шприц-ручкой

• Не оставляйте шприц-ручку в автомобиле или любом другом месте, где она может подвергаться воздействию слишком высоких или слишком низких температур.
• Не применяйте препарат Саксенда , если он был заморожен. В этом случае ожидаемый эффект от применения препарата не будет достигнут.
• Предохраняйте шприц-ручку от попадания на нее пыли, загрязнений и всех видов жидкостей.
• Не мойте шприц-ручку, не погружайте ее в жидкость и не смазывайте ее. При необходимости, шприц-ручку можно очищать влажной тканью, смоченной мягким моющим средством.
• Нельзя ронять или ударять шприц-ручку о твердую поверхность. Если Вы уронили шприц-ручку или сомневаетесь в ее исправности, присоедините новую иглу и проверьте поступление препарата перед тем, как сделать инъекцию.
• Не допускается повторное заполнение шприц-ручки. Пустую шприц-ручку необходимо сразу выбросить.
• Не пытайтесь самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать ее на части.

Рекомендуемая доза препарата Совриад - 1 капсула (150 мг) внутрь 1 раз/сут во время еды. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует проглатывать целиком.

Совриад необходимо применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведены в соответствующих инструкциях по применению.

Продолжительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином составляет 12 недель.

У всех пациентов терапию лекарственным препаратом Совриад необходимо начинать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином; лечение продолжается в течение 12 недель.

У ранее не получавших терапию пациентов и пациентов с рецидивом в анамнезе, включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельного лечения лекарственным препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 12 недель (общая продолжительность терапии - 24 недели).

У пациентов с неэффективностью предшествующей терапии (в т.ч. отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 36 недель (общая продолжительность терапии - 48 недель).

Таблица 1. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

¹ - рекомендуемая продолжительность лечения в случае, если не требуется отмены терапии (см. таблицу 2).

² - пациенты с рецидивом в анамнезе – пациенты, у которых РНК вируса гепатита С не обнаруживалось после завершения предшествующей терапии на основе интерферона, но обнаруживалось в процессе последующего наблюдения.
³ - пациенты с частичным ответом - пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался не менее чем на 2 log₁₀ МЕ/мл через 12 недель, а также обнаруживался после завершения предшествующей терапии на основе интерферона; пациенты с нулевым ответом - пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался менее чем на 2 log₁₀ МЕ/мл через 12 недель предшествующей терапии на основе интерферона.

Во время проведения лечения у пациентов необходимо контролировать уровень РНК вируса гепатита С. При этом рекомендуется использовать чувствительный метод с нижней границей определения 25 МЕ/мл. Информация по необходимым лабораторным тестам во время терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведены в соответствующих инструкциях по применению.

Отмена терапии

Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно. Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение. В таблице 2 представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита C, являющиеся основанием для отмены терапии.

Таблица 2. Правила прекращения терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение

В случае отмены пэгинтерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине, терапию лекарственным препаратом Совриад также необходимо отменить.

Коррекция дозы или приостановление терапии

С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад . В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад по причине возникновения нежелательных реакции или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Пропуск дозы

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило менее 12 ч, то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.

Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) ограничены. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Коррекции дозы лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира. Информация по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек приведена в инструкциях по применению соответствующих лекарственных препаратов.

Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью) из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью). Применение комбинации пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

У пациентов с гепатитом C генотипа 1 или 4 и коинфицированием ВИЧ-1 коррекции дозы лекарственного препарата Совриад не требуется.

У пациентов восточно-азиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточно-азиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточно-азиатского происхождения.

• гиперчувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных веществ препарата;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. в семейном;
• множественная эндокринная неоплазия 2 типа;
• тяжелая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в т.ч. в анамнезе.

Противопоказано применение у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности:

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• детский возраст до 12 лет;
• подростки в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≤60 кг;
• у пациентов в возрасте ≥75 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA);
• одновременное применение других препаратов для коррекции массы тела;
• применение в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1;
• вторичное ожирение на фоне эндокринологических заболеваний или расстройств пищевого поведения, или на фоне применения лекарственных препаратов, которые могут привести к увеличению массы тела.

У пациентов с сахарным диабетом препарат Саксенда не должен применяться в качестве заменителя инсулина.

Опыт применения препарата Саксенда у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен. Применение лираглутида у таких пациентов не рекомендуется, поскольку оно связано с транзиторными нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею.

С осторожностью

Препарат Саксенда рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе.

• повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность, в т.ч. беременность женщины-партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
• период лактации;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• одновременный прием с препаратами, являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYР3A: противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые препараты для приема внутрь (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), противотуберкулезные препараты (рифампицин/рифампин, рифабутин, рифапентин), глюкокортикостероидные препараты (дексаметазон при системном применении), прокинетики (цизаприд), растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой (Hypericum perforatum), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (препараты, содержащие кобицистат; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
• противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом Совриад : нарушение функции почек (КК менее 50 мл/мин), декомпенсированный цирроз печени, нарушение функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью). Полный перечень противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведен в соответствующих инструкциях по применению.

С осторожностью препарат Совриад следует применять:

• у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет);
• при одновременном применении с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, а также с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина (антиаритмические лекарственные препараты /амиодарон, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин/, блокаторы медленных кальциевых каналов /амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил/, седативные препараты и анксиолитики /мидазолам, триазолам/).

Безопасность препарата Саксенда была оценена в 5 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняли участие 5813 пациентов с ожирением или с избыточной массой тела и, как минимум, с одним связанным с избыточной массой тела сопутствующим заболеванием. В целом, нарушения со стороны ЖКТ являлись наиболее часто отмечаемыми побочными эффектами во время терапии препаратом Саксенда (см. "Описание отдельных нежелательных реакций").

