Сартавель Амло и Тиотропиум-Натив

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Препарат следует принимать внутрь, запивая небольшим количеством воды, 1 раз/сут независимо от времени приема пищи. Рекомендуемая суточная доза - 1 таб. препарата Сартавель Амло, содержащая амлодипин/валсартан в дозе 5/80 мг, 5/160 мг, 10/160 мг. Рекомендуемая максимальная суточная доза - 10/160 мг.

Начинать прием препарата рекомендуется с дозы 5/80 мг 1 раз/сут. Увеличивать дозу можно через 1-2 недели от начала терапии.

Коррекции дозы препарата у пациентов старше 65 лет не требуется.

Для пациентов с начальными или умеренными нарушениями функции почек (КК >30 мл/мин) коррекции начальной дозы препарата не требуется.

При тяжелой печеночной недостаточности препарат Сартавель Амло противопоказан. Максимальная суточная доза по валсартану при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести - 80 мг, применение препарата Сартавель Амло в дозе 5/160 мг, и 10/160 мг у данных пациентов противопоказано.

Применяют в виде ингаляций 1 раз/сут. Доза зависит от используемой лекарственной формы.

• повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, валсартану, а также другим вспомогательным компонентам препарата;
• наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II;
• тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз, холестаз;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• применение у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• беременность, применение при планировании беременности;
• период грудного вскармливания;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• шок (включая кардиогенный), коллапс;
• обструкция выходного тракта левого желудочка (в т.ч. гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП)), стеноз аорты тяжелой степени выраженности;
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин);
• безопасность применения препарата Амлодипин+Валсартан у пациентов после перенесенной трансплантации почки не установлена.

С осторожностью: нарушение функции печени легкой (5-6 баллов но шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, обструктивные заболевания желчных путей, почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин), односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV функционального класса по классификации NYНA, острый коронарный синдром, после перенесенного инфаркта миокарда, гиперкалиемия, гипонатриемия, диета с ограничением потребления поваренной соли, сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК) (в т.ч. диарея, рвота), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, одновременное применение препаратов, содержащих антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), с другими средствами, ингибирующими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, такими как ингибиторы АПФ или алискирен, в т.ч. у пациентов с нарушениями функции почек.

I триместр беременности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тиотропия бромиду; повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию).

При оценке частоты встречаемости побочных эффектов использовались следующие критерии: понятие "очень часто" употребляют в случае, если нежелательные явления отмечаются более чем у 10% пациентов; понятие "часто" - у 1%-10%; понятие "нечасто" - у 0.1%-1%; понятие "редко" - у 0.001%-0.1%; понятие "в отдельных случаях" - менее чем у 0.001% пациентов, "частота неизвестна" - не может быть подсчитана по имеющимся данным.

Комбинация амлодипина и валсартана

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит, грипп.

Со стороны иммунной системы: редко - повышенная чувствительность.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; редко - шум в ушах.

Нарушения психики: редко - тревога.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия; редко - синкопальное состояние, выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель, боль в глотке и гортани.

Со стороны ЖКТ: нечасто - диарея, тошнота, боль в животе, запор, сухость слизистой оболочки рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, эритема; редко - гипергидроз (повышенное потоотделение), экзантема, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко - мышечные спазмы, ощущение тяжести во всем теле.

Со стороны мочеполовой системы: редко - поллакиурия, полиурия, эректильная дисфункция.

Общие расстройства: часто - пастозность, отек лица, повышенная утомляемость, астения, "приливы" крови к коже лица, периферические отеки, чувство жара.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови (более 3.1 ммоль/л).

Амлодипин

При применении амлодипина в монотерапии, отмечались также другие побочные эффекты.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, лабильность настроения.

Со стороны нервной системы: нечасто - вкусовые нарушения, гипестезия, тремор, дисгевзия; очень редко - мышечный гипертонус, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, ринит.

Со стороны ЖКТ: нечасто - диспепсия, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, фотосенсибилизация; очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения мочеиспускания, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Общие расстройства: нечасто - слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение или снижение массы тела; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз (обычно связанное с холестазом).

Валсартан

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто - абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек; частота неизвестна - кожный зуд, сыпь, буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение содержания калия в плазме крови.

Со стороны пищеварительной системы: небольшая сухость во рту, часто исчезающая при продолжении лечения (≥ 1% и < 10%); кандидоз полости рта (≥ 0.1% и < 1%); запор, гастроэзофагеальный рефлюкс (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), дисфагия.

Со стороны дыхательной системы: дисфония, бронхоспазм, кашель и местное раздражение глотки (≥ 0.1% и < 1%); носовое кровотечение (≥ 0.01% и < 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия.

Со стороны ЦНС: головокружение (≥ 0.1% и < 1%).

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, инфекции мочевого тракта (≥ 0.01% и < 1%).

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - ангионевротический отек.

Прочие: в единичных случаях - нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления (≥ 0.01% и < 1%); глаукома.

Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием тиотропия бромида.

Бронхолитическое средство - блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Обладает одинаковым сродством к различным подтипам м-холинорецепторов от м₁ до м₅. В результате ингибирования м₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с м₃-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с м₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с м₃-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы тиотропия бромид на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ₁ и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. В течение года не наблюдалось толерантности бронходилатирующего эффекта.

Тиотропия бромид значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Тиотропия бромид существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. C_max в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Связывание с белками плазмы - 72%. V_d - 32 л/кг. В равновесном состоянии C_max в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. C_ss в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.

После ингаляционного введения терминальный T_1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде - 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC_0-4 на 43%).

При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC_0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC_0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Во II и III триместрах беременности и в период лактации тиотропия бромид следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.

В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 50 мл/мин).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.