Сердол и Софбувир

• артериальная гипертензия;
• профилактика приступов стенокардии напряжения;
• вторичная профилактика инфаркта миокарда;
• нарушения сердечного ритма: суправентрикулярные (тахикардия, трепетание предсердий, мерцательная аритмия) и желудочковые аритмии (желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия).

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).

Средняя суточная доза препарата составляет 200 мг 1 раз/сут утром в разовой дозе 200 мг (4 таб. по 50 мг или 2 таб. по 100 мг) или 2 раза/сут утром и вечером в разовой дозе 100 мг (по 2 таб. по 50 мг или по 1 таб. по 100 мг).

Терапию начинают с низких доз с постепенным повышением в течение 1-2 недель.

При артериальной гипертензии суточная доза составляет 100-200 мг (2-4 таб. по 50 мг или 1-2 таб. по 100 мг) в 1-2 приема. Сердол применяется как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Дозу подбирают в зависимости от терапевтической эффективности, при необходимости ее можно уменьшить до 50 мг/сут или увеличить.

Действие препарата развивается через 2-5 дней приема, стабильный терапевтический эффект отмечается через 1-2 мес.

Для профилактики приступов стенокардии напряжения начальная доза составляет 50 мг/сут (1 таб. 50 мг или 0.5 таб. по 100 мг) в 1-2 приема. В зависимости от клинического эффекта возможно постепенное (1 раз в неделю) повышение дозы.

При остром инфаркте миокарда после купирования приступа аритмии больных переводят на прием Сердола по 50 мг 4 раза/сут, причем первую дозу следует принять через 15 мин после прекращения в/в введения метопролола.

Для вторичной профилактики инфаркта миокарда рекомендуемая доза Сердола составляет 100-200 мг/сут в 2-3 приема.

Резкое прекращение приема препарата недопустимо, поскольку это может привести к тяжелым нарушениям сердечного ритма, инфаркту миокарда, внезапной смерти. Лечение следует прекращать постепенно, уменьшая дозу в течение не менее 10 дней. Пациенты с ИБС должны в этот период находиться под тщательным медицинским наблюдением.

В случае развития выраженной брадикардии (ЧСС ниже 50-55 уд./мин) доза Сердола должна быть снижена.

Таблетки принимают во время или после приема пищи, в одно и то же время суток.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.

Софосбувир применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Монотерапия софосбувиром не рекомендуется.

• хронические обструктивные заболевания легких;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• кардиогенный шок;
• AV-блокада II и III степени;
• стенокардия Принцметала;
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия;
• тяжелые формы синдрома Рейно;
• облитерирующие заболевания периферических сосудов;
• нелеченная феохромоцитома;
• артериальная гипотензия;
• сахарный диабет типа 1 (инсулинзависимый);
• депрессия;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к метопрололу или к другим компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к софосбувиру; сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; декомпенсированный цирроз печени; одновременное применение мощных индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин); беременность; возраст до 18 лет.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, головная боль, замедление скорости психических и двигательных реакций; редко - парестезии, судороги, депрессия, снижение внимания, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (головокружение), ортостатическая гипотензия (иногда с потерей сознания); редко - застойная сердечная недостаточность (отеки, отечность стоп и/или нижней части голеней, одышка), аритмии, синдром Рейно, AV-блокада, кардиалгии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея, запор; в отдельных случаях – нарушение функции печени.

Дерматологические реакции: сыпь, обострение псориаза, фотодерматоз, гипергидроз, обратимая алопеция.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), вазомоторный ринит.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемические состояния у больных сахарным диабетом.

Со стороны половой системы: редко – снижение либидо, импотенция.

Со стороны органов чувств: редко – снижение зрения, снижение секреции слезной жидкости, конъюнктивит, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд.

Прочие: боль в спине или суставах, увеличение массы тела; при резком прекращении применения – синдром отмены.

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто - снижение концентрации гемоглобина; часто - анемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - нарушение внимания.