В таблице 3 представлен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе долгосрочных контролируемых исследований 2 и 3 фазы. Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов MedDRA и частотой. Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе контролируемых исследований 2 и 3 фазы

* Гипогликемия (на основании отмеченных пациентами симптомов и не подтвержденная измерениями концентрации глюкозы крови), отмеченная у пациентов без СД2, получавших препарат Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками. Подробную информацию см. в "Описание отдельных нежелательных реакций".

** Преимущественно отмечали во время первых 3 месяцев терапии.

*** См. раздел "Особые указания".

**** В соответствии с фазами 2, 3a и 3b контролируемого клинического исследования.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия у пациентов без сахарного диабета 2 типа

В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением без СД2, получавших терапию препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками, тяжелых гипогликемий (требующих оказания помощи третьим лицом) отмечено не было. О симптомах гипогликемии сообщали 1.6% пациентов, получавших препарат Саксенда , и 1.1% пациентов, получавших плацебо; однако эти случаи не были подтверждены измерениями концентрации глюкозы крови. В большинстве случаев отмечалась легкая гипогликемия.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением и СД2, получавших терапию препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками, случаи тяжелой гипогликемии (требующие оказания помощи третьим лицом) были отмечены у 0.7% пациентов, получавших препарат Саксенда , и только у пациентов, одновременно получавших терапию производными сульфонилмочевины. Также в этой группе пациентов подтвержденная гипогликемия (концентрация глюкозы ≤3.9 ммоль/л в сочетании с симптомами) была отмечена у 43.6% пациентов, получавших препарат Саксенда , и 27.3% пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, не получавших одновременно препарат сульфонилмочевины, подтвержденная гипогликемия была отмечена у 15.7% пациентов, получавших препарат Саксенда , и у 7.6% пациентов, получавших плацебо.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих инсулин

В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением с СД2 типа, получавших терапию инсулином и препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками и до двух пероральных гипогликемических препаратов, тяжелая гипогликемия (требующая оказания помощи третьим лицом) была отмечена у 1.5% пациентов, получавших терапию препаратом Саксенда . В данном исследовании подтвержденная гипогликемия (определяемая как уровень глюкозы в плазме ≤3.9 ммоль/л, сопровождаемая симптомами) была зарегистрирована у 47.2% пациентов, получавших терапию препаратом Саксенда , и у 51.8% пациентов, получавших плацебо. Сообщалось о подтвержденных гипогликемических эпизодах среди пациентов, одновременно получавших производные сульфонилмочевины, у 60.9% пациентов, получавших терапию препаратом Саксенда , и у 60.0% пациентов, получавших плацебо.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

Большинство реакций со стороны ЖКТ были легкой или средней степени тяжести, преходящими и, в большинстве случаев, не приводили к прекращению терапии. Реакции обычно возникали в первые недели терапии, и их проявления постепенно уменьшались в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии.

У пациентов в возрасте ≥65 лет могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии препаратом Саксенда .

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин) могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии препаратом Саксенда .

Аллергические реакции

В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении нескольких случаев анафилактических реакций с такими симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка или периферические отеки. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни.

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения у пациентов, получавших препарат Саксенда . Эти реакции, как правило, были легкой степени, носили транзиторный характер и в большинстве случаев исчезали при продолжении терапии.

Тахикардия

В клинических исследованиях тахикардия была отмечена у 0.6% пациентов, получавших препарат Саксенда , и у 0.1% пациентов, получавших плацебо. Большинство явлений были легкой или средней степени тяжести. Явления были единичными и в большинстве случаев проходили при продолжении терапии препаратом Саксенда .

Дети и подростки

В клиническом исследовании, проведенном с участием подростков с ожирением в возрасте от 12 до 18 лет, 125 пациентов получали терапию препаратом Саксенда в течение 56 недель.

В целом, частота развития, тип и степень тяжести нежелательных реакций у подростков с ожирением были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. Рвота у подростков возникала в два раза чаще по сравнению со взрослыми пациентами.

Никакого влияния на рост или пубертатное развитие обнаружено не было.

Лекарственный препарат Совриад необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению. Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом C генотипа 1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из 2 клинических исследований IIb фазы (исследования C205 и C206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Сводные данные из исследований IIb и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз/сут в течение 12 недель), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (т.е., степени ≥2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.

В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2.8% пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и у 0.5% пациентов из групп плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0.3% пациентов, получавших симепревир, в то время как в группах плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0.9% и 0.3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Таблица 3. Побочные действия, по крайней мере, средней степени тяжести (т.е., степени 2-4¹), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 1 (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).

¹ - в соответствие со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.
² - групповой термин "запор" включает предпочтительный термин запор.
³ - групповой термин "повышение уровня билирубина в крови" включает следующие предпочтительные термины: повышения уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина и гипербилирубинемия.
⁴ - групповой термин "сыпь включает следующие предпочтительные термины: волдырь, лекарственный дерматит, эритема, эритема век, эксфолиативная сыпь, генерализованные отеки, пятно, ладонная эритема, папула, розовый лишай, легкие полиморфные высыпания, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, сопровождающаяся зудом сыпь, пустулезная сыпь, эритема мошонки, шелушение кожи, раздражение кожи, кожная реакция, токсические кожные высыпания, пупочная эритема и васкулитная сыпь.
⁵ - групповой термин "зуд" включает следующие предпочтительные термины: зуд век, пруриго, зуд и генерализованный зуд.
⁶ - групповой термин "реакция фоточувствительности" включает следующие предпочтительные термины: фотодерматоз, реакция фоточувствительности, солнечный дерматит и солнечные ожоги.
⁷ - групповой термин "одышка" включает предпочтительный термин одышка и одышка при физической нагрузке.

