Саксенда и Сонирид Дуо

Взрослые

Препарат Саксенда показан в качестве дополнения к низкокалорийной диете и усиленной физической нагрузке для длительного применения с целью коррекции массы тела у взрослых пациентов с ИМТ:

• ≥30 кг/м² (ожирение) или
• ≥27 кг/м² до <30 кг/м² (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного связанного с избыточной массой тела сопутствующего заболевания, такого как предиабет, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия или синдром обструктивного апноэ во сне.

Подростки

Препарат Саксенда может быть использован в качестве дополнения к здоровому питанию и усиленной физической нагрузке с целью коррекции массы тела у подростков в возрасте от 12 лет и старше с:

• массой тела свыше 60 кг и
• ожирением (ИМТ, соответствующий ≥30 кг/м² для взрослых согласно международным пороговым значениям).*

*_{Пороговое значение ИМТ IOTF для ожирения в зависимости от пола в возрасте от 12 до 18 лет.}

Таблица 1. Пороговое значение ИМТ IOTF для ожирения в зависимости от пола в возрасте от 12 до 18 лет

• лечение и контроль симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Препарат Саксенда предназначен только для п/к введения. Его нельзя вводить в/в или в/м.

Препарат Саксенда вводят 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи. Его следует вводить в область живота, бедра или плеча. Место и время инъекции могут быть изменены без коррекции дозы. Тем не менее, желательно делать инъекции примерно в одно и то же время суток после выбора наиболее удобного времени.

Дозы

Начальная доза составляет 0.6 мг/сут. Дозу увеличивают до 3.0 мг/сут, прибавляя по 0.6 мг с интервалами не менее одной недели для улучшения желудочно-кишечной переносимости (см. таблицу 2). Если при увеличении дозы новая доза плохо переносится пациентом в течение 2 недель подряд, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. Применение препарата в суточной дозе больше 3.0 мг не рекомендуется.

Таблица 2. Схема увеличения дозы

Взрослые. Терапию препаратом Саксенда следует прекратить, если после 12 недель применения препарата в дозе 3.0 мг/сут потеря массы тела составила менее 5% от исходного значения.

Подростки. Терапию препаратом Саксенда следует прекратить и пересмотреть, если после 12 недель применения препарата в дозе 3.0 мг/сут или максимальной переносимой дозе пациенты потеряли менее 4% от своего ИМТ или z-показателя ИМТ.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Препарат Саксенда не следует применять в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1.

В начале терапии препаратом Саксенда рекомендуется уменьшить дозу одновременно применяемого препарата инсулина или секретагогов инсулина (таких как препараты сульфонилмочевины) для уменьшения риска развития гипогликемии. Самоконтроль концентрации глюкозы крови может быть необходим для корректировки дозы инсулина или секретагогов инсулина.

Особые группы пациентов

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен, применение препарата у этих пациентов не рекомендуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени (КК ≥30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Имеется ограниченный опыт применения препарата Саксенда у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин). Применение препарата Саксенда у таких пациентов, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение препарата Саксенда у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью (см. раздел "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Применение препарата Саксенда у детей и подростков в возрасте до 12 лет или у подростков с массой тела ≤60 кг противопоказано в связи с отсутствием данных (см. раздел "Фармакологическое действие", Клиническая эффективность и безопасность).

Для подростков в возрасте от 12 до 18 лет следует применять такой же режим увеличения дозы, как и для взрослых (см. таблицу 2). Дозу препарата следует увеличивать до тех пор, пока не будет достигнуто значение 3.0 мг (терапевтическая доза) или максимально переносимая доза. Применение препарата в суточной дозе больше 3.0 мг не рекомендуется.

Пропущенная доза

Если после обычного времени введения дозы прошло менее 12 ч, пациент должен ввести дозу как можно быстрее. Если до обычного времени введения следующей дозы осталось менее 12 ч, пациент не должен вводить пропущенную дозу, а должен возобновить введение препарата со следующей запланированной дозы. Не следует вводить дополнительную или повышенную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Руководство по применению

Препарат Саксенда нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Препарат Саксенда нельзя применять, если он был заморожен.

Препарат Саксенда можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм. Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами НовоФайн или НовоТвист . Инъекционные иглы не включены в упаковку.

Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции в соответствии с местными требованиями, а также о том, что шприц-ручку Саксенда необходимо хранить с отсоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование и вытекание препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.

Инструкция для пациентов по применению препарата Саксенда раствор для п/к введения 6 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке

Внимательно прочитайте данную инструкцию перед использованием предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Саксенда .

Используйте шприц-ручку только после того, как Вы научитесь ею пользоваться под руководством врача или медсестры.

Начните с проверки маркировки на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что она содержит препарат Саксенда 6 мг/мл, а затем внимательно изучите представленные ниже иллюстрации, на которых показаны различные детали шприц-ручки и иглы.

Если Вы слабовидящий или у Вас имеются серьезные проблемы со зрением, и Вы не можете различить цифры на счетчике дозы, не используйте шприц-ручку без посторонней помощи. Помочь Вам может человек с хорошим зрением, обученный использованию предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Саксенда .

Предварительно заполненная шприц-ручка содержит 18 мг лираглутида и позволяет выбрать дозы 0.6 мг, 1.2 мг, 1.8 мг, 2.4 мг и 3.0 мг. Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами НовоФайн или НовоТвист длиной до 8 мм. Иглы не входят в упаковку.

Важная информация: обратите особое внимание на информацию со знаком (!) - это очень важно для безопасного использования шприц-ручки.

Предварительно заполненная шприц-ручка с препаратом Саксенда и игла (пример)

1. Подготовка шприц-ручки с иглой к использованию

• Проверьте название и цветовой код на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Саксенда . Это особенно важно в том случае, если Вы применяете разные инъекционные препараты. Применение неправильного препарата может быть вредным для Вашего здоровья.
• Снимите колпачок со шприц-ручки (рис. А).

• Убедитесь, что раствор в шприц-ручке прозрачный и бесцветный (рис. В). Посмотрите в окошко шкалы остатка. Если препарат мутный, шприц-ручку использовать нельзя.

• Возьмите новую иглу и удалите защитную наклейку (рис. С).

• Наденьте иглу на шприц-ручку и поверните ее, чтобы игла плотно держалась на шприц-ручке (рис. D).

• Снимите наружный колпачок иглы, но не выбрасывайте его (рис. Е). Он понадобится после завершения инъекции, чтобы безопасно снять иглу со шприц-ручки.

• Снимите и выбросьте внутренний колпачок иглы (рис. F). Если Вы попытаетесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу, Вы можете уколоться. На конце иглы может появиться капля раствора. Это нормальное явление, однако Вы все равно должны проверить поступление препарата, если Вы используете новую шприц-ручку в первый раз. Не присоединяйте новую иглу до тех пор, пока Вы не будете готовы сделать инъекцию.

(!) Всегда используйте новую иглу для каждой инъекции. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование и введение неправильной дозы препарата.

(!) Никогда не используйте иглу, если она погнута или повреждена.

2. Проверка поступления препарата

• Перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки проверьте поступление препарата. Если шприц-ручка уже находится в использовании, то перейдите к операции 3 "Установка дозы".
• Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока счетчик дозы не поравняется с символом проверки поступления препарата (••—) (рис. А).

• Держите шприц-ручку иглой вверх. Нажмите пусковую кнопку и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не возвратится к "0" (рис. В). "0" должен стоять напротив указателя дозы.

На конце иглы должна появиться капля раствора. На конце иглы может оставаться маленькая капля, но она не будет введена при инъекции.

Если капля раствора на конце иглы не появилась, необходимо повторить операцию 2 "Проверка поступления препарата", но не более 6 раз. Если капля раствора так и не появилась, следует поменять иглу и повторить операцию 2 "Проверка поступления препарата" еще раз.

Если капля раствора так и не появилась, утилизируйте шприц-ручку и используйте новую.

