Сероквель и Синдроксоцин

• лечение острых и хронических психозов, включая шизофрению;
• лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства;
• лечение депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства (в течение 8 недель).

• рак молочной железы;
• рак легкого (мелкоклеточный);
• мезотелиома;
• рак пищевода;
• рак желудка;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• рак поджелудочной железы;
• инсулинома;
• карциноид;
• рак головы и шеи;
• рак щитовидной железы;
• злокачественная тимома;
• рак яичников;
• герминогенные опухоли яичка;
• трофобластические опухоли;
• рак предстательной железы;
• рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);
• рак эндометрия;
• рак шейки матки;
• саркома матки;
• саркома Юинга;
• рабдомиосаркома;
• нейробластома;
• опухоль Вильмса;
• остеогенная саркома;
• саркома мягких тканей;
• саркома Капоши;
• острый лимфобластный лейкоз;
• острый миелобластный лейкоз;
• хронический лимфолейкоз;
• болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы;
• множественная миелома.

Сероквель следует принимать 2 раза/сут, независимо от приема пищи.

Взрослым для лечения острых и хронических психозов, включая шизофрению, суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может варьировать в пределах от 150 мг до 750 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 750 мг.

Для лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства Сероквель применяется в качестве монотерапии или в качестве адьювантной терапии для стабилизации настроения.

Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6 дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг/сут.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может варьировать в пределах от 200 мг до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 мг до 800 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 800 мг.

Для лечения депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства Сероквель назначают 1 раз/сут на ночь. Рекомендуемая доза - 300 мг. Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг. Максимальная суточная доза составляет 600 мг. Не отмечено клинического улучшения при увеличении дозы более 600 мг.

У пожилых пациентов начальная доза составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью рекомендуется начинать терапию Сероквелем с 25 мг/сут. Рекомендуется увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Безопасность и эффективность Сероквеля у детей и подростков не исследовалась.

Синдроксоцин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

В/в введение

Препарат вводят в/в струйно медленно.

• в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м² каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако, цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых трех дней подряд, или в первый и в восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели.
• для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м²;
• в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м² каждые 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна бьпь уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

• на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 12-30 мг/л;
• на 75% при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 30 мг/л.

Другие специальные группы пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

В/в введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы, в течение 3-5 минут.

Суммарная доза доксорубицина не должна превыmать 550 мг/м². У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксичными препаратами, суммарная доза Доксорубицина не должна быть более 400 мг/м².

Введение в мочевой пузырь

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инстилляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны бьпь предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов перед инстилляциеЙ. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует растворить в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата.

Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

• совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин, нефазодон, ингибиторы протеаз);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим антрациклинам и антрацендионам.

Для в/в введения:

• выраженная миелосупрессия;
• выраженная печеночная недостаточность;
• тяжелая сердечная недостаточность, аритмия, недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;
• ветряная оспа;
• опоясывающий герпес.

Для введения в мочевой пузырь:

• инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, воспалении мочевого пузыря.

С осторожностью применять препарат при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при гипербилирубинемии, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, при уратном нефролитиазе (в т.ч. в анамнезе), заболеваниях сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах), печеночной недостаточности, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - сонливость (17.5%), головокружение (10%); редко - злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, нарушение сознания, мышечная ригидность, вегето-сосудистые нарушения, увеличение концентрации КФК); очень редко - судороги. При длительном применении Сероквеля существует потенциальная возможность развития поздней дискинезии. При возникновении симптомов поздней дискинезии необходимо уменьшить дозу или прекратить дальнейшее лечение Сероквелем.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор (9%), диспепсия (6%), сухость во рту (7%); повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ) в сыворотке крови (6%), а также повышение концентрации холестерина и триглицеридов (на фоне лечения Сероквелем эти изменения, как правило, были обратимы).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия (сопровождающаяся головокружением), тахикардия (7%), обмороки; эти побочные реакции в основном встречаются в начальный период подбора дозы.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения и/или нейтропения. Не отмечено случаев тяжелой нейтропении или агранулоцитоза у пациентов, принимавших Сероквель. При использовании Сероквеля в клинической практике лейкопения и/или нейтропения разрешалась после отмены препарата. Возможные факторы риска развития лейкопении и/или нейтропении включают в себя снижение числа лейкоцитов до начала терапии или имеющиеся в анамнезе указания на лейкопению и/или нейтропению, вызванную приемом лекарств.

Со стороны эндокринной системы: терапия Сероквелем связана с небольшим дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы, в частности, общего Т₄ и свободного Т₄. Максимальное снижение общего и свободного Т₄ зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. В дальнейшем не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреотропного гормона. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т₄ возвращался к исходному после прекращения терапии Сероквелем независимо от длительности лечения.

Аллергические реакции: редко - эозинофилия, аллергические реакции, включая ангионевротический отек.

Прочие: редко - периферические отеки, умеренная астения, ринит, увеличение массы тела (преимущественно в первые недели лечения); очень редко - приапизм.

Сероквель может вызвать удлинение интервала QT_с, взаимосвязи применения Сероквеля с постоянным увеличением QT_с не выявлено.

Также сообщалось о следующих часто встречающихся (1/100) побочных явлениях — повышение АД, сердцебиение, дизартрия, фарингит, кашель, анорексия, повышенное потоотделение. Причинно-следственная связь данных побочных явлений с приемом Сероквеля не установлена.