Сыпь и зуд

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад сыпь и зуд были зарегистрированы у 21.8% и 21.9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16.6% и 14.6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0.5% и 0.1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано. Прекращение терапии лекарственным препаратом Совриад вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0.8% и 0.1% пациентов, получавших симепревир, в сравнении с 0.3% и 0% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Одышка

В течение 12 недель терапии одышка отмечалась у 12% пациентов из группы, получавшей препарат Совриад по сравнению с 8% пациентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад , были легкой или средней тяжести (1 и 2 степени). Одышка 3 или 4 степени не возникала. Кроме того, ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61% всех случаев одышки отмечался в течение первых 4 недель терапии препаратом Совриад .

Повышение уровня билирубина

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад повышение уровня билирубина в крови было зарегистрировано у 7.4% пациентов, получавших симепревир в сравнении с 2.8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Повышение уровня билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0.3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии симепревиром вследствие повышения уровня билирубина в крови требовалось редко (0.1%; n=1).

Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышение уровня билирубина обычно не сопровождалось повышением уровня трансаминаз печени и было обусловлено снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков гепатоцитов OATP1B1 и MRP2 под действием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.

Реакции фоточувствительности

На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4.7% пациентов из группы симепревира в сравнении с 0.8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2); у 0.1% пациентов, принимавших симепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакции фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций фоточувствительности.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице ниже.

Таблица 4. Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)

ВГН= верхняя граница нормы
Отклонений со стороны уровня щелочной фосфатазы степени 3 или 4 не зарегистрировано

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.

Безопасность у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 4

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипа 4 (N=107) и генотипа 1 сопоставим.

Фармакодинамика

Действующее вещество препарата Саксенда - лираглутид - представляет собой ацилированный аналог человеческого ГПП-1, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП-1. Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Лираглутид устойчив к метаболическому распаду, его период полувыведения из плазмы после подкожного введения составляет 13 ч. Фармакокинетический профиль лираглутида, позволяющий вводить его пациентам 1 раз/сут, является результатом самоассоциации, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связывания с белками плазмы; а также устойчивости к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП).

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, а ГПП-1Р расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита. В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации ГПП-1Р усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В экспериментах на мышах с атеросклерозом лираглутид предупреждал дальнейшее развитие аортальных бляшек и снижал в них воспаление. В дополнение, лираглутид оказывал благоприятный эффект на липиды в плазме. Лираглутид не уменьшал размер уже существующих бляшек.

Лираглутид уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Уменьшение массы тела происходит за счет уменьшения потребления пищи. Лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии. Лираглутид регулирует аппетит при помощи усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи.

Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приема пищи. Механизм снижения концентрации глюкозы также включает небольшую задержку опорожнения желудка.

В долгосрочных клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела и ожирением применение препарата Саксенда в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к значительному снижению массы тела.

Влияние на аппетит, потребление калорий и расход энергии, опорожнение желудка и концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи

Фармакодинамические эффекты лираглутида изучались в пятинедельном фармакологическом клиническом исследовании с участием 49 пациентов с ожирением (ИМТ 30-40 кг/м²) без сахарного диабета (СД).

Аппетит, потребление калорий и расход энергии

Считается, что снижение массы тела при применении препарата Саксенда связано с регулированием аппетита и количества потребляемой пищи. Аппетит оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного завтрака; неограниченное потребление пищи оценивали во время последующего обеда. По сравнению с плацебо препарат Саксенда увеличивал чувство насыщения и наполнения желудка после приема пищи и уменьшал чувство голода и оценочное количество предполагаемого потребления пищи, а также уменьшал неограниченное потребление пищи. При оценке с помощью респираторной камеры не было отмечено связанного с терапией увеличения 24-часового расхода энергии.

Опорожнение желудка

Применение препарата Саксенда приводило к небольшой задержке опорожнения желудка в течение первого часа после приема пищи, в результате чего уменьшалась скорость повышения концентрации глюкозы, а также общая концентрация глюкозы крови после приема пищи.

Концентрации глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи

Концентрации глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного приема пищи. По сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи (AUC_{0-60 мин}) в течение первого часа после приема пищи, а также уменьшал 5-часовую AUC глюкозы и нарастающую концентрацию глюкозы (AUC_{0-300 мин}). Кроме того, по сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал постпрандиальные концентрации глюкагона (AUC_{0-300 мин}) и инсулина (AUC_{0-60 мин}) и нарастающую концентрацию инсулина (iAUC_{0-60 мин}) после приема пищи.

Концентрации глюкозы и инсулина натощак и нарастающие концентрации глюкозы и инсулина также оценивали во время перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) с 75 г глюкозы до начала терапии и через 1 год терапии у 3731 пациента с избыточной массой тела и с ожирением, а также с наличием или отсутствием предиабета. По сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы. Эффект был более выраженным у пациентов с предиабетом. Кроме того, по сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию инсулина натощак и увеличивал нарастающую концентрацию инсулина.

После 160 недель продолжающейся терапии лираглутидом 3.0 мг AUC глюкозы плазмы уменьшилась, в то время как при применении плацебо оставалась неизменной. Дополнительно AUC инсулина оставалась относительно стабильной в течение 160-недельного периода лечения лираглутидом 3.0 мг, в то время как при применении плацебо наблюдалось ее снижение. Все изученные эффекты от проводимой терапии были статистически значимыми в пользу лираглутида 3.0 мг.

Влияние на концентрацию глюкозы натощак и нарастающую концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 (СД2) типа с избыточной массой тела и ожирением

По сравнению с плацебо препарат Саксенда снижал концентрацию глюкозы натощак и среднюю нарастающую постпрандиальную концентрацию глюкозы (через 90 мин после приема пищи, среднее значение для 3 приемов пищи в сутки).