(!) Всегда перед использованием новой шприц-ручки в первый раз убедитесь в том, что на конце иглы появилась капля раствора. Это гарантирует поступление препарата. Если капля раствора не появилась, препарат не будет введен, даже если счетчик дозы будет двигаться. Это может указывать на то, что игла закупорена или повреждена. Если Вы не проверите поступление препарата перед первой инъекцией с помощью новой шприц-ручки, Вы можете не ввести необходимую дозу и ожидаемый эффект препарата Саксенда не будет достигнут.

3. Установка дозы

• Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока он не покажет необходимую дозу (0.6 мг, 1.2 мг, 1.8 мг, 2.4 мг или 3.0 мг) (рис. А).

Если доза была выбрана неправильно, Вы можете поворачивать селектор дозы вперед или назад, пока не будет установлена правильная доза.

Максимальная доза, которую можно установить, составляет 3.0 мг.

Селектор дозы позволяет изменить дозу. Только счетчик дозы и указатель дозы покажут количество мг препарата в выбранной Вами дозе.

Вы можете набрать до 3.0 мг препарата на дозу. Если в шприц-ручке содержится менее 3.0 мг, счетчик дозы остановится прежде, чем в окошке появится 3.0.

При каждом повороте селектора дозы раздаются щелчки, звук щелчков зависит от того, в какую сторону вращается селектор дозы (вперед, назад или, если набранная доза превышает количество мг препарата, оставшихся в шприц-ручке). Не считайте эти щелчки.

(!) Всегда перед каждой инъекцией проверяйте, какое количество мг препарата Вы набрали по счетчику дозы и указателю дозы.

Не считайте щелчки шприц-ручки.

Шкала остатка показывает приблизительное количество оставшегося в шприц-ручке раствора, поэтому ее нельзя использовать для отмеривания дозы препарата.

С помощью селектора дозы нужно выбирать только дозы 0.6 мг, 1.2 мг, 1.8 мг, 2.4 мг или 3.0 мг. Выбранная доза должна находиться точно напротив указателя дозы - такое положение гарантирует, что Вы получите правильную дозу препарата.

Сколько препарата осталось?

• Шкала остатка показывает примерное количество оставшегося в шприц-ручке препарата (рис. А).

• Чтобы точно определить, сколько препарата осталось, используйте счетчик дозы (рис. В). Поворачивайте селектор дозы до остановки счетчика дозы. Если он показывает "3.0", в Вашей шприц-ручке осталось, как минимум, 3.0 мг препарата. Если счетчик дозы остановился до того, как в окошке появилось "3.0", то это означает, что в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата, чтобы ввести полную дозу 3.0 мг.

Если Вам необходимо ввести большее количество препарата, чем осталось в шприц-ручке

Только если Вас обучили врач или медсестра, Вы можете разделить дозу препарата между двумя шприц-ручками (той, которая сейчас находится в использовании, и новой). Используйте калькулятор, чтобы спланировать дозы, как рекомендовано врачом или медсестрой.

(!) Будьте очень внимательны, чтобы правильно рассчитать дозу.

Если Вы не уверены в том, как правильно разделить дозу, используя две шприц-ручки, установите и введите полную дозу с помощью новой шприц-ручки.

4. Введение препарата

• Введите иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой (рис. А).
• Убедитесь, что счетчик дозы находится в поле Вашего зрения. Не дотрагивайтесь до счетчика дозы пальцами - это может прервать инъекцию.

• Нажмите пусковую кнопку до упора и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не покажет "0" (рис. В). "0" должен находиться точно напротив указателя дозы. При этом Вы можете услышать или ощутить щелчок.

• Удерживайте иглу под кожей, после того, как счетчик дозы возвратился к "0", и медленно считайте до 6 (рис. С).

Если Вы извлечете иглу из-под кожи раньше, Вы можете увидеть, как препарат вытекает из иглы. В этом случае будет введена неполная доза препарата.

• Извлеките иглу из-под кожи (рис. D). Если в месте инъекции появилась кровь, слегка прижмите к месту укола ватный тампон. Не массируйте место укола.

После завершения инъекции Вы можете увидеть каплю раствора на конце иглы. Это нормально и не влияет на дозу препарата, которую Вы ввели.

(!) Всегда сверяйтесь с показаниями счетчика дозы, чтобы знать, какое количество мг препарата Вы ввели. Удерживайте пусковую кнопку до тех пор, пока счетчик дозы не покажет "0".

Как выявить закупорку или повреждение иглы?

• Если после долгого нажатия на пусковую кнопку на счетчике дозы не появляется "0", это может означать закупорку или повреждение иглы.
• В этом случае Вы не получили препарат, даже если счетчик дозы изменил положение с исходной дозы, которую Вы установили.

Что делать с закупоренной иглой?

Снимите иглу как описано в операции 5 "После завершения инъекции" и повторите все шаги, начиная с операции 1 "Подготовка шприц-ручки с иглой к использованию". Убедитесь, что установили необходимую Вам дозу.

Никогда не прикасайтесь к счетчику дозы во время введения препарата. Это может прервать инъекцию.

5. После завершения инъекции

• Положив наружный колпачок иглы на плоскую поверхность, введите конец иглы внутрь колпачка, не касаясь его или иглы (рис. А).

• Когда игла войдет в колпачок, осторожно наденьте наружный колпачок на иглу (рис. В).
• Отвинтите иглу и выбросьте ее, соблюдая меры предосторожности.

• После каждой инъекции надевайте на шприц-ручку колпачок, чтобы защитить содержащийся в ней раствор от воздействия света (рис. С).

Всегда после каждой инъекции выбрасывайте иглу, чтобы обеспечить комфортную инъекцию и избежать закупорки игл. Если игла закупорена, Вы не введете себе препарат.

Выбрасывайте пустую шприц-ручку с отсоединенной иглой, в соответствии с рекомендациями, данными Вашим врачом, медсестрой, фармацевтом или в соответствии с местными требованиями.

(!) Никогда не пытайтесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу. Вы можете уколоться.

(!) Всегда удаляйте иглу со шприц-ручки после каждой инъекции. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

(!) Дополнительная важная информация

• Всегда храните шприц-ручку и иглы в недоступном для всех, и в особенности для детей, месте.
• Никогда не передавайте свою шприц-ручку и иглы к ней другим лицам.
• Лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

Уход за шприц-ручкой

• Не оставляйте шприц-ручку в автомобиле или любом другом месте, где она может подвергаться воздействию слишком высоких или слишком низких температур.
• Не применяйте препарат Саксенда , если он был заморожен. В этом случае ожидаемый эффект от применения препарата не будет достигнут.
• Предохраняйте шприц-ручку от попадания на нее пыли, загрязнений и всех видов жидкостей.
• Не мойте шприц-ручку, не погружайте ее в жидкость и не смазывайте ее. При необходимости, шприц-ручку можно очищать влажной тканью, смоченной мягким моющим средством.
• Нельзя ронять или ударять шприц-ручку о твердую поверхность. Если Вы уронили шприц-ручку или сомневаетесь в ее исправности, присоедините новую иглу и проверьте поступление препарата перед тем, как сделать инъекцию.
• Не допускается повторное заполнение шприц-ручки. Пустую шприц-ручку необходимо сразу выбросить.
• Не пытайтесь самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать ее на части.

Комбинированный препарат Сонирид Дуо содержит 2 препарата: капсулы тамсулозина в дозе 0.4 мг и таблетки финастерида 5 мг.

Препараты следует принимать ежедневно, 1 раз в сутки.

Суточная доза препарата Сонирид Дуо составляет: 0.4 мг (1 капсула) препарата тамсулозина и 5 мг (1 таблетка) препарата финастерида.

Капсулу препарата тамсулозина необходимо принимать в одно и то же время суток, после завтрака или первого приема пищи. Капсулы следует глотать целиком, не разламывать и не разжевывать, т.к. это может нарушить замедленное высвобождение действующего вещества.