Со стороны дыхательной системы: часто - назоварингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, повышение концентрации билирубина в крови; часто - дискомфорт в животе, запор, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - алопеция, сухость кожи, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Прочие: очень часто - раздражительность, утомляемость; часто - лихорадка, астения.

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.

Со стороны органа зрения: часто - неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, повышение концентрации билирубина в крови; часто - запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь, зуд; часто - алопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - мышечные спазмы.

Прочие: очень часто - озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто - снижение массы тела, боль в спине, боль в груди, астения.

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Обладает незначительным мембраностабилизирующим эффектом.

Оказывает антигипертензивное, антиангинальное, антиаритмическое действие. Уменьшает стимулирующее действие катехоламинов на сердце при физической и психоэмоциональной нагрузке, приводит к уменьшению ЧСС, сократимости миокарда, сердечного выброса. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе.

В первые дни применения препарат увеличивает ОПСС, которое в дальнейшем при длительном применении нормализуется или даже снижается.

Снижая потребность миокарда в кислороде (за счет урежения ЧСС и снижения сократимости миокарда), уменьшает число и тяжесть приступов стенокардии и повышает толерантность к физической нагрузке.

При суправентрикулярной тахикардии, мерцании предсердий, синусовой тахикардии, функциональных заболеваниях сердца и гипертиреозе урежает ЧСС и может привести к восстановлению синусового ритма. Антиаритмическое действие обусловлено подавлением автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Предупреждает развитие мигрени.

В меньшей степени, чем неселективные бета-адреноблокаторы, влияет на высвобождение инсулина и углеводный обмен, маскирует симптомы гипогликемии у больных сахарным диабетом, повышает содержание в крови триглицеридов, уменьшает содержание свободных жирных кислот и ЛПВП.

Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC₅₀), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.

Всасывание и распределение

После приема препарата внутрь метопролол практически полностью абсорбируется из ЖКТ.

C_max в плазме крови достигается через 1.5-2 ч. Биодоступность увеличивается при приеме пищи и возрастает в ходе курсового лечения. Связывание с белками плазмы - 10%. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Метопролол интенсивно биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 из плазмы составляет около 3.5 ч. Выводится в основном почками, около 3% - в неизмененном виде, остальное – в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек снижается выведение метаболитов и практически не меняется выведение неизмененного метопролола.

При циррозе печени биодоступность метопролола увеличивается.

После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на C_max. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности ¹⁴С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.

При беременности препарат противопоказан. В связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии, паралича дыхания назначение возможно только в отдельных случаях по строгим показаниям. Лечение препаратом необходимо прерывать за 48-72 ч до родов. Требуется тщательное медицинское наблюдение за новорожденными в первые 3-5 дней жизни.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях не отмечен тератогенный эффект метопролола.

Противопоказано применение софосбувира во время беременности.

Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.

В случаях, когда софосбувир применяют в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

При AV-блокаде I степени препарат назначают с осторожностью, учитывая оказываемый им дромотропный эффект.

При стенокардии Принцметала бета-адреноблокаторы могут увеличить число и продолжительность приступов.

У больных с заболеваниями периферических артерий (болезнь или синдром Рейно, артериит, хроническая облитерирующая артериопатия нижних конечностей) в более легких формах назначение бета-адреноблокаторов может привести к обострению течения этих заболеваний, поэтому препарат следует применять с осторожностью и с одновременным назначением альфа-адреноблокаторов.

Применение Сердола для лечения артериальной гипертензии, вызванной феохромоцитомой, требует постоянного контроля АД.

С осторожностью следует применять препарат при бронхиальной астме и других ХОБЛ.

У пациентов пожилого возраста лечение препаратом начинают с низких доз и проводят под постоянным медицинским наблюдением, рекомендуется регулярный контроль функции почек.

У больных сахарным диабетом типа 2 (инсулиннезависимым) следует контролировать содержание глюкозы в плазме крови.

У пациентов с псориазом на фоне приема Сердола возможно обострение заболевания.