Функция β-клеток поджелудочной железы

Клинические исследования продолжительностью до одного года с применением препарата Саксенда у пациентов с избыточной массой тела, а также с наличием или отсутствием СД продемонстрировали улучшение и сохранение функции β-клеток поджелудочной железы. Это было показано с использованием таких методов измерения, как гомеостатическая модель оценки функции β-клеток (НОМА-В) и соотношение концентраций проинсулина и инсулина.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения препарата Саксенда для длительной коррекции массы тела в сочетании с низкокалорийной диетой и усилением физической активности была изучена в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы SCALE, включавших в общей сложности 5358 пациентов.

Масса тела

По сравнению с плацебо при применении препарата Саксенда было достигнуто более выраженное снижение массы тела у пациентов с ожирением/избыточной массой тела во всех исследованных группах, в т.ч. с наличием или отсутствием предиабета, СД2 и обструктивным апноэ во сне средней или тяжелой степени. Кроме того, среди популяции исследования большая часть пациентов достигла снижения массы тела ≥5% и >10% при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо. Значительное снижение массы тела наблюдалось также в клиническом исследовании, в котором пациенты достигли среднего показателя снижения массы тела 6% с помощью низкокалорийной диеты в течение 12 недель до начала лечения препаратом Саксенда . В этом исследовании большее количество пациентов сохранили потерю массы тела, которая была достигнута до начала лечения препаратом Саксенда по сравнению с плацебо (81.4% и 48.9% соответственно).

Рис. 1. Изменение массы тела (%) в динамике по сравнению с исходным значением у пациентов в исследовании №1 (0-56 недели).

В клиническом исследовании длительностью 160 недель пациенты, получавшие препарат Саксенда , достигли более значительной потери массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В основном потеря массы тела произошла в первый год и удерживалась на протяжении 160 недель.

В клиническом исследовании длительностью 160 недель средний процент изменения массы тела и доля пациентов, достигших потери массы тела от исходного значения до 160 недели не менее чем на 5% и более 10%, были также значительными по сравнению с плацебо.

Снижение массы тела после 12 недель терапии препаратом Саксенда (лираглутид 3.0 мг)

В двух исследованиях продолжительностью 56 недель после 12 недель терапии препаратом Саксенда в дозе 3.0 мг 67.5% и 50.4% пациентов достигли снижения массы тела не менее чем на 5%. Среднее снижение массы тела у этих пациентов, завершивших исследование, составило 11.2% по сравнению с исходным значением. У пациентов, достигших снижения массы тела менее чем на 5% после 12 недель терапии в дозе 3.0 мг и завершивших исследование (1 год), среднее снижение массы тела составило 3.8%.

Контроль гликемии

Терапия лираглутидом существенно улучшала гликемические показатели в субпопуляциях с нормогликемией, предиабетом и СД2.

СД2 развился у 0.2% пациентов, получавших препарат Саксенда , по сравнению с 1.1% в группе плацебо. У 69.2% пациентов с предиабетом наблюдалось обратное развитие этого состояния при применении препарата Саксенда по сравнению с 32.7% в группе плацебо. На 160-й неделе при продолжении лечения диагноз СД2 был поставлен 3% пациентов, получавшим препарат Саксенда , и 11% пациентов, получавшим плацебо. По сравнению с плацебо время до развития СД2 при применении лираглутида 3.0 мг было в 2.7 раза больше, а относительный риск (ОР) развития СД2 при применении лираглутида равен 0.2. На 160-й неделе в группе лираглутида 3.0 мг у 65.9% пациентов с предиабетом наблюдалось обратное развитие этого состояния до нормогликемии по сравнению с 36.3% в группе плацебо.

В одном из исследований 69.2% и 56.5% пациентов с ожирением и СД2, получавших препарат Саксенда , достигли целевого значения HbA_1c<7% и ≤6.5% соответственно, по сравнению с 27.2% и 15% у пациентов, получавших плацебо.

Кардиометаболические параметры

По сравнению с плацебо препарат Саксенда значительно улучшал показатели систолического АД, окружности талии и концентрации липидов натощак.

В клиническом исследовании длительностью 160 недель среднее уменьшение окружности талии составило 8.2 см при применении препарата Саксенда и 4 см при применении плацебо; уменьшение показателей систолического и диастолического АД составило 4.3 мм рт.ст. и 1.5 мм рт.ст. при применении препарата Саксенда и 2.7 мм рт.ст. и 1.8 мм рт.ст. при применении плацебо соответственно; уменьшение концентрации холестерина ЛПНП составило 3.1 ммоль/л при применении препарата Саксенда и 0.7 ммоль/л при применении плацебо; увеличение концентрации холестерина ЛПВП составило 2.3 ммоль/л при применении препарата Саксенда и 0.5 ммоль/л при применении плацебо.

Индекс апноэ-гипноэ (ИАГ)

По сравнению с плацебо при применении препарата Саксенда наблюдалось существенное снижение тяжести обструктивного апноэ во сне, которая оценивалась по изменению ИАГ относительно исходного значения.

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к лираглутиду после терапии препаратом Саксенда . В клиническом исследовании у 2.5% пациентов, получавших препарат Саксенда , появились антитела к лираглутиду. Образование антител не привело к снижению эффективности препарата Саксенда .

Оценка сердечно-сосудистых событий

Большие сердечно-сосудистые события (БССС) были оценены группой внешних независимых экспертов и определены как инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода и смерть по причине сердечно-сосудистой патологии. В 5 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях 2 и 3 фазы с применением препарата Саксенда было отмечено 6 БССС у пациентов, получавших препарат Саксенда , и 10 БССС - у получавших плацебо пациентов. ОР с 95% ДИ составил 0.33 при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо. В клиническом исследовании 3 фазы среднее увеличение ЧСС составило 2.5 уд./мин у пациентов, получавших препарат Саксенда . Наибольшее увеличение ЧСС наблюдалось после 6 недель терапии. Это увеличение было обратимым и исчезало после прекращения терапии лираглутидом.

Было проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое исследование "Эффект и воздействие лираглутида при сахарном диабете: оценка сердечно-сосудистых рисков" (LEADER ).