Таблетку финастерида принимают независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разламывая.

Для максимального терапевтического эффекта необходимо длительное применение препарата Сонирид Дуо. При появлении нежелательных реакций можно перевести пациента на монотерапию финастеридом, однако рекомендуется вернуться к комбинированному режиму при увеличении выраженности симптомов ДГПЖ.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется, однако следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <10 мл/мин), т.к. клинических данных о применении препарата у данной категории пациентов недостаточно.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности применение данного препарата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы не требуется.

• гиперчувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных веществ препарата;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. в семейном;
• множественная эндокринная неоплазия 2 типа;
• тяжелая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в т.ч. в анамнезе.

Противопоказано применение у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности:

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• детский возраст до 12 лет;
• подростки в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≤60 кг;
• у пациентов в возрасте ≥75 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA);
• одновременное применение других препаратов для коррекции массы тела;
• применение в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1;
• вторичное ожирение на фоне эндокринологических заболеваний или расстройств пищевого поведения, или на фоне применения лекарственных препаратов, которые могут привести к увеличению массы тела.

У пациентов с сахарным диабетом препарат Саксенда не должен применяться в качестве заменителя инсулина.

Опыт применения препарата Саксенда у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен. Применение лираглутида у таких пациентов не рекомендуется, поскольку оно связано с транзиторными нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею.

С осторожностью

Препарат Саксенда рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе.

• гиперчувствительность к действующим или вспомогательным веществам в составе препарата, в т.ч. возникновение ангионевротического отека на фоне приема препарата;
• применение у женщин;
• наличие ортостатической гипотензии в анамнезе;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата в данной популяции);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (КК<10 мл/мин);
• печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;
• пациенты пожилого возраста;
• при планируемом оперативном лечении катаракты.

Безопасность препарата Саксенда была оценена в 5 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняли участие 5813 пациентов с ожирением или с избыточной массой тела и, как минимум, с одним связанным с избыточной массой тела сопутствующим заболеванием. В целом, нарушения со стороны ЖКТ являлись наиболее часто отмечаемыми побочными эффектами во время терапии препаратом Саксенда (см. "Описание отдельных нежелательных реакций").

В таблице 3 представлен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе долгосрочных контролируемых исследований 2 и 3 фазы. Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов MedDRA и частотой. Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе контролируемых исследований 2 и 3 фазы

* Гипогликемия (на основании отмеченных пациентами симптомов и не подтвержденная измерениями концентрации глюкозы крови), отмеченная у пациентов без СД2, получавших препарат Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками. Подробную информацию см. в "Описание отдельных нежелательных реакций".

** Преимущественно отмечали во время первых 3 месяцев терапии.

*** См. раздел "Особые указания".

**** В соответствии с фазами 2, 3a и 3b контролируемого клинического исследования.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия у пациентов без сахарного диабета 2 типа

В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением без СД2, получавших терапию препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками, тяжелых гипогликемий (требующих оказания помощи третьим лицом) отмечено не было. О симптомах гипогликемии сообщали 1.6% пациентов, получавших препарат Саксенда , и 1.1% пациентов, получавших плацебо; однако эти случаи не были подтверждены измерениями концентрации глюкозы крови. В большинстве случаев отмечалась легкая гипогликемия.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением и СД2, получавших терапию препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками, случаи тяжелой гипогликемии (требующие оказания помощи третьим лицом) были отмечены у 0.7% пациентов, получавших препарат Саксенда , и только у пациентов, одновременно получавших терапию производными сульфонилмочевины. Также в этой группе пациентов подтвержденная гипогликемия (концентрация глюкозы ≤3.9 ммоль/л в сочетании с симптомами) была отмечена у 43.6% пациентов, получавших препарат Саксенда , и 27.3% пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, не получавших одновременно препарат сульфонилмочевины, подтвержденная гипогликемия была отмечена у 15.7% пациентов, получавших препарат Саксенда , и у 7.6% пациентов, получавших плацебо.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих инсулин

В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением с СД2 типа, получавших терапию инсулином и препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками и до двух пероральных гипогликемических препаратов, тяжелая гипогликемия (требующая оказания помощи третьим лицом) была отмечена у 1.5% пациентов, получавших терапию препаратом Саксенда . В данном исследовании подтвержденная гипогликемия (определяемая как уровень глюкозы в плазме ≤3.9 ммоль/л, сопровождаемая симптомами) была зарегистрирована у 47.2% пациентов, получавших терапию препаратом Саксенда , и у 51.8% пациентов, получавших плацебо. Сообщалось о подтвержденных гипогликемических эпизодах среди пациентов, одновременно получавших производные сульфонилмочевины, у 60.9% пациентов, получавших терапию препаратом Саксенда , и у 60.0% пациентов, получавших плацебо.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

Большинство реакций со стороны ЖКТ были легкой или средней степени тяжести, преходящими и, в большинстве случаев, не приводили к прекращению терапии. Реакции обычно возникали в первые недели терапии, и их проявления постепенно уменьшались в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии.

У пациентов в возрасте ≥65 лет могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии препаратом Саксенда .

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин) могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии препаратом Саксенда .

Аллергические реакции

В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении нескольких случаев анафилактических реакций с такими симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка или периферические отеки. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни.

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения у пациентов, получавших препарат Саксенда . Эти реакции, как правило, были легкой степени, носили транзиторный характер и в большинстве случаев исчезали при продолжении терапии.

Тахикардия

В клинических исследованиях тахикардия была отмечена у 0.6% пациентов, получавших препарат Саксенда , и у 0.1% пациентов, получавших плацебо. Большинство явлений были легкой или средней степени тяжести. Явления были единичными и в большинстве случаев проходили при продолжении терапии препаратом Саксенда .

Дети и подростки

В клиническом исследовании, проведенном с участием подростков с ожирением в возрасте от 12 до 18 лет, 125 пациентов получали терапию препаратом Саксенда в течение 56 недель.

В целом, частота развития, тип и степень тяжести нежелательных реакций у подростков с ожирением были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. Рвота у подростков возникала в два раза чаще по сравнению со взрослыми пациентами.

Никакого влияния на рост или пубертатное развитие обнаружено не было.

Нежелательные реакции (НР) распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редкие (<1/10 000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

При монотерапии препаратами тамсулозина и финастерида зарегистрированы следующие НР.

Тамсулозин

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна – нечеткость зрения, нарушения зрения.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – ринит; частота неизвестна - носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: нечасто - запор, диарея, тошнота, рвота; частота неизвестна - сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - эксфолиативный дерматит.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто – нарушения эякуляции; очень редко – приапизм; частота неизвестна - ретроградная эякуляция, невозможность эякуляции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – астения.

Описаны случаи интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка) при операции по поводу катаракты и глаукомы у пациентов, принимавших тамсулозин.

Применение препарата в пострегистрационном периоде наблюдения: в дополнение к НР, описанным выше, при использовании тамсулозина наблюдались фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка. В связи с тем, что данные были получены методом спонтанных сообщений в период после регистрации, определение частоты и причинно-следственной связи этих явлений с приемом тамсулозина представляется затруднительным.

Финастерид

Среди побочных эффектов наиболее часто наблюдались импотенция и снижение либидо. Данные НР возникают в начале терапии и исчезают в процессе лечения у большинства пациентов. Частота нежелательных реакций, зарегистрированных во время пострегистрационного применения, не может быть определена, так как информация получена из спонтанных сообщений.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, включая отек губ, языка, гортани и лица.

Со стороны психики: часто - снижение либидо; частота неизвестна - депрессия, снижение либидо, которое может сохраняться после прекращения лечения.

Со стороны сердца: частота неизвестна – ощущение сердцебиения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь; частота неизвестна – зуд, крапивница.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто – импотенция; нечасто - нарушение эякуляции, болезненность грудных желез, увеличение грудных желез; частота неизвестна - болезненность яичек, сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и нарушения эякуляции), иногда сохраняющаяся после прекращения терапии, мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости. После отмены финастерида качество семенной жидкости нормализовалось или улучшалось.

