Сатерекс и Тензотран

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями): в качестве монотерапии в случае неэффективности диетотерапии и физических упражнений у пациентов с противопоказанием к применению метформина; в комбинации с метформином в качестве стартовой терапии, или когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных лекарственных средств не приводят к адекватному гликемическому контролю.

• артериальная гипертензия.

Внутрь 1 раз/сут утром или вечером, независимо от приема пищи. Режим дозирования следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости. Рекомендуемая начальная доза при проведении монотерапии или в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином составляет 20 мг/сут.

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует запивать достаточным количеством жидкости.

В большинстве случаев начальная доза Тензотрана составляет 200 мкг/сут в 1 прием, предпочтительно в утренние часы. При недостаточности терапевтического эффекта дозу можно увеличить после 3 недель терапии до 400 мкг/сут в 2 приема (утром и вечером) или в 1 прием (утром). Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема (утром и вечером), составляет 600 мкг. Максимальная однократная доза составляет 400 мкг.

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек рекомендации по режиму дозирования такие же, как и для взрослых пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК от 30-60 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе, разовая доза не должна превышать 200 мкг. Максимальная суточная доза - 400 мкг.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; тяжелые нарушения функции печени; хроническая почечная недостаточность тяжелой степени; возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания

С осторожностью

У пациентов с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести.

• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• AV-блокада II и III степени;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);
• хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA;
• нестабильная стенокардия;
• ангионевротический отек в анамнезе;
• выраженная печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин, содержание сывороточного креатинина >160 мкмоль/л);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• повышенная чувствительность к моксонидину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при болезни Паркинсона (тяжелая форма), эпилепсии, глаукоме, депрессии, перемежающейся хромоте, болезни Рейно, AV-блокаде I степени, хронической почечной недостаточности (КК >30 мл/мин, но <60 мл/мин), выраженных цереброваскулярных нарушениях, после перенесенного инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности I и II функционального класса, нарушениях функции печени, гемодиализе, при беременности.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергический дерматит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, диарея, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), холецистит, стеатоз, повышение билирубина, полип желчного пузыря.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - инфекции мочевыводящих путей.

Системные расстройства: нечасто - астения, чувство усталости, периферические отеки, боль в спине.

Наиболее частыми побочными реакции, особенно в начале терапии, были сухость во рту, головная боль, астения и сонливость. Интенсивность их проявления и частота уменьшаются при повторном приеме.

Частота развития побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000 и <1/100), очень редко (<1/1000, включая отдельные сообщения).

Со стороны ЦНС: часто - повышенная утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение; иногда - бессонница, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация; иногда - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, парестезии, синдром Рейно, нарушения периферической микроциркуляции.

Со стороны ЖКТ: очень часто - сухость слизистой оболочки полости рта; часто - тошнота, запор и другие нарушения функции ЖКТ; очень редко - гепатит, холестаз.

Со стороны мочеполовой системы: иногда - задержка мочи или недержание, импотенция, снижение либидо.

Аллергические реакции: иногда - кожные проявления, ангионевротический отек.

Со стороны органа зрения: иногда - сухость глаз, вызывающая зуд или ощущение жжения.

Прочие: иногда - отеки различной локализации, слабость в ногах, обморок, задержка жидкости, анорексия, боль в области околоушных желез, гинекомастия.

Гипогликемическое средство.

Гозоглиптин является активным, высоко селективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ингибируя активность ДПП-4, гозоглиптин повышает концентрацию синтезируемых в кишечнике гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Увеличение концентрации ГПП-1 и ГИП вызывает повышение чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к повышению синтеза и секреции инсулина. Повышение концентрации ГПП-1 вызывает повышение чувствительности альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной секреции глюкагона во время еды вызывает уменьшение инсулинорезистентности. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, что приводит к снижению содержания глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликированного гемоглобина HbA1c и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи.

При применении гозоглиптина у более 750 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение от 12 до 36 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации HbA1c, глюкозы крови натощак и через 2 ч после еды. На фоне лечения гозоглиптином не было отмечено значимого изменения массы тела; частота эпизодов гипогликемии была минимальной.

Селективный агонист имидазолиновых рецепторов, отвечающих за рефлекторную регуляцию симпатической нервной системы (локализованных в вентро-латеральном отделе продолговатого мозга). Обладает низким сродством к центральным α₂-адренорецепторам, за счет взаимодействия с которыми опосредованы седативный эффект и сухость слизистой оболочки полости рта.

Моксонидин повышает индекс чувствительности к инсулину на 21% по сравнению с плацебо у пациентов с ожирением, инсулинрезистентностью с умеренной степенью артериальной гипертензии.

Влияние на гемодинамику: снижение систолического и диастолического АД при однократном и продолжительном приеме моксонидина связано с уменьшением прессорного действия симпатической нервной системы на периферические сосуды, снижением ОПСС, в то время как сердечный выброс и ЧСС существенно не изменяются.

Гозоглиптин быстро всасывается при приеме внутрь с абсолютной биодоступностью более 99%. C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Средние концентрации в плазме крови увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Снижение концентрации гозоглиптина в плазме крови после достижения C_max носит двухфазный характер. После приема гозоглиптина в дозе 30 мг AUC составляет, в среднем, 4800-5200 нг×ч/мл, коэффициент индивидуальной вариабельности AUC 11.5-27.2%. Прием пищи увеличивает скорость всасывания до 2 ч, однако существенно не влияет на степень абсорбции и AUC. Совместное применение гозоглиптина с метформином не влияет на динамику их всасывания.

Степень связывания гозоглиптина с белками плазмы составляет 11.5%.

Основной метаболический путь гозоглиптина у человека связан с гидроксилированием пиримидиновой группы. Другие метаболиты связаны с гидролизом амидов, глюкуронизацией карабамоила, конъюгацией с формамидом, конъюгацией с глюкозой и конъюгацией с креатинином. В исследованиях in vitro с использованием микросомальных ферментов печени человека отмечались низкие константы связывания и ингибирования гозоглиптином цитохромов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.

Гозоглиптин выводится из организма преимущественно почками. После приема внутрь около 77% дозы гозоглиптина выводится почками, причем 48.5% - в неизмененном виде. 10.5% дозы выводится через кишечник, при этом значительная доля приходится на метаболиты гозоглиптина. T_1/2 после приема внутрь составляет около 20 ч. Почечный клиренс свободной фракции гозоглиптина при сохранной функции почек составляет около 45 мл/мин при однократном приеме в дозе 20 мг.

Всасывание и распределение

После приема внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется из верхнего отдела ЖКТ. Т_max составляет приблизительно 1 ч. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%. В незначительной степени подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Связывание с белками плазмы крови составляет 7.2%. Моксонидин проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Основной метаболит - дегидрированный моксонидин, фармакодинамическая активность которого составляет около 1/10 активности моксонидина.

Выведение

T_1/2 моксонидина и метаболитов составляет 2.5 и 5 ч соответственно. В течение 24 ч более 90% моксонидина выводится почками: приблизительно 78% - в неизмененном виде, 13% - в виде дегидрированного моксонидина. Другие метаболиты в моче составляют приблизительно 8% дозы. Менее 1% дозы выводится через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с КК. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 30-60 мл/мин) C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 приблизительно в 2 и 1.5 раза выше, чем у больных артериальной гипертензией с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Применение моксонидина в многократных дозах не приводит к кумуляции в организме больных с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек дозу следует подбирать индивидуально. Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Применение противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Клинических данных о негативном влиянии на течение беременности нет. Однако следует назначать Тензотран беременным только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Моксонидин выделяется с грудным молоком. В период лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание или отменить препарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза противопоказано.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью легкой степени тяжести уменьшения дозы не требуется. В связи с возможностью увеличения концентрации гозоглиптина в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, рекомендуется с осторожностью применять у данных пациентов. Не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ввиду ограниченного опыта применения у данной группы пациентов.

Не рекомендуется применять у пациентов с выраженным нарушением функции печени (АЛТ или АСТ>2.5 раза выше ВГН) в связи с ограниченным опытом применения у данной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема лекарственного средства необходимо учитывать риск развития гипогликемии. При развитии головокружения на фоне лечения пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

При необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и Тензотрана, сначала отменяют бета-адреноблокаторы и только через несколько дней - Тензотран.

Прекращать прием Тензотрана следует постепенно.

Не рекомендуется назначать трициклические антидепрессанты одновременно с Тензотраном.

Во время лечения необходим регулярный контроль АД, ЧСС и ЭКГ.

Моксонидин можно назначать с тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ и блокаторами медленных кальциевых каналов.

Пациентам с редкой наследственной патологией непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать Тензотран.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о неблагоприятном влиянии моксонидина на способность к вождению автотранспорта и к управлению механизмами отсутствуют. Имеются сообщения о развитии сонливости и головокружения в период лечения моксонидином. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые занимаются потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Поскольку гозоглиптин не является субстратом микросомальных ферментов печени, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие гозоглиптина с лекарственными средствами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами микросомальных ферментов печени, маловероятно.

Клинически значимого взаимодействия гозоглиптина с лекарственными средствами, наиболее часто применяемыми при лечении сахарного диабета 2 типа, не установлено.

Совместное применение гозоглиптина с инсулином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами и другими гипогликемическими препаратами, за исключением метформина, не изучено.

Моксонидин можно назначать с тиазидными диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов и другими антигипертензивными средствами. Совместное применение моксонидина с этими и другими антигипертензивными средствами приводит к аддитивному эффекту и усилению гипотензивного эффекта.

При назначении моксонидина с гидрохлоротиазидом, глибенкламидом (глибуридом) или дигоксином фармакокинетическое взаимодействие отсутствует.

Трициклические антидепрессанты могут снизить эффективность антигипертензивных средств центрального действия, поэтому не рекомендуется назначать трициклические антидепрессанты одновременно с моксонидином.

Моксонидин умеренно усиливает сниженную когнитивную способность у пациентов, принимающих лоразепам.

Назначение моксонидина совместно с бензодиазепинами может сопровождаться усилением седативного эффекта последних.

Моксонидин способен потенцировать эффект этанола при совместном применении.

При назначении моксонидина совместно с моклобемидом фармакодинамическое взаимодействие отсутствует.

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда применялись дозы до 19.6 мг за один прием.

Симптомы: головная боль, седативный эффект, сонливость, выраженное снижение АД, головокружение, астения, брадикардия, сухость во рту, рвота и боль в желудке, повышенная утомляемость. Потенциально возможны кратковременное повышение АД, тахикардия, гипергликемия.

Лечение: специфического антидота нет. Промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств, симптоматическая терапия. В случае выраженного снижения АД рекомендуется введение жидкости для восстановления ОЦК и введение допамина. Брадикардия может быть купирована атропином. Антагонисты α-адренорецепторов способны уменьшить или устранить преходящую артериальную гипертензию при передозировке моксонидином.