По сравнению с плацебо лираглутид 1.8 мг существенно снижал риск развития БССС (рисунок 2). ОР развития БССС был стабильно ниже 1 для всех трех сердечно-сосудистых событий.

Рис. 2. График Каплан-Мейера - время до возникновения первого БССС - Популяция полного анализа (ППА).

Лираглутид 1.8 мг также существенно снижал риск развития расширенных БССС (первичные БССС, нестабильная стенокардия, приводящая к госпитализации, реваскуляризация миокарда или госпитализация по причине сердечной недостаточности) и прочих вторичных конечных точек.

Дети и подростки

В двойном слепом клиническом исследовании, сравнивающем эффективность и безопасность препарата Саксенда относительно плацебо в отношении снижения массы тела у подростков в возрасте 12 лет и старше с ожирением, препарат Саксенда превосходил плацебо в снижении стандартного отклонения ИМТ (измеренного для оценки снижения массы тела) после 56 недель лечения. Большее количество пациентов достигло ≥5% и ≥10% снижения ИМТ на терапии лираглутидом, чем пациенты, получавшие плацебо, при более значительном снижении среднего ИМТ и массы тела. В течение 26 недель последующего наблюдения без применения препарата наблюдалось восстановление массы тела при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо (оценивалось как изменение стандартного отклонения ИМТ).

Исходя из переносимости, для большинства пациентов (82.4%) доза препарата была увеличена, и они продолжили получать дозу 3.0 мг, для остальных пациентов доза была увеличена, и они продолжили получать препарат в диапазоне доз от 2.4 мг до 0.6 мг.

Результаты определяемых пациентами показателей

Препарат Саксенда по сравнению с плацебо улучшал определяемые пациентами оценки по нескольким показателям. Было отмечено значительное улучшение общей оценки по Упрощенному опроснику влияния массы тела на качество жизни (IWQoL-Lite) и по всем шкалам опросника для оценки качества жизни SF-36, что указывает на положительное влияние на физический и психологический компоненты качества жизни.

Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита C NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C генотипов 1a и 1b NS3/4A с медианой значений K_i 0.5 и 1.4 нмоль/л, соответственно.

Всасывание

Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, время достижения C_max - около 11 ч после введения. У пациентов с ожирением (ИМТ 30-40 кг/м²) после введения лираглутида в дозе 3.0 мг средняя равновесная концентрация лираглутида (AUC_t/24) достигает приблизительно 31 нмоль/л. В диапазоне доз от 0.6 мг до 3.0 мг экспозиция лираглутида увеличивается пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.

Распределение

Средний кажущийся V_d после п/к введения лираглутида в дозе 3.0 мг составляет 20-25 л (у лиц с массой тела около 100 кг). Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).

Метаболизм

На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [³Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤9% и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови).

Выведение

Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения. После введения дозы [³Н]-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде метаболитов лираглутида выводилась почками или через кишечник (6% и 5% соответственно). Радиоактивные вещества выделяются почками или через кишечник, в основном, в течение первых 6-8 дней и представляют собой 3 метаболита.

Средний клиренс после п/к введения 3.0 мг лираглутида составляет приблизительно 0.9-1.4 л/ч, T_1/2 составляет примерно 13 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы с учетом возраста не требуется. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с избыточной массой тела и ожирением в возрасте 18-82 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида при п/к введении в дозе 3.0 мг.

Пол. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, у женщин скорректированный по массе тела клиренс лираглутида после п/к введения в дозе 3.0 мг на 24% меньше, чем у мужчин. На основании данных по ответной реакции на воздействие препарата, коррекции дозы с учетом пола не требуется.

Этническая принадлежность. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, в который были включены данные исследований у пациентов с избыточной массой тела и ожирением европеоидной, негроидной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида при п/к введении в дозе 3.0 мг.

Масса тела. Экспозиция лираглутида уменьшается при увеличении исходной массы тела. Применение лираглутида в дозе 3.0 мг ежедневно обеспечивает адекватную экспозицию в диапазоне массы тела 60-234 кг, согласно оценке ответной реакции на системную экспозицию препарата в клинических исследованиях. Экспозицию лираглутида у пациентов с массой тела больше 234 кг не изучали.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в исследовании однократной дозы (0.75 мг). Наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13-23% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции лираглутида (на 44%) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами.

Пациенты с почечной недостаточностью. В исследовании однократной дозы (0.75 мг) экспозиция лираглутида была меньше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Экспозиция лираглутида была меньше на 33%, 14%, 27% и 26%, соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-50 мл/мин), тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.

Дети и подростки. Фармакокинетические свойства лираглутида 3.0 мг оценивались в клинических исследованиях у подростков с ожирением в возрасте от 12 лет до 18 лет (134 пациента, масса тела 62-178 кг). Экспозиция лираглутида у подростков в возрасте от 12 до 18 лет была сопоставима с наблюдаемой у взрослых пациентов с ожирением.

Фармакокинетические свойства были также оценены в клиническом фармакологическом исследовании с участием детей с ожирением в возрасте от 7 лет до 11 лет (13 пациентов, масса тела 54-87 кг). Экспозиция лираглутида 3.0 мг у детей в возрасте от 7 лет до 11 лет была сопоставима с наблюдаемой у взрослых пациентов после поправки на массу тела.

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Значения C_max в плазме и AUC после многократного применения препарата в дозах от 75 мг до 200 мг 1 раз/сут увеличивались увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. C_ss достигалось после 7 дней применения 1 раз/сут. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита C пациентов в 2-3 раза превышала соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения C_max и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и при монотерапии симепревиром были схожи.

Всасывание

Симепревир обладает хорошей биодоступностью при приеме внутрь. C_max обычно достигаются через 4-6 ч после приема препарата. Прием симепревира во время еды у здоровых добровольцев повышал относительную биодоступность (AUC) на 61% и 69% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал) соответственно, при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1.5 ч соответственно.