Лабораторные и инструментальные данные: часто – уменьшение объема эякулята.

Кроме того, в ходе клинических исследований и во время пострегистрационного периода сообщалось о случаях возникновения рака грудной железы у мужчин.

При оценке концентрации простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови следует принимать во внимание снижение его концентрации у пациентов, принимающих финастерид

Нежелательные реакции при комбинированной терапии

У пациентов, получающих комбинированное лечение (финастерид и альфа₁-адреноблокатор), описаны такие же нежелательные реакции, возникающие с той же частотой, как при монотерапии финастеридом и альфа₁-адреноблокатором. Тем не менее, выявлены следующие исключения: эректильная дисфункция и нарушение эякуляции выявлялись чаще при комбинированном лечении, тогда как прогрессирование заболевания (включая усиление симптомов ДГПЖ или необходимость хирургического лечения) отмечались чаще при монотерапии.

Фармакодинамика

Действующее вещество препарата Саксенда - лираглутид - представляет собой ацилированный аналог человеческого ГПП-1, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП-1. Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Лираглутид устойчив к метаболическому распаду, его период полувыведения из плазмы после подкожного введения составляет 13 ч. Фармакокинетический профиль лираглутида, позволяющий вводить его пациентам 1 раз/сут, является результатом самоассоциации, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связывания с белками плазмы; а также устойчивости к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП).

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, а ГПП-1Р расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита. В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации ГПП-1Р усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В экспериментах на мышах с атеросклерозом лираглутид предупреждал дальнейшее развитие аортальных бляшек и снижал в них воспаление. В дополнение, лираглутид оказывал благоприятный эффект на липиды в плазме. Лираглутид не уменьшал размер уже существующих бляшек.

Лираглутид уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Уменьшение массы тела происходит за счет уменьшения потребления пищи. Лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии. Лираглутид регулирует аппетит при помощи усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи.

Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приема пищи. Механизм снижения концентрации глюкозы также включает небольшую задержку опорожнения желудка.

В долгосрочных клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела и ожирением применение препарата Саксенда в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к значительному снижению массы тела.

Влияние на аппетит, потребление калорий и расход энергии, опорожнение желудка и концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи

Фармакодинамические эффекты лираглутида изучались в пятинедельном фармакологическом клиническом исследовании с участием 49 пациентов с ожирением (ИМТ 30-40 кг/м²) без сахарного диабета (СД).

Аппетит, потребление калорий и расход энергии

Считается, что снижение массы тела при применении препарата Саксенда связано с регулированием аппетита и количества потребляемой пищи. Аппетит оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного завтрака; неограниченное потребление пищи оценивали во время последующего обеда. По сравнению с плацебо препарат Саксенда увеличивал чувство насыщения и наполнения желудка после приема пищи и уменьшал чувство голода и оценочное количество предполагаемого потребления пищи, а также уменьшал неограниченное потребление пищи. При оценке с помощью респираторной камеры не было отмечено связанного с терапией увеличения 24-часового расхода энергии.

Опорожнение желудка

Применение препарата Саксенда приводило к небольшой задержке опорожнения желудка в течение первого часа после приема пищи, в результате чего уменьшалась скорость повышения концентрации глюкозы, а также общая концентрация глюкозы крови после приема пищи.

Концентрации глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи

Концентрации глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного приема пищи. По сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи (AUC_{0-60 мин}) в течение первого часа после приема пищи, а также уменьшал 5-часовую AUC глюкозы и нарастающую концентрацию глюкозы (AUC_{0-300 мин}). Кроме того, по сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал постпрандиальные концентрации глюкагона (AUC_{0-300 мин}) и инсулина (AUC_{0-60 мин}) и нарастающую концентрацию инсулина (iAUC_{0-60 мин}) после приема пищи.

Концентрации глюкозы и инсулина натощак и нарастающие концентрации глюкозы и инсулина также оценивали во время перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) с 75 г глюкозы до начала терапии и через 1 год терапии у 3731 пациента с избыточной массой тела и с ожирением, а также с наличием или отсутствием предиабета. По сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы. Эффект был более выраженным у пациентов с предиабетом. Кроме того, по сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию инсулина натощак и увеличивал нарастающую концентрацию инсулина.

После 160 недель продолжающейся терапии лираглутидом 3.0 мг AUC глюкозы плазмы уменьшилась, в то время как при применении плацебо оставалась неизменной. Дополнительно AUC инсулина оставалась относительно стабильной в течение 160-недельного периода лечения лираглутидом 3.0 мг, в то время как при применении плацебо наблюдалось ее снижение. Все изученные эффекты от проводимой терапии были статистически значимыми в пользу лираглутида 3.0 мг.

Влияние на концентрацию глюкозы натощак и нарастающую концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 (СД2) типа с избыточной массой тела и ожирением

По сравнению с плацебо препарат Саксенда снижал концентрацию глюкозы натощак и среднюю нарастающую постпрандиальную концентрацию глюкозы (через 90 мин после приема пищи, среднее значение для 3 приемов пищи в сутки).

Функция β-клеток поджелудочной железы

Клинические исследования продолжительностью до одного года с применением препарата Саксенда у пациентов с избыточной массой тела, а также с наличием или отсутствием СД продемонстрировали улучшение и сохранение функции β-клеток поджелудочной железы. Это было показано с использованием таких методов измерения, как гомеостатическая модель оценки функции β-клеток (НОМА-В) и соотношение концентраций проинсулина и инсулина.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения препарата Саксенда для длительной коррекции массы тела в сочетании с низкокалорийной диетой и усилением физической активности была изучена в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы SCALE, включавших в общей сложности 5358 пациентов.

Масса тела

По сравнению с плацебо при применении препарата Саксенда было достигнуто более выраженное снижение массы тела у пациентов с ожирением/избыточной массой тела во всех исследованных группах, в т.ч. с наличием или отсутствием предиабета, СД2 и обструктивным апноэ во сне средней или тяжелой степени. Кроме того, среди популяции исследования большая часть пациентов достигла снижения массы тела ≥5% и >10% при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо. Значительное снижение массы тела наблюдалось также в клиническом исследовании, в котором пациенты достигли среднего показателя снижения массы тела 6% с помощью низкокалорийной диеты в течение 12 недель до начала лечения препаратом Саксенда . В этом исследовании большее количество пациентов сохранили потерю массы тела, которая была достигнута до начала лечения препаратом Саксенда по сравнению с плацебо (81.4% и 48.9% соответственно).

Рис. 1. Изменение массы тела (%) в динамике по сравнению с исходным значением у пациентов в исследовании №1 (0-56 недели).

В клиническом исследовании длительностью 160 недель пациенты, получавшие препарат Саксенда , достигли более значительной потери массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В основном потеря массы тела произошла в первый год и удерживалась на протяжении 160 недель.

В клиническом исследовании длительностью 160 недель средний процент изменения массы тела и доля пациентов, достигших потери массы тела от исходного значения до 160 недели не менее чем на 5% и более 10%, были также значительными по сравнению с плацебо.

Снижение массы тела после 12 недель терапии препаратом Саксенда (лираглутид 3.0 мг)

В двух исследованиях продолжительностью 56 недель после 12 недель терапии препаратом Саксенда в дозе 3.0 мг 67.5% и 50.4% пациентов достигли снижения массы тела не менее чем на 5%. Среднее снижение массы тела у этих пациентов, завершивших исследование, составило 11.2% по сравнению с исходным значением. У пациентов, достигших снижения массы тела менее чем на 5% после 12 недель терапии в дозе 3.0 мг и завершивших исследование (1 год), среднее снижение массы тела составило 3.8%.

Контроль гликемии

Терапия лираглутидом существенно улучшала гликемические показатели в субпопуляциях с нормогликемией, предиабетом и СД2.