Со стороны органов кроветворения: дозозависимая, обратимая лейкопения и нейтропения. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является в первую очередь синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми, и не требуют отмены терапии Доксорубицином. Позднее (отсроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа). Также могут отмечаться подострые явления (перикардит/миокардит). Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (в тяжелых случаях может развиться изъязвление слизистых оболочек желудочнокишечного тракта), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 12 дней после введения Доксорубицина.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии). Со стороны кожи и кожных придатков: в большинстве случаев развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Местные реакции: нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно В небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении: в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит, окрашивание мочи в красный цвет.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, приливы жара к лицу, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повьппенным образованием мочевой кислоты, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.

Антипсихотический препарат (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT₂-рецепторам (по сравнению с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами) в головном мозге. Обладает также высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и менее активен по отношению к α₂-адренорецепторам. Не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Проявлял антипсихотическую активность в стандартных тестах.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает только слабую каталепсию при воздействии дозы, эффективно блокирующей допаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин селективно уменьшает активность мезолимбических А₁₀-допаминергических нейронов по сравнению с А₉-нигростриальными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Клинические исследования (с применением Сероквеля в дозах 75-750 мг/сут) не выявили различий между Сероквелем и плацебо в частоте возникновения экстрапирамидных симптомов и сопутствующем использовании антихолинергических препаратов.

Сероквель не вызывает длительного повышения уровня пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании Сероквеля или плацебо.

В клинических исследованиях Сероквель показал эффективность при лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на 5HT₂- и D₂-рецепторы продолжается до 12 ч после приема препарата.

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах.

Всасывание

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ.

Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.

Распределение

Кветиапин приблизительно на 83% связывается с белками плазмы.

Фармакокинетика кветиапина носит линейный характер, и не наблюдается разницы между мужчинами и женщинами.

Метаболизм

Активно метаболизируется в печени.

Установлено, что ключевым ферментом метаболизма кветиапина изофермент CYP3A4.

Основные плазменные метаболиты не обладают выраженной фармакологической активностью.

Выведение

T_1/2 составляет приблизительно 7 ч. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с калом. Приблизительно 73% кветиапина выводится почками и 21% - с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был приблизительно меньше на 25% у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

В исследовании фармакокинетики кветиапина при применении в различных дозах при назначении кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, приводило к увеличению, в среднем, С_max и AUC кветиапина на 235% и 522% соответственно, а также к уменьшению клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. T_1/2 кветиапина увеличивался, но среднее время достижения С_max не изменялось.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4, но только при концентрации, в 10-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300-450 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию CYP-опосредованного метаболизма других лекарственных средств.

Всасывание и распределение

Абсорбция - высокая, распределение - относительно равномерное. Не проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы составляет около 75%.

После в/в введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия.

Выведение

T_1/2 - 20- 48 ч для доксорубицина и доксорубицинола. Выводится с желчью - 40% в неизмененном виде в течение 7 дней, с мочой - 5-12% доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней.

Безопасность и эффективность применения Сероквеля у беременных женщин не установлены. Поэтому при беременности Сероквель можно применять только, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Степень выведения кветиапина с женским молоком не известна. Женщинам необходимо рекомендовать не кормить грудью во время приема Сероквеля.

Следует соблюдать осторожность при назначении Сероквеля пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, а также пациентам пожилого возраста, при печеночной недостаточности, судорожных припадках в анамнезе.

Сероквель может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период подбора дозы (у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых).

При резкой отмене высоких доз антипсихотических препаратов могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) - тошнота, рвота; редко - бессонница.

Сообщалось о случаях обострения психотических симптомов и появлении непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с чем отмену препарата рекомендуется проводить постепенно.

Возникновение ЗНС может быть связано с проводимым антипсихотическим лечением. Клиническая манифестация синдрома включает в себя: гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях Сероквель должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих Сероквель или плацебо. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при терапии пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением интервала QT_c. Однако при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT_c, необходимо соблюдать осторожность, особенно у лиц пожилого возраста.

Принимая во внимание, что кветиапин, главным образом, влияет на ЦНС, Сероквель должен быть использован с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС, или алкоголем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сероквель может вызывать сонливость, поэтому пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в т.ч. не рекомендуется управление автомобилем и другими движущимися средствами.

Лечение Синдроксоцином должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

• для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала во время терапии Синдроксоцином проводить регулярный контроль его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографии или многоканальная радиоизотопная ангиография, а также ЭКГ-контроль. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение доксорубицином немедленно прекращают.
• Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии Доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м²; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м². Затем риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, поэтому рекомендуется не превышать общую суммарную дозу в 550 мг/м². Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антрацендионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5Фторурацил), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно строгим. Вызванная Доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
• В процессе лечения Синдроксоцином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.
• При появлении первых признаков экстравазации Синдроксоцина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.
• По возможности следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.
• При применении вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.
• Больных с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции.
• Отказ от иммунизации, если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес до 1 года после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.
• Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.
• При работе с Синдроксоцином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным: раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.

При одновременном назначении препаратов, обладающих сильным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4 (таких как противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики), концентрация кветиапина в плазме может повышаться. В таких случаях следует применять более низкие дозы Сероквеля. Особенное внимание должно быть уделено пожилым и ослабленным пациентам. Необходимо индивидуально оценивать соотношение риска и пользы для каждого пациента.

Одновременное назначение Сероквеля с препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, такими как карбамазепин, возможно снижение концентрации препарата в плазме, что может потребовать увеличения дозы Сероквеля, в зависимости от клинического эффекта. В исследовании фармакокинетики кветиапина при применении в различных дозах, при назначении его до или одновременно с карбамазепином (индуктором печеночных ферментов), возможно значительное увеличение клиренса кветиапина. Такое увеличение клиренса кветиапина уменьшало AUC в среднем на 13% по сравнению с применением кветиапина без карбамазепина.