По результатам экспериментов in vitro с клетками Caco-2 человека симепревир является субстратом P-гликопротеина.

Распределение

Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99.9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени с α₁-кислым гликопротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс 29:1).

Метаболизм

Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2C19.

Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также информация об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP в разделе "Лекарственное взаимодействие".

После однократного приема внутрь ¹⁴С-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев большая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть представляла собой метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате O-деметилирования с последующим окислением.

Выведение

Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1% принятой дозы выделилось почками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозы.

T_1/2 симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10-13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C - 41 ч.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Имеется ограниченный объем данных по применению лекарственного препарата Совриад у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших симепревир, возраст (18-73 года) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD] для расчета скорости клубочковой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови, не требуется коррекции дозы препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени, при терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут, КК не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимого влияния нарушения функции почек легкой или средней степени на концентрацию симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с нарушениями функции печени

Симепревир метаболизируется преимущественно в печени. Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2-3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2.4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5.2 раза. Коррекции дозы препарата Совриад не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом C с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозы симепревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом C, получавших лекарственный препарат Совриад , стадия фиброза печени не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Прочие группы пациентов

Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад , эти характеристики не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Параметры фармакокинетики симепревира у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.

Раса

По результатам исследований у пациентов без гепатита С и у пациентов с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях 3 фазы при приеме препарата Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3.4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточно-азиатского происхождения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной расы с гепатитом С и пациентов негроидной расы с гепатитом С.

Беременность

Данные по применению препарата Саксенда у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Применение препарата Саксенда в период беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию препаратом Саксенда необходимо прекратить.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и структурно близких метаболитов в грудное молоко является низким. В доклинических исследованиях было продемонстрировано связанное с терапией замедление роста новорожденных крысят, находящихся на грудном вскармливании. В связи с отсутствием опыта применения, препарат Саксенда противопоказан во время грудного вскармливания.

Фертильность

За исключением незначительного уменьшения числа живых зародышей, результаты исследований на животных не указывают на наличие неблагоприятного влияния на фертильность.

Беременность и требования к контрацепции

Применение препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано при беременности, в т.ч. при беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение, в связи с тем, что при применении рибавирина наблюдались значимые тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у женщин-партнерш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки и пациенты со способными к деторождению партнершами должны начинать прием рибавирина только в том случае, если они используют комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 6 мес после его окончания.

Лактация

Информация по применению в период лактации приведена в соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Совриад на грудных детей необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/отказе от терапии лекарственным препаратом Совриад с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и положительных эффектов терапии у матери.

Данные доклинических исследований

В настоящее время отсутствуют данные по эффектам симепревира в отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено.

В исследованиях у крыс и мышей в дозах в 0.5 раза (у крыс) и в 6 раз (у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную дозу (150 мг), не наблюдалось тератогенности симепревира.

В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1000 мг/кг, симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также раннюю материнскую смертность при приеме в дозах, примерно в 6 раз превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приеме в дозах, примерно в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу.

В пре- и постнатальных исследованиях крысы получали симепревир в дозах вплоть до 1000 мг/кг/сут в период гестации и в период лактации. У беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приеме в дозе 1000 мг/кг/сут. Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось при приеме в дозах от 500 мг/кг/сут. При развитии потомства крыс, получавших при беременности или в период лактации симепревир в дозах, примерно равных рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность). Последующая выживаемость, поведение и способность к воспроизведению потомства не изменялись.

У пациентов с СД нельзя применять препарат Саксенда в качестве замены инсулина.

Диабетический кетоацидоз отмечался у пациентов, получавших терапию инсулином, после быстрого прекращения или снижения дозы инсулина (см. раздел "Режим дозирования").

Панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с развитием острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита.

В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата Саксенда следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом Саксенда возобновлять не следует.

Холелитиаз и холецистит

В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота развития холелитиаза и холецистита у пациентов, получавших препарат Саксенда , по сравнению с получавшими плацебо пациентами. Это может быть частично объяснено тем, что значительное снижение массы тела при применении препарата Саксенда может увеличить риск развития холелитиаза и, следовательно, холецистита. Холелитиаз и холецистит могут привести к госпитализации и холецистэктомии. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах холелитиаза и холецистита.

Заболевания щитовидной железы

В ходе клинических исследований с участием пациентов с СД2 были отмечены нежелательные реакции со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы. У пациентов с заболеваниями щитовидной железы препарат Саксенда следует применять с осторожностью.

В постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших лираглутид, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека. Препарат Саксенда противопоказан к применению у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. в семейном, и множественной эндокринной неоплазией 2 типа. Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и о симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).

Текущий контроль концентрации кальцитонина в сыворотке крови или УЗИ щитовидной железы не имеют существенного значения для раннего выявления медуллярного рака щитовидной железы у пациентов, применяющих препарат Саксенда . Значительное повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови может свидетельствовать о наличии медуллярного рака щитовидной железы, пациенты с медуллярным раком щитовидной железы обычно имеют концентрацию кальцитонина более 50 нг/л. При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными при медосмотре или при УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Частота сердечных сокращений

В клинических исследованиях было отмечено увеличение ЧСС (см. раздел "Фармакологическое действие" - Клиническая эффективность и безопасность). Следует проводить контроль ЧСС с интервалами, соответствующими обычной клинической практике. Пациентов следует проинформировать о симптомах тахикардии (ощущение сердцебиения или ощущение учащенного сердцебиения в покое). У пациентов с клинически значимой постоянной тахикардией в состоянии покоя следует прекратить терапию препаратом Саксенда .

Обезвоживание

Признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, были отмечены у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1. Пациенты, получающие препарат Саксенда , должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны ЖКТ, и о необходимости профилактики гиповолемии.