СД2 развился у 0.2% пациентов, получавших препарат Саксенда , по сравнению с 1.1% в группе плацебо. У 69.2% пациентов с предиабетом наблюдалось обратное развитие этого состояния при применении препарата Саксенда по сравнению с 32.7% в группе плацебо. На 160-й неделе при продолжении лечения диагноз СД2 был поставлен 3% пациентов, получавшим препарат Саксенда , и 11% пациентов, получавшим плацебо. По сравнению с плацебо время до развития СД2 при применении лираглутида 3.0 мг было в 2.7 раза больше, а относительный риск (ОР) развития СД2 при применении лираглутида равен 0.2. На 160-й неделе в группе лираглутида 3.0 мг у 65.9% пациентов с предиабетом наблюдалось обратное развитие этого состояния до нормогликемии по сравнению с 36.3% в группе плацебо.

В одном из исследований 69.2% и 56.5% пациентов с ожирением и СД2, получавших препарат Саксенда , достигли целевого значения HbA_1c<7% и ≤6.5% соответственно, по сравнению с 27.2% и 15% у пациентов, получавших плацебо.

Кардиометаболические параметры

По сравнению с плацебо препарат Саксенда значительно улучшал показатели систолического АД, окружности талии и концентрации липидов натощак.

В клиническом исследовании длительностью 160 недель среднее уменьшение окружности талии составило 8.2 см при применении препарата Саксенда и 4 см при применении плацебо; уменьшение показателей систолического и диастолического АД составило 4.3 мм рт.ст. и 1.5 мм рт.ст. при применении препарата Саксенда и 2.7 мм рт.ст. и 1.8 мм рт.ст. при применении плацебо соответственно; уменьшение концентрации холестерина ЛПНП составило 3.1 ммоль/л при применении препарата Саксенда и 0.7 ммоль/л при применении плацебо; увеличение концентрации холестерина ЛПВП составило 2.3 ммоль/л при применении препарата Саксенда и 0.5 ммоль/л при применении плацебо.

Индекс апноэ-гипноэ (ИАГ)

По сравнению с плацебо при применении препарата Саксенда наблюдалось существенное снижение тяжести обструктивного апноэ во сне, которая оценивалась по изменению ИАГ относительно исходного значения.

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к лираглутиду после терапии препаратом Саксенда . В клиническом исследовании у 2.5% пациентов, получавших препарат Саксенда , появились антитела к лираглутиду. Образование антител не привело к снижению эффективности препарата Саксенда .

Оценка сердечно-сосудистых событий

Большие сердечно-сосудистые события (БССС) были оценены группой внешних независимых экспертов и определены как инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода и смерть по причине сердечно-сосудистой патологии. В 5 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях 2 и 3 фазы с применением препарата Саксенда было отмечено 6 БССС у пациентов, получавших препарат Саксенда , и 10 БССС - у получавших плацебо пациентов. ОР с 95% ДИ составил 0.33 при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо. В клиническом исследовании 3 фазы среднее увеличение ЧСС составило 2.5 уд./мин у пациентов, получавших препарат Саксенда . Наибольшее увеличение ЧСС наблюдалось после 6 недель терапии. Это увеличение было обратимым и исчезало после прекращения терапии лираглутидом.

Было проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое исследование "Эффект и воздействие лираглутида при сахарном диабете: оценка сердечно-сосудистых рисков" (LEADER ).

По сравнению с плацебо лираглутид 1.8 мг существенно снижал риск развития БССС (рисунок 2). ОР развития БССС был стабильно ниже 1 для всех трех сердечно-сосудистых событий.

Рис. 2. График Каплан-Мейера - время до возникновения первого БССС - Популяция полного анализа (ППА).

Лираглутид 1.8 мг также существенно снижал риск развития расширенных БССС (первичные БССС, нестабильная стенокардия, приводящая к госпитализации, реваскуляризация миокарда или госпитализация по причине сердечной недостаточности) и прочих вторичных конечных точек.

Дети и подростки

В двойном слепом клиническом исследовании, сравнивающем эффективность и безопасность препарата Саксенда относительно плацебо в отношении снижения массы тела у подростков в возрасте 12 лет и старше с ожирением, препарат Саксенда превосходил плацебо в снижении стандартного отклонения ИМТ (измеренного для оценки снижения массы тела) после 56 недель лечения. Большее количество пациентов достигло ≥5% и ≥10% снижения ИМТ на терапии лираглутидом, чем пациенты, получавшие плацебо, при более значительном снижении среднего ИМТ и массы тела. В течение 26 недель последующего наблюдения без применения препарата наблюдалось восстановление массы тела при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо (оценивалось как изменение стандартного отклонения ИМТ).

Исходя из переносимости, для большинства пациентов (82.4%) доза препарата была увеличена, и они продолжили получать дозу 3.0 мг, для остальных пациентов доза была увеличена, и они продолжили получать препарат в диапазоне доз от 2.4 мг до 0.6 мг.

Результаты определяемых пациентами показателей

Препарат Саксенда по сравнению с плацебо улучшал определяемые пациентами оценки по нескольким показателям. Было отмечено значительное улучшение общей оценки по Упрощенному опроснику влияния массы тела на качество жизни (IWQoL-Lite) и по всем шкалам опросника для оценки качества жизни SF-36, что указывает на положительное влияние на физический и психологический компоненты качества жизни.

Тамсулозин

Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические α₁-адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры (подтип α_1А). Тамсулозин снижает тонус гладкой мускулатуры уретры и предстательной железы, благодаря чему происходит увеличение максимальной скорости потока мочи; при этом наблюдается облегчение мочеиспускания и уменьшение симптомов, связанных с обструкцией и опорожнением мочевого пузыря. Тамсулозин также значительно облегчает симптомы, связанные с наполнением мочевого пузыря, обусловленные его нестабильностью.

Влияние на выраженность симптомов наполнения и опорожнения мочевого пузыря сохраняется во время длительной терапии. Необходимость в оперативном вмешательстве или катетеризации значительно уменьшается.

Альфа-1-адреноблокаторы могут снижать артериальное давление за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Снижения артериального давления на фоне применения тамсулозина не наблюдалось.

Финастерид

Финастерид является конкурентным ингибитором 5-альфа-редуктазы II типа - внутриклеточный фермент, который преобразует тестостерон в более активный андроген, дигидротестостерон (ДГТ). При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в простате. Финастерид эффективно снижает концентрацию ДГТ как в сыворотке крови, так и в ткани предстательной железы. Финастерид не обладает сродством к рецепторам андрогенов.

При применении финастерида снижается частота развития острой задержки мочеиспускания у пациентов с умеренно или значительно выраженными симптомами ДГПЖ, с увеличением предстательной железы (по данным пальцевого ректального исследования) и с низким объемом остаточной мочи мочевого пузыря. Наблюдалось устойчивое уменьшение объема предстательной железы приблизительно на 20% и стабильное увеличение скорости потока мочи.

Комбинированная терапия

Препарат Сонирид Дуо предназначен для применения только при значительном увеличении предстательной железы (объем более 40 мл).

При таком увеличении предстательной железы комбинированная терапия эффективнее уменьшает симптомы ДГПЖ и замедляет клиническое прогрессирование заболевания, чем монотерапия финастеридом или альфа-1-адреноблокатором.

Всасывание

Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, время достижения C_max - около 11 ч после введения. У пациентов с ожирением (ИМТ 30-40 кг/м²) после введения лираглутида в дозе 3.0 мг средняя равновесная концентрация лираглутида (AUC_t/24) достигает приблизительно 31 нмоль/л. В диапазоне доз от 0.6 мг до 3.0 мг экспозиция лираглутида увеличивается пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.

Распределение

Средний кажущийся V_d после п/к введения лираглутида в дозе 3.0 мг составляет 20-25 л (у лиц с массой тела около 100 кг). Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).

Метаболизм

На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [³Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤9% и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови).

