Асентра и Бетмига

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

Принимают внутрь.

Разовая доза - 25-50 мг, в зависимости от функции почек и одновременно применяемой терапии. Частота приема - 1 раз/сут.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печеночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.

*легкая стадия: рСКФ 60 - 89 мл/мин/1.73 м²; умеренная стадия: рСКФ 30 - 59 мл/мин/1.73 м²; тяжелая стадия: рСКФ 15 - 29 мл/мин/1.73 м²

** легкая стадия: класс А по шкале Чайлд-Пью; умеренная стадия: класс В по шкале Чайлд-Пью

Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ<15 мл/мин/1.73 м² или пациенты, которым показано проведение гемодиализа); почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м²) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью); тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое АД ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥110 мм рт.ст.; умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к активному веществу.

Со стороны ЦНС: головокружение, сонливость, головная боль, бессонница, чувство усталости, слабость, тремор; редко - маниакальное или гипоманиакальное состояние, тревога, беспокойство, нарушения зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - покраснение кожи с ощущением жара или тепла, ощущение сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея, сухость во рту, тошнота, спазмы в желудке или кишечнике, метеоризм; редко - запоры, рвота.

Со стороны обмена веществ: усиление потоотделения.

Со стороны репродуктивной системы: редко - снижение потенции.

Аллергические реакции: редко - повышение температуры, кожная сыпь, крапивница или зуд.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - вагинальная инфекция, цистит.

Со стороны органа зрения: редко - отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, повышение АД

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - диспепсия, гастрит, повышение активности ГГТ, АСТ, АЛТ; редко - отек губ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко - лейкоцистокластический васкулит, пурпура, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - отечность суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд

*Обнаружено во время постмаркетингового применения

Селективный агонист β₃-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции β₃-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами.

Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

В ходе 12-неделыюго исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз/сут, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после его отмены .

При приеме внутрь сертралина в дозах 50-200 мг 1 раз/сут в течение 14 дней C_max в плазме крови достигается через 4.5-8.4 ч. Средний T_1/2 у молодых и пожилых мужчин и женщин составляет 22-36 ч. Соответственно периоду полувыведения наблюдается примерно двукратная кумуляция активного вещества до достижения равновесного состояния через 1 неделю лечения. Связывание с белками плазмы составляет около 98%, V_d - 20 л/кг. Интенсивно метаболизируется при первом прохождении через печень. Основной метаболит, обнаруживаемый в плазме, - N-десметилсертралин - обладает слабой фармакологической активностью.

T_1/2 N-десметилсертралина варьирует в пределах 62-104 ч. Выводится главным образом через кишечник и с мочой в равных количествах в виде метаболитов, менее 0.2% выводится с мочой в неизмененном виде.

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает C_max в плазме крови в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение C_max и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. C_ss достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз/сут C_ss мирабегрона в плазме крови примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. V_d в стабильных условиях (V_ss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации ¹⁴С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После-однократного введения С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Общий плазменный клиренс составляет около 57 л/ч. Конечный T_1/2 примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6.0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12.2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% - в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований безопасности сертралина при беременности не проводилось, поэтому применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли сертралин с грудным молоком, поэтому не рекомендуется применение в период лактации. Отдельные исследования показали, что у грудных детей, матери которых в период вскармливания получали сертралин, его уровень в плазме крови незначителен или не определяется, в то время как концентрации в грудном молоке превышают концентрации в крови матери.

Женщинам детородного возраста в период лечения сертралином следует применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного и мутагенного действия сертралина. Однако в дозах, приблизительно в 2.5-10 раз превышавших максимальные суточные клинические дозы, сертралин вызывал задержку оссификации костной ткани плода, возможно, как результат влияния на материнскую особь. При введении сертралина в дозах, примерно в 5 раз превышавших максимальные клинические дозы, наблюдалось снижение выживаемости новорожденных.

Беременность

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять у женщин в период кормления грудью.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено.

Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Запрещено применение препарата у детей, т.к. отсутствуют данные по эффективности и безопасности.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

С осторожностью применяют при злоупотреблении лекарственными средствами или зависимости от них в анамнезе, нарушениях функции печени, нарушениях функции почек, эпилептических припадках, уменьшении массы тела.

Не следует применять у пациентов, которым проводится электрошоковая терапия. Применение сертралина возможно не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Безопасность применения в педиатрии не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует избегать деятельности, требующей повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса 1 С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Во время постмаркетингового наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИФО) и у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИФО не обнаружило увеличения задержек мочи у пациентов, получавших мирабегрон, тем не менее, назначение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИФО.

Мирабегрон также следует применять с осторожностью у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП.

Мирабегрон может повышать АД. Рекомендуется измерять АД до начала лечения и периодически во время лечения мирабегроном, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

При одновременном применении с антикоагулянтами производными кумарина значительно увеличивается протромбиновое время.

При одновременном применении сертралин может вытеснять из связи с белками плазмы другие препараты, в результате этого повышается концентрация в плазме соответствующего активного вещества и повышается риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с препаратами, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP2D6 возможно повышение концентрации в плазме крови указанных препаратов вследствие ингибирования изофермента CYP2D6 под влиянием сертралина.

При одновременном применении ингибиторов МАО (в т.ч. селегилина, моклобемида) возможно развитие серотонинового синдрома (гипертермия, мышечная ригидность, миоклонус, а также проявления нестабильности психического и физиологического состояния организма, вплоть до развития делирия и комы).

При одновременном применении с солями лития возможно усиление тремора. При одновременном применении с дезипрамином возможно повышение концентрации дезипрамина в плазме крови; с циметидином - значительное снижение клиренса сертралина.

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.

Клинически значимое взаимодействие между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1.8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин/1.73 м²) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме.

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 90% и AUC на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 79% и AUC на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью применять мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса I С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению C_max и AUC на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.