Гипогликемия у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа

Риск развития гипогликемии может быть выше у пациентов с СД2, получающих препарат Саксенда в комбинации с производными сульфонилмочевины. Этот риск может быть уменьшен путем снижения дозы производного сульфонилмочевины. Добавление препарата Саксенда к терапии у пациентов, получающих инсулин, не оценивали.

Суицидальные мысли и поведение

В ходе клинических исследований 6 (0.2%) из 3384 пациентов, получавших препарат Саксенда , сообщили о появлении суицидальных мыслей, один из пациентов предпринял попытку суицида. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, это отмечено не было. Пациентов необходимо контролировать в отношении появления или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения, и/или любых неожиданных изменений в настроении или поведении. У пациентов с суицидальными мыслями или поведением применение препарата Саксенда следует прекратить.

Противопоказано применять препарат Саксенда у пациентов с суицидальными попытками или активными суицидальными мыслями в анамнезе.

Рак молочной железы (РМЖ)

В ходе клинических исследований сообщалось о подтвержденном РМЖ у 14 (0.6%) из 2379 женщин, получавших препарат Саксенда , по сравнению с 3 (0.2%) из 1300 женщин, получавших плацебо, включая инвазивный рак (11 случаев у женщин, получавших препарат Саксенда , и 3 случая у женщин, получавших плацебо) и внутрипротоковая карцинома in situ (3 случая у женщин, получавших препарат Саксенда , и 1 случай у женщины, получавшей плацебо). Большинство случаев рака были эстроген- и прогестерон-зависимыми. Невозможно определить, были ли эти случаи связаны с применением препарата Саксенда из-за их слишком небольшого количества. Кроме того, нет достаточных данных, чтобы определить, оказывает ли препарат Саксенда влияние на уже существующие новообразования молочной железы.

Папиллярный рак щитовидной железы

В ходе клинических исследований сообщалось о подтвержденной папиллярной карциноме щитовидной железы у 7 (0.2%) из 3291 пациентов, получавших препарат Саксенда , по сравнению с отсутствием ее в группе пациентов, получавших плацебо (1843 пациента). Из всех случаев 4 карциномы были менее 1 см в наибольшем диаметре и 4 были диагностированы по результатам гистологии после проведенной по медицинским показаниям тиреоидэктомии.

Неоплазии ободочной и прямой кишки

В ходе клинических исследований сообщалось о подтвержденных доброкачественных неоплазиях ободочной и прямой кишки (преимущественно аденомах ободочной кишки) у 17 (0.5%) из 3291 пациентов, получавших препарат Саксенда , по сравнению с 4 (0.2%) из 1843 пациентов, получавших плацебо. Было зарегистрировано два подтвержденных случая злокачественной карциномы ободочной и прямой кишки (0.1%) у пациентов, получавших препарат Саксенда , и ни одного у пациентов, получавших плацебо.

Нарушения сердечной проводимости

В ходе клинических исследований у 11 (0.3%) из 3384 пациентов, получавших препарат Саксенда , сообщалось о развитии нарушений сердечной проводимости, таких как AV-блокада I степени, блокада правой ножки пучка Гиса или блокада левой ножки пучка Гиса. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, о развитии нарушений сердечной проводимости не сообщалось.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей были выявлены опухоли С-клеток щитовидной железы, не приводившие к летальному исходу. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, обусловлены тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Появления других новообразований, связанных с проводимой терапией, отмечено не было.

В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но было отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при применении самых высоких доз препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Саксенда не влияет или незначительно влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В связи с риском развития гипогликемии при применении препарата, особенно при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины у пациентов с СД2, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Не допускается применение лекарственного препарата Совриад в качестве средства монотерапии. Симепревир необходимо назначать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Таким образом, до начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с лекарственными средствами для лечения гепатита C, кроме пэгинтерферона альфа и рибавирина, не изучена.

Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, так же будут применяться к комбинированной терапии с симепревиром.

Беременность и требования к контрацепции

Поскольку лекарственный препарат Совриад предназначен для применения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, к комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой комбинации.

Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих лечение женщин и у партнерш проходящих лечение мужчин (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Способные к деторождению женщины и их партнеры, а также проходящие лечение мужчины с их партнершами во время терапии и на протяжении периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после ее окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов контрацепции.

Лабораторные показатели

Уровни РНК вируса гепатита C необходимо оценивать на 4 и 12 неделях по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита C во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита C. Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Применение у пациентов после неэффективности предшествующей терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита C

Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после неэффективности предшествующей терапии симепревиром или другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита C не изучалась.

Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита C

В настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипов 2, 3, 5 или 6, пэтому препарат Совриад не следует применять у таких пациентов.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, оказывающими сильное или умеренное индуцирующее или ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению концентрации симепревира.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для терапии гепатита С

Данные по совместному применению препарата Совриад с телапревиром или боцепревиром отсутствуют. Предполагается, что данные ингибиторы протеазы вируса гепатита С могут проявить перекрестную устойчивость. В этой связи их совместное применение не рекомендуется.

Применение в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших симепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, показатели УВО12 были незначительно ниже, чаще возникало увеличение вирусной нагрузки и рецидивы виремии, по сравнению с пациентами, получавшими терапию симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином.

Коинфицирование вирусом гепатита B

Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином при терапии гепатита C у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B, не изучалась.

Трансплантация органов

Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов после трансплантации органов не изучалась.

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности (преимущественно легкой или средней степени) наблюдались у пациентов, получающих лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Использование средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми солнечными лучами противопоказано во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Сыпь

Сыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего появлялась в первые 4 недели терапии, но ее появление возможно в любой момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжелой степени и сыпь, требующая отмены терапии препаратом Совриад . Чаще всего отмечалась сыпь легкой или средней степени. Пациенты с сыпью легкой и средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых оболочек (например, поражения слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в тяжелую форму, терапия препаратом Совриад должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут.