Выведение

Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения. После введения дозы [³Н]-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде метаболитов лираглутида выводилась почками или через кишечник (6% и 5% соответственно). Радиоактивные вещества выделяются почками или через кишечник, в основном, в течение первых 6-8 дней и представляют собой 3 метаболита.

Средний клиренс после п/к введения 3.0 мг лираглутида составляет приблизительно 0.9-1.4 л/ч, T_1/2 составляет примерно 13 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы с учетом возраста не требуется. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с избыточной массой тела и ожирением в возрасте 18-82 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида при п/к введении в дозе 3.0 мг.

Пол. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, у женщин скорректированный по массе тела клиренс лираглутида после п/к введения в дозе 3.0 мг на 24% меньше, чем у мужчин. На основании данных по ответной реакции на воздействие препарата, коррекции дозы с учетом пола не требуется.

Этническая принадлежность. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, в который были включены данные исследований у пациентов с избыточной массой тела и ожирением европеоидной, негроидной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида при п/к введении в дозе 3.0 мг.

Масса тела. Экспозиция лираглутида уменьшается при увеличении исходной массы тела. Применение лираглутида в дозе 3.0 мг ежедневно обеспечивает адекватную экспозицию в диапазоне массы тела 60-234 кг, согласно оценке ответной реакции на системную экспозицию препарата в клинических исследованиях. Экспозицию лираглутида у пациентов с массой тела больше 234 кг не изучали.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в исследовании однократной дозы (0.75 мг). Наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13-23% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции лираглутида (на 44%) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами.

Пациенты с почечной недостаточностью. В исследовании однократной дозы (0.75 мг) экспозиция лираглутида была меньше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Экспозиция лираглутида была меньше на 33%, 14%, 27% и 26%, соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-50 мл/мин), тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.

Дети и подростки. Фармакокинетические свойства лираглутида 3.0 мг оценивались в клинических исследованиях у подростков с ожирением в возрасте от 12 лет до 18 лет (134 пациента, масса тела 62-178 кг). Экспозиция лираглутида у подростков в возрасте от 12 до 18 лет была сопоставима с наблюдаемой у взрослых пациентов с ожирением.

Фармакокинетические свойства были также оценены в клиническом фармакологическом исследовании с участием детей с ожирением в возрасте от 7 лет до 11 лет (13 пациентов, масса тела 54-87 кг). Экспозиция лираглутида 3.0 мг у детей в возрасте от 7 лет до 11 лет была сопоставима с наблюдаемой у взрослых пациентов после поправки на массу тела.

Тамсулозин

Всасывание

Тамсулозин всасывается в тонком кишечнике, биодоступность натощак практически полная. При приеме тамсулозина с пищей абсорбция его снижается. Для достижения одинакового уровня всасывания препарат следует принимать ежедневно в дозе, указанной в инструкции, после завтрака. Киретика линейна. C_max достигается приблизительно через 6 ч после приема внутрь после еды. После многократного приема C_ss достигается к 5 дню, а C_max в плазме крови приблизительно на 2/3 превышает C_max после однократного приема. Несмотря на то, что эти данные получены у пациентов пожилого возраста, у молодых людей ожидаются сходные значения. Межиндивидуальные различия концентрации тамсулозина в плазме крови возможны и при однократном, и при многократном приеме.

Распределение

У мужчин приблизительно 99% тамсулозина связывается с белками плазмы; V_d небольшой (около 0.2 л/кг).

Метаболизм

Тамсулозин метаболизируется медленно, эффект "первого прохождения" незначительный. Большая часть тамсулозина представлена в плазме крови в неизмененном виде. препарат метаболизируется в печени. Результаты исследований in vitro позволяют предположить, что в метаболизме тамсулозина участвуют изоферменты системы цитохрома Р450 - CYP3A4, а также CYP2D6. У крыс выявлена способность тамсулозина незначительно индуцировать активность микросомальных ферментов печени. Ни один из метаболитов не проявляет большей активности, чем тамсулозин.

Выведение

Тамсулозин и его метаболиты преимущественно выводятся почками, примерно 9% от принятой дозы препарата - в неизмененном виде. После однократного приема в дозе 0,4 мг, во время еды и в равновесном состоянии, T_1/2 из плазмы крови составляет от 10 до 13 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При заболеваниях почек коррекция дозы не требуется.

Финастерид

Всасывание

Быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после према внутрь и в течение 6-8 ч всасывание полностью завершается. Биодоступность при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от референсной дозы и зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - приблизительно 90%. Плазменный клиренс финастерида составляет165 мл/мин, V_d - 76 л. Выявлено, что финастерид проникает через ГЭБ. В небольших количествах финастерид обнаруживается в семенной жидкости пациентов.

Метаболизм

Известны два метаболита финастерида, обладающие слабой активностью в отношении 5-альфа-редуктазы II типа.

Выведение

У мужчин после однократного приема внутрьфинастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками), 57% всей дозы выводится через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов финастерид выводится немного медленнее. У мужчин старше 70 лет Т_1/2 удлиняется до 8 часов, тогда как у мужчин в возрасте от 18 до 60 лет период Т_1/2 составляет приблизительно 6 часов. Уменьшения дозы не требуется, так как данное различие не является клинически значимым.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при однократном приеме не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание с белками у пациентов с нарушением функции почек также не отличалось. Часть метаболитов, которые обычно выводятся почками, выводились через кишечник. Таким образом, при уменьшении выведения метаболитов почками наблюдается пропорциональное увеличение экскреции через кишечник. У пациентов с нарушением функции почек, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Беременность

Данные по применению препарата Саксенда у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Применение препарата Саксенда в период беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию препаратом Саксенда необходимо прекратить.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и структурно близких метаболитов в грудное молоко является низким. В доклинических исследованиях было продемонстрировано связанное с терапией замедление роста новорожденных крысят, находящихся на грудном вскармливании. В связи с отсутствием опыта применения, препарат Саксенда противопоказан во время грудного вскармливания.

Фертильность

За исключением незначительного уменьшения числа живых зародышей, результаты исследований на животных не указывают на наличие неблагоприятного влияния на фертильность.

Применение препарата Сонирид Дуо у женщин не показано.

Беременным и женщинам репродуктивного возраста следует избегать контакта с измельченными или потерявшими целостность таблетками финастерида, а также следует избегать контакта с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид (использовать презерватив).

Противопоказан в детском возрасте.

У пожилых пациентов финастерид выводится немного медленнее, но это не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы.

У пациентов с СД нельзя применять препарат Саксенда в качестве замены инсулина.

Диабетический кетоацидоз отмечался у пациентов, получавших терапию инсулином, после быстрого прекращения или снижения дозы инсулина (см. раздел "Режим дозирования").

Панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с развитием острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита.

В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата Саксенда следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом Саксенда возобновлять не следует.

Холелитиаз и холецистит

В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота развития холелитиаза и холецистита у пациентов, получавших препарат Саксенда , по сравнению с получавшими плацебо пациентами. Это может быть частично объяснено тем, что значительное снижение массы тела при применении препарата Саксенда может увеличить риск развития холелитиаза и, следовательно, холецистита. Холелитиаз и холецистит могут привести к госпитализации и холецистэктомии. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах холелитиаза и холецистита.

Заболевания щитовидной железы

В ходе клинических исследований с участием пациентов с СД2 были отмечены нежелательные реакции со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы. У пациентов с заболеваниями щитовидной железы препарат Саксенда следует применять с осторожностью.

В постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших лираглутид, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека. Препарат Саксенда противопоказан к применению у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. в семейном, и множественной эндокринной неоплазией 2 типа. Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и о симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).

Текущий контроль концентрации кальцитонина в сыворотке крови или УЗИ щитовидной железы не имеют существенного значения для раннего выявления медуллярного рака щитовидной железы у пациентов, применяющих препарат Саксенда . Значительное повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови может свидетельствовать о наличии медуллярного рака щитовидной железы, пациенты с медуллярным раком щитовидной железы обычно имеют концентрацию кальцитонина более 50 нг/л. При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными при медосмотре или при УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Частота сердечных сокращений

В клинических исследованиях было отмечено увеличение ЧСС (см. раздел "Фармакологическое действие" - Клиническая эффективность и безопасность). Следует проводить контроль ЧСС с интервалами, соответствующими обычной клинической практике. Пациентов следует проинформировать о симптомах тахикардии (ощущение сердцебиения или ощущение учащенного сердцебиения в покое). У пациентов с клинически значимой постоянной тахикардией в состоянии покоя следует прекратить терапию препаратом Саксенда .

Обезвоживание

Признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, были отмечены у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1. Пациенты, получающие препарат Саксенда , должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны ЖКТ, и о необходимости профилактики гиповолемии.

Гипогликемия у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа

Риск развития гипогликемии может быть выше у пациентов с СД2, получающих препарат Саксенда в комбинации с производными сульфонилмочевины. Этот риск может быть уменьшен путем снижения дозы производного сульфонилмочевины. Добавление препарата Саксенда к терапии у пациентов, получающих инсулин, не оценивали.

Суицидальные мысли и поведение

В ходе клинических исследований 6 (0.2%) из 3384 пациентов, получавших препарат Саксенда , сообщили о появлении суицидальных мыслей, один из пациентов предпринял попытку суицида. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, это отмечено не было. Пациентов необходимо контролировать в отношении появления или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения, и/или любых неожиданных изменений в настроении или поведении. У пациентов с суицидальными мыслями или поведением применение препарата Саксенда следует прекратить.

Противопоказано применять препарат Саксенда у пациентов с суицидальными попытками или активными суицидальными мыслями в анамнезе.

Рак молочной железы (РМЖ)

В ходе клинических исследований сообщалось о подтвержденном РМЖ у 14 (0.6%) из 2379 женщин, получавших препарат Саксенда , по сравнению с 3 (0.2%) из 1300 женщин, получавших плацебо, включая инвазивный рак (11 случаев у женщин, получавших препарат Саксенда , и 3 случая у женщин, получавших плацебо) и внутрипротоковая карцинома in situ (3 случая у женщин, получавших препарат Саксенда , и 1 случай у женщины, получавшей плацебо). Большинство случаев рака были эстроген- и прогестерон-зависимыми. Невозможно определить, были ли эти случаи связаны с применением препарата Саксенда из-за их слишком небольшого количества. Кроме того, нет достаточных данных, чтобы определить, оказывает ли препарат Саксенда влияние на уже существующие новообразования молочной железы.

Папиллярный рак щитовидной железы

В ходе клинических исследований сообщалось о подтвержденной папиллярной карциноме щитовидной железы у 7 (0.2%) из 3291 пациентов, получавших препарат Саксенда , по сравнению с отсутствием ее в группе пациентов, получавших плацебо (1843 пациента). Из всех случаев 4 карциномы были менее 1 см в наибольшем диаметре и 4 были диагностированы по результатам гистологии после проведенной по медицинским показаниям тиреоидэктомии.

Неоплазии ободочной и прямой кишки

В ходе клинических исследований сообщалось о подтвержденных доброкачественных неоплазиях ободочной и прямой кишки (преимущественно аденомах ободочной кишки) у 17 (0.5%) из 3291 пациентов, получавших препарат Саксенда , по сравнению с 4 (0.2%) из 1843 пациентов, получавших плацебо. Было зарегистрировано два подтвержденных случая злокачественной карциномы ободочной и прямой кишки (0.1%) у пациентов, получавших препарат Саксенда , и ни одного у пациентов, получавших плацебо.

Нарушения сердечной проводимости

В ходе клинических исследований у 11 (0.3%) из 3384 пациентов, получавших препарат Саксенда , сообщалось о развитии нарушений сердечной проводимости, таких как AV-блокада I степени, блокада правой ножки пучка Гиса или блокада левой ножки пучка Гиса. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, о развитии нарушений сердечной проводимости не сообщалось.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей были выявлены опухоли С-клеток щитовидной железы, не приводившие к летальному исходу. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, обусловлены тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Появления других новообразований, связанных с проводимой терапией, отмечено не было.

В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но было отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при применении самых высоких доз препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Саксенда не влияет или незначительно влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В связи с риском развития гипогликемии при применении препарата, особенно при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины у пациентов с СД2, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Перед началом терапии с применением препарата Сонирид Дуо необходимо обследовать пациента для исключения других заболеваний, для которых характерны симптомы, напоминающие проявления ДГПЖ. Перед началом лечения и регулярно во время терапии необходимо проводить пальцевое ректальное обследование предстательной железы, при необходимости – определение ПСА.

Меры предосторожности при применении тамсулозина

Как и при применении других блокаторов α₁-адренорецепторов, во время лечения тамсулозином может снижаться АД, что в редких случаях приводит к обмороку. При первых признаках ортостатической гипотензии (например, головокружение, слабость) следует усадить или уложить пациента до полного исчезновения симптомов.

При лечении пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин) следует соблюдать особую осторожность, т.к. применение тамсулозина у данной популяции пациентов не изучалось.

Во время проведения оперативного вмешательства по поводу катаракты или глаукомы у некоторых пациентов, принимавших тамсулозин (на момент операции или ранее), развивался интраоперационный синдром нестабильности радужной оболочки глаза (разновидность синдрома узкого зрачка). При возникновении этого синдрома возрастает риск осложнений во время оперативного вмешательства и в послеоперационном периоде. Не рекомендуется назначать тамсулозин пациентам, которым планируется оперативное вмешательство по поводу катаракты или глаукомы. Целесообразно отменить тамсулозин за 1-2 недели до оперативного вмешательства; однако польза и продолжительность отмены лечения тамсулозином перед операцией по поводу катаракты не определены. Известны случаи развития интраоперационного синдрома нестабильности радужной оболочки глаза у пациентов при отмене тамсулозина в более ранние сроки перед операцией. Во время предоперационного обследования оперирующий хирург и члены офтальмологической бригады должны учитывать, принимает ли пациент тамсулозин (или принимал ранее). Это необходимо для подготовки к возможному возникновению синдрома в ходе операции.

Тамсулозин следует использовать с осторожностью в комбинации с сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Тамсулозин и активные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) не следует применять у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6.

Меры предосторожности при применении финастерида

Общие

Во избежание обструктивных осложнений необходимо тщательно наблюдать пациентов с большим объемом остаточной мочи и при резком снижении скорости потока мочи. Необходимо оценить возможность оперативного вмешательства.

Влияние финастерида на ПСА и диагностику рака предстательной железы (РПЖ)

Клиническая эффективность финастерида в дозе 5 мг у пациентов с РПЖ не установлена. Перед началом лечения финастеридом, а также во время последующей терапии, необходимо регулярно выполнять пальцевое ректальное обследование предстательной железы и другие тесты для исключения РПЖ. Для диагностики РПЖ также используется определение ПСА в сыворотке крови. Как правило, при исходных значениях ПСА выше 10 нг/мл показано дальнейшее обследование и выполнение биопсии; если исходные значения ПСА составляют от 4 до 10 нг/мл, рекомендуется дополнительное обследование. У мужчин значения ПСА могут варьировать в широком диапазоне, независимо от наличия РПЖ. Таким образом, нормальные значения ПСА не позволяют исключить РПЖ у мужчин с ДГПЖ, независимо от лечения финастеридом в дозе 5 мг. При исходном значении ПСА ниже 4 нг/мл также нельзя исключить РПЖ.