При предрасположенности к тяжелым анафилактическим реакциям независимо от их происхождения (особенно после назначения йодоконтрастных препаратов или во время десенсибилизирующего лечения) применение бета-адреноблокаторов может привести к усилению аллергических реакций и к отсутствию эффекта от применения адреналина (эпинефрина) в средних дозах.

Перед проведением радиологического исследования с йодосодержащими контрастными препаратами лечение Сердолом должно быть заблаговременно прекращено. В случаях, когда применение метопролола абсолютно необходимо и его нельзя отменить, необходимо назначать соответствующее лечение.

При проведении общей анестезии на фоне приема бета-адреноблокаторов повышается риск развития артериальной гипотензии. При необходимости проведения хирургического вмешательства следует предупредить анестезиолога о приеме бета-адреноблокаторов. При этом у пациентов с коронарной недостаточностью предпочтительно продолжение лечения до хирургического вмешательства из-за риска, связанного с отменой препарата. При проведении общей анестезии следует выбирать средство для наркоза с минимальным отрицательным инотропным действием.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью необходим периодический контроль ЧСС.

Следует учитывать, что бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и тиреотоксикоза.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Препарат может давать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют.

С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира.

Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Совместное применение Сердола с амиодароном может привести к нарушению сердечного ритма (комбинация не рекомендуется).

При совместном применении с блокаторами кальциевых каналов (в т.ч. бепридил, дилтиазем, верапамил, нифедипин), сердечными гликозидами, резерпином, нитратами, клонидином, антиаритмическими средствами возможно увеличение выраженности брадикардии, угнетение проводимости, артериальной гипотензии (такие комбинации требуют осторожности, лечение проводят под медицинским наблюдением с мониторингом ЭКГ, особенно у пожилых пациентов и в начале терапии).

Применение средств для ингаляционного наркоза на фоне приема метопролола может привести к угнетению сократительной функции миокарда и спровоцировать развитие артериальной гипотензии.

При совместном применении баклофен усиливает антигипертензивный эффект метопролола (требуется контроль АД и, возможно, коррекция дозы метопролола).

При одновременном применении с Сердолом циметидин увеличивает концентрацию метопролола в плазме крови (применение данной комбинации требует проведения медицинского наблюдения; в случае необходимости дозу метопролола следует уменьшить на время лечения циметидином и увеличить после его отмены).

Антацидные препараты (производные алюминия, магния, кальция) снижают всасываемость метопролола, поэтому промежуток времени между приемом Сердола и антацидных препаратов должен составлять не менее 2 ч.

При совместном применении НПВС, эстрогены, бета-адреностимуляторы, теофиллин, кокаин ослабляют гипотензивный эффект Сердола.

Одновременное применение Сердола с трициклическими имипраминовыми антидепрессантами и с антипсихотическими препаратами повышает риск развития артериальной и тяжелой ортостатической гипотензии.

При совместном применении ГКС и тетракозактид снижают антигипертензивный эффект препарата.

При одновременном применении с Сердолом фенобарбитал и рифампицин уменьшают концентрацию метопролола в плазме крови, снижая, таким образом, его эффективность.

Симптомы: тошнота, рвота, цианоз, снижение АД, синусовая брадикардия, AV-блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, бронхоспазм, потеря сознания, кома.

Лечение: в случае тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии, сердечной недостаточности – в/в бета-адреностимуляторы с интервалом в 2-5 мин до достижения желаемого эффекта. При отсутствии бета-адреностимуляторов – в/в 0.5-2 мг атропина сульфата; при отсутствии положительного эффекта – введение допамина, добутамина или норэпинефрина. Затем возможно назначение глюкагона (1-10 мг). Может потребоваться установка электрокардиостимулятора. При бронхоспазме рекомендуют в/в введение бета₂-адреностимуляторов; при желудочковой экстрасистолии – лидокаин (препараты I А класса не применяются); при судорогах – в/в введение диазепама.