Полиморфизм NS3 Q80K

Показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином были снижены у пациентов с гепатитом С генотипа 1а с полиморфизмом NS3 Q80K по сравнению с пациентами без полиморфизма NS3 Q80K. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом С генотипа 1а. В случае проведения такого определения результаты тестирования должны учитываться во время принятия решения о назначении терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Кроме того, для контроля ответа на лечение можно использовать результаты определения уровня РНК вируса гепатита С.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В настоящее время неизвестны какие-либо эффекты лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований по оценке влияния лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Комбинированная терапия симепревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирина в отношении способностей к управлению транспортными средствами и механизмами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro

Лираглутид показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP), а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может влиять на всасывание одновременно применяемых препаратов для приема внутрь. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов, поэтому коррекции дозы не требуется.

Исследования взаимодействия проводили с применением лираглутида в дозе 1.8 мг. Влияние на скорость опорожнения желудка было одинаковым при применении лираглутида в дозе 1.8 мг и 3.0 мг (AUC_{0-300 мин} парацетамола). У нескольких пациентов, получавших лечение лираглутидом, отмечалось как минимум по одному эпизоду тяжелой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые применяются одновременно с лираглутидом.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследования по взаимодействию не проводились. Не может быть исключено клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. В начале лечения препаратом Саксенда у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг МНО.

Парацетамол (ацетаминофен)

Лираглутид не изменял общую экспозицию парацетамола после введения однократной дозы парацетамола 1000 мг. C_max парацетамола была снижена на 31%, а медиана T_max увеличена на 15 мин. Коррекция дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекция дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. C_max аторвастатина была снижена на 38%, а медиана T_max увеличена с 1 ч до 3 ч при применении лираглутида.

Гризеофульвин

Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы гризеофульвина 500 мг. С_max гризеофульвина была увеличена на 37%, а медиана T_max не изменилась. Коррекция дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.

Дигоксин

Применение однократной дозы дигоксина 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC дигоксина на 16%, уменьшению С_max на 31%. Медиана T_max дигоксина увеличилась с 1 ч до 1.5 ч. С учетом данных результатов, коррекции дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл

Применение однократной дозы лизиноприла 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%, уменьшению С_max на 27%. При применении лираглутида медиана T_max лизиноприла увеличилась с 6 ч до 8 ч. С учетом данных результатов, коррекции дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные контрацептивы

Лираглутид приводил к уменьшению С_max этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12% и 13%, соответственно, после применения однократной дозы перорального гормонального контрацептивного препарата. T_max обоих лекарственных веществ на фоне применения лираглутида увеличивалась на 1.5 ч. Не было отмечено клинически значимого влияния на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияния на контрацептивный эффект при совместном применении с лираглутидом.

Несовместимость

Лекарственные вещества, добавленные к препарату Саксенда , могут вызвать разрушение лираглутида. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является CYP3A. Таким образом, возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.

Симепревир не оказывает индуцирующего действия на изоферменты CYP1A2 или 3A4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов CYP2A6, 2C8 и 2D6 (значения IC₅₀ >32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и 3A (значения IC₅₀ >64 мкг/мл). Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина A(IC₅₀ >37 мкг/мл).

По данным исследований in vitro симепревир является субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая P-гликопротеин, MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир ингибирует транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки P-гликопротеин/MDR1, MRP2 и BSEP. Белки OATP1B1 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно.

Совместное применение симепревира с мощными ингибиторами изофермента CYP3А может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме, в то время как совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A может значительно снизить концентрацию симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лекарственного препарата Совриад с веществами, являющимися мощными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A.

Симепревир является слабым ингибитором активности изоферментов CYP1A2 и 3А4 в кишечнике, в то время как влияние на активность изофермента CYP3А4 в печени отсутствует. Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме.

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, являющимися субстратами транспортных белков OATP1B1 и P-гликопротеина может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме.

В таблице ниже приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между симепревиром и другими лекарственными препаратами (представлены средние значения изменений фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается символом ↑, снижение - ↓, отсутствие изменений - ↔, если взаимодействие не оценивалось - н/о). Информация по взаимодействию пэгинтерферона альфа и рибавирина с другими лекарственными препаратами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Направление стрелки (↑ - повышение, ↓ - снижение, ↔ - отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра имеет 90% доверительный интервал для среднего геометрического значения в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 0.80-1.25.

¹ - взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между препаратами носят расчетный характер.

² - это исследование взаимодействия было проведено с использованием дозы, превышающей рекомендуемую дозу симепревира, с целью оценки максимального эффекта в отношении совместно применяемого препарата. Данные рекомендации по дозированию применимы к рекомендуемой дозе симепревира, составляющей 150 мг 1 раз/сут.

³ - сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в предварительном подисследовании фармакокинетики в рамках исследования II фазы у 22 инфицированных вирусом гепатита C пациентов. Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с софосбувиром не установлена.

⁴ - доза симепревира в этом исследовании взаимодействия между препаратами составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром, в то время как в группе монотерапии симепревиром она была равна 150 мг.

⁵ - взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у зависящих от опиоидов взрослых пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном в стабильной дозе.

Симптомы: по данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки при применении препарата в дозе от 72 мг (в 24 раза больше рекомендуемой для коррекции массы тела). Пациенты отмечали сильную тошноту, сильную рвоту и тяжелую гипогликемию.

Лечение: в случае передозировки необходимо начать поддерживающую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами. Пациента следует наблюдать на предмет клинических признаков обезвоживания и контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Симптомы. Информация по передозировке симепревиром у человека ограничена. При однократном приеме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном применении в дозах до 400 мг 1 раз/сут в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом C данный препарат, как правило, переносился хорошо.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии (например, промывание ЖКТ) и наблюдение за состоянием пациента. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.