У пациентов с ДГПЖ на фоне применения финастерида в дозе 5 мг концентрация ПСА в сыворотке крови снижается приблизительно на 50%, даже при наличии РПЖ. Данный факт необходимо учитывать при оценке показателя ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, так как снижение концентрации ПСА не является основанием для исключения сопутствующего РПЖ. Снижение концентрации ПСА ожидаемо при любом диапазоне значений, однако существуют индивидуальные особенности. У пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг в течение 6 месяцев и дольше, полученное значение ПСА необходимо удвоить, и только затем сравнивать его с нормальными показателями. Использование данной коррекции позволяет сохранить чувствительность и специфичность исследования ПСА, и учитывать результат при диагностике РПЖ.

При стойком увеличении концентрации ПСА у пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг, следует провести обследование. При этом нельзя исключать возможное нарушение пациентом режима терапии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Влияние на ПСА. Концентрация ПСА в сыворотке крови коррелирует с возрастом пациента и с объемом предстательной железы, а объем предстательной железы коррелирует с возрастом пациента. При интерпретации результата лабораторного исследования ПСА необходимо учитывать, что у пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг, наблюдается снижение уровня ПСА. У большинства пациентов наблюдается быстрое снижение уровня ПСА в течение первых месяцев после начала лечения, затем его концентрация стабилизируется на новом уровне. Значение показателя ПСА после лечения приблизительно равно половине значения, которое было получено до начала терапии. Таким образом, у пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг в течение шести месяцев и дольше, полученное значение ПСА необходимо удвоить, и только затем сравнивать его с нормальными показателями.

Финастерид в дозе 5 мг существенно не снижает долю свободного ПСА (отношение свободного ПСА к общему). Отношение свободного ПСА к общему остается неизменным даже на фоне приема финастерида в дозе 5 мг. При определении доли свободного ПСА для диагностики РПЖ коррекции значений не требуется.

Рак грудной железы у мужчин

Во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи рака грудной железы у мужчин, принимающих финастерид в дозе 5 мг. Специалист должен предупредить пациента о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в грудных железах (уплотнение, боль, гинекомастия или выделения из соска).

Изменения настроения

Изменения настроения, включая депрессию и суицидальные намерения, наблюдались у пациентов, принимающих финастерид в дозе 5 мг. Необходимо мониторировать появление психопатологической симптоматики, при ее появлении следует направить пациента на консультацию к специалисту.

Печеночная недостаточность

Исследования изменения фармакокинетики финастерида при печеночной недостаточности не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии финастерида на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами отсутствуют. О влиянии тамсулозина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не сообщалось. Однако пациенты должны учитывать, что при приеме препарата возможно появление головокружения.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro

Лираглутид показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP), а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может влиять на всасывание одновременно применяемых препаратов для приема внутрь. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов, поэтому коррекции дозы не требуется.

Исследования взаимодействия проводили с применением лираглутида в дозе 1.8 мг. Влияние на скорость опорожнения желудка было одинаковым при применении лираглутида в дозе 1.8 мг и 3.0 мг (AUC_{0-300 мин} парацетамола). У нескольких пациентов, получавших лечение лираглутидом, отмечалось как минимум по одному эпизоду тяжелой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые применяются одновременно с лираглутидом.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследования по взаимодействию не проводились. Не может быть исключено клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. В начале лечения препаратом Саксенда у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг МНО.

Парацетамол (ацетаминофен)

Лираглутид не изменял общую экспозицию парацетамола после введения однократной дозы парацетамола 1000 мг. C_max парацетамола была снижена на 31%, а медиана T_max увеличена на 15 мин. Коррекция дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекция дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. C_max аторвастатина была снижена на 38%, а медиана T_max увеличена с 1 ч до 3 ч при применении лираглутида.

Гризеофульвин

Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы гризеофульвина 500 мг. С_max гризеофульвина была увеличена на 37%, а медиана T_max не изменилась. Коррекция дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.

Дигоксин

Применение однократной дозы дигоксина 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC дигоксина на 16%, уменьшению С_max на 31%. Медиана T_max дигоксина увеличилась с 1 ч до 1.5 ч. С учетом данных результатов, коррекции дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл

Применение однократной дозы лизиноприла 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%, уменьшению С_max на 27%. При применении лираглутида медиана T_max лизиноприла увеличилась с 6 ч до 8 ч. С учетом данных результатов, коррекции дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные контрацептивы

Лираглутид приводил к уменьшению С_max этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12% и 13%, соответственно, после применения однократной дозы перорального гормонального контрацептивного препарата. T_max обоих лекарственных веществ на фоне применения лираглутида увеличивалась на 1.5 ч. Не было отмечено клинически значимого влияния на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияния на контрацептивный эффект при совместном применении с лираглутидом.

Несовместимость

Лекарственные вещества, добавленные к препарату Саксенда , могут вызвать разрушение лираглутида. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Тамсулозин не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с финастеридом во время метаболизма в печени.

Взаимодействие тамсулозина с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Не обнаружено взаимодействия при одновременном применении тамсулозина и атенолола, эналаприла, нифедипина или теофиллина.

Совместное применение с циметидином может вызвать повышение концентрации тамсулозина в плазме, в то время как фуросемид вызывает ее снижение. Тем не менее, изменять дозу препарата не требуется, т.к. концентрация тамсулозина остается в пределах нормы.

In vitro диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют содержание свободной фракции тамсулозина в плазме человека.

Также тамсулозин не изменяет содержание свободной фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Диклофенак и варфарин могут повысить скорость выведения тамсулозина.

Тамсулозин следует применять с осторожностью в комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин).

Тамсулозин не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) у медленных метаболизаторов CYP2D6.

При одновременном применении тамсулозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 может наблюдаться повышение экспозиции тамсулозина. При одновременном применении кетоконазола наблюдается увеличение C_max тамсулозина в 2.2 раза, а площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) – в 2.8 раз.

При одновременном применении тамсулозина и пароксетина – мощного ингибитора изофермента CYP2D6 – наблюдается увеличение C_max и AUC тамсулозина в 1.3 и 1.6 раз соответственно; однако данное увеличение не является клинически значимым.

Существует вероятность развития артериальной гипотензии при одновременном применении тамсулозина с другими альфа-1-адреноблокаторами.

Взаимодействие финастерида с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Клинически значимого лекарственного взаимодействия не выявлено. Финастерид метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, не оказывая значимого влияния на функцию этой системы. Хотя риск влияния финастерида на фармакокинетику других лекарственных средств оценивается как невысокий, существует вероятность того, что ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 будут оказывать воздействие на концентрацию финастерида в плазме крови. Однако с учетом имеющихся данных по безопасности маловероятно, что повышение концентрации финастерида, возникающее при одновременном применении таких ингибиторов, будет иметь клиническое значение.

В ходе исследований применения финастерида с пропранололом, дигоксином, глибенкламидом, варфарином, теофиллином и феназоном, клинически значимого взаимодействия выявлено не было.

Симптомы: по данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки при применении препарата в дозе от 72 мг (в 24 раза больше рекомендуемой для коррекции массы тела). Пациенты отмечали сильную тошноту, сильную рвоту и тяжелую гипогликемию.

Лечение: в случае передозировки необходимо начать поддерживающую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами. Пациента следует наблюдать на предмет клинических признаков обезвоживания и контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Случаи одновременной передозировки финастеридом и тамсулозином не описаны.

Передозировка тамсулозина может привести к развитию артериальной гипотензии, которая может привести к сердечно-сосудистым нарушениям. Для восстановления АД и сердечного ритма пациента необходимо уложить на спину, при необходимости следует применить плазмозамещающие препараты и, в зависимости от состояния пациента, вазопрессорные препараты. Рекомендуется контролировать функцию почек. Не показано проведение диализа вследствие значительного связывания тамсулозина с белками плазмы. Для уменьшения абсорбции препарата целесообразно вызвать рвоту. Промывание желудка после приема большого количества препарата следует проводить вместе с назначением активированного угля и осмотического слабительного (например, сульфата натрия).

Передозировка финастерида: однократный прием 400 мг финастерида и многократный прием в дозе до 80 мг/сут в течение 3 месяцев не выявили нежелательных реакций. При передозировке специфического лечения не требуется