Седал-М и Тагриссо

Купирование слабо или умеренно выраженного болевого синдрома различной этиологии:

• головная боль;
• зубная боль;
• мигрень;
• боли в мышцах и суставах;
• невралгия;
• болезненные менструации;
• радикулит;
• травматическая и послеоперационная боль;

Лихорадка и болевой синдром при острых воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, других инфекционно-воспалительных заболеваниях и гриппе.

Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене EGFR у взрослых пациентов.

При необходимости принимают 1 таб. При отсутствии клинического эффекта возможен прием по 1 таб. 4 раза/сут. Максимальная разовая доза составляет 2 таб., суточная - 6 таб.

Максимальная продолжительность курса лечения не должна превышать 5 дней при назначении препарата в качестве анальгезирующего средства и 3 дней при назначении в качестве жаропонижающего. Изменение дозы в интервале между приемами устанавливает врач.

Таблетки принимают внутрь во время еды, запивая жидкостью.

До назначения следует подтвердить статус мутации в гене EGFR в образцах ткани опухоли или в свободно циркулирующей ДНК опухоли, выделенной из плазмы крови, с помощью валидированного теста: делеция в экзоне 19 или замена L858R в экзоне 21 (в случае терапии первой линии); мутация Т790М (в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR).

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки. Терапию продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска приема лекарственного средства пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

• выраженные нарушения функции почек;
• выраженные нарушения функции печени;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• бронхоспазм;
• состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания;
• заболевания крови (лейкопения, гемолитические анемии);
• повышенное внутричерепное давление;
• черепно-мозговая травма;
• острый инфаркт миокарда;
• аритмии;
• артериальная гипертензия;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• состояние алкогольного опьянения;
• детский возраст до 12 лет;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушениями функции почек и печени, при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе ремиссии, а также лицам пожилого возраста.

Беременность и период грудного вскармливания; нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Интерстициальное заболевание легких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Со стороны ЦНС: головокружение, сонливость, снижение скорости психомоторных реакций. При длительном бесконтрольном приеме в высоких дозах возможно привыкание (ослабление анальгезирующего эффекта), лекарственная зависимость (за счет входящего в состав препарата кодеина).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор; возможно - нарушения функции печени (при длительном бесконтрольном приеме в высоких дозах).

Со стороны мочевыделительной системы: возможно - нарушения функции почек (при длительном бесконтрольном приеме в высоких дозах).

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница.

Пациент должен сообщать лечащему врачу о появлении побочных эффектов (в т.ч. и не перечисленных выше).

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, стоматит.

Со стороны органа зрения: нечасто - кератит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, сухость кожи, паронихия, зуд.

Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, снижение количества нейтрофилов; нечасто - удлинение интервала QTc.

Комбинированный препарат, оказывает анальгезирующее (в т.ч. при мигрени), жаропонижающее действие. Устраняет симптомы ОРЗ и гриппа.

Парацетамол оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Метамизол натрий - анальгетик-антипиретик, оказывает анальгезирующее действие, а также обладает спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру мочевыводящих и желчных путей.

Кофеин оказывает общетонизирующее действие (уменьшает сонливость и чувство усталости, повышает умственную и физическую работоспособность, увеличивает ЧСС, повышает АД при артериальной гипотензии).

Фенобарбитал оказывает седативное и спазмолитическое действие.

Кодеин обладает анальгезирующим эффектом и улучшает переносимость боли.

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Данные о фармакокинетике препарата Седал-М не предоставлены.

Кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14.3 л/час, кажущийся V_d - 918 л и T_1/2 примерно 44 часа. Значения AUC и C_max увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1.6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

После приема внутрь медиана времени достижения C_max осимертиниба в плазме (min-max) t_max составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных C_max достигались в течение первых 24 часов. Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90% доверительный интервал (ДИ) 5-19), а C_max понижается на 7% (90% ДИ 19-6)). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и C_max увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%.

По данным популяционного анализа, средний V_d в равновесном состоянии (V_ss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь с белками плазмы не поддается измерению вследствие нестабильности, однако, основываясь на физико-химических свойствах осимертиниба, можно предполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется. преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. При этом метаболизм с участием изофермента CYP3A4, вероятно, имеет меньшее значение. Могут существовать альтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны.

В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с данным лекарственным средством фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема данного лекарственного средства, и медиана (min-max) t_max составляет 24 (4 - 72) и 24 (6 - 72) часа, соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0.8%, а два его метаболита 0.08% и 0.07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Геометрическое среднее экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1.9%, 6.6% и 2.7% дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1.5% и 1.9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYPЗА4/5, но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

После однократного приема лекарственного средства внутрь в дозе 20 мг, 67.8% дозы выводилось через кишечник (1.2% в виде неизмененного вещества), а 14.2% принятой дозы (0.8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде - 0.8% почками и 1.2% - через кишечник.

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и МАТЕ2К. Однако нельзя исключать взаимодействий с субстратами МАТЕ1 и ОСТ2.

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом гликопротеина Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но. маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro,осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При длительном (более 5 дней) приеме препарата необходимо контролировать картину периферической крови и показатели функции печени и почек.

Прием препарата может затруднять установление диагноза при абдоминальном болевом синдроме, в т.ч. при синдроме "острый живот".

У больных, страдающих атопической бронхиальной астмой и поллинозами, имеется повышенный риск развития реакций гиперчувствительности.

Прием препарата Седал-М может изменить результаты анализов допинг-контроля у спортсменов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Большая часть компонентов препарата Седал-М оказывает влияние на ЦНС, изменяя скорость психомоторных реакций, поэтому не рекомендуется принимать препарат во время выполнения работы, требующей повышенного внимания (вождение автомобиля, работа с механизмами).

При рассмотрении вопроса о назначении лекарственного средства в качестве терапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ, важно подтвердить наличие мутации в гене EGFR. Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в свободно циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации в гене EGFR(делении в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) - в случае терапии первой линии, или мутации Т790М - в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения осимертиниба. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе свободно циркулирующей опухолевой ДНК.

При применении лекарственного средства в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом лекарственных средств, лучевым пневмонитом, требующим назначения ГКС, а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких. Интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3.9% пациентов и привели к летальному исходу у 0.4% из 1142 пациентов, получавших данное лекарственное средство в клинических исследованиях FLAURA и AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 10.4% у японцев, 1.8% у других пациентов азиатской популяции и 2.8% у пациентов неазиатского происхождения.

Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию данным лекарственным средством следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию и начать соответствующее лечение.

При приеме осимертиниба наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях FLAURA и AURA не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца. Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мсек), были исключены из этих исследований.

По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата. Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Снижение ФВЛЖ не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 3.9% пациентов (35/908), получавших осимертиниб в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом осимертиниба. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит был отмечен у 0.7% (п=8) из 1142 пациентов, получавших осимертиниб в исследованиях FLAURA и AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться
к офтальмологу.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение препарата Седал-М с другими неопиоидными анальгетиками может привести к усилению токсических эффектов.

При одновременном применении трициклические антидепрессанты, противозачаточные средства для приема внутрь и аллопуринол повышают токсичность метамизола натрия.

Барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизола натрия.

При повторном применении парацетамол, входящий в состав препарата, может усилить действие антикоагулянтов (производных дикумарина).

При совместном применении седативные средства и транквилизаторы усиливают анальгезирующее действие препарата Седал-М.

Фармакокинетическое взаимодействие

При совместном применении адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства могут уменьшить всасывание из ЖКТ входящего в состав препарата кодеина.

При одновременном применении метамизола натрия, входящего в состав препарата, и циклоспорина снижается концентрация циклоспорина в плазме крови.

Кофеин ускоряет всасывание эрготамина.

Метоклопрамид ускоряет всасывание парацетамола.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов BCRP.

Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) противопоказано.

Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому, следует с осторожностью применять их одновременно, и. по возможности, избегать такой комбинации.

Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии осимертинибом противопоказан.

По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором белков-транспортеров BCRP.

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение осимертиниба с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и C_max розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими лекарственные средства, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии осимертиниба для исключения симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции.

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение осимертиниба с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и C_max симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с осимертинибом.

Симптомы: угнетение ЦНС (головокружение, сонливость, замедление рефлексов); иногда - сухость во рту, угнетение дыхания, значительная слабость; редко - потеря сознания.

Лечение: искусственная рвота, промывание желудка водой, прием активированного угля, симптоматическая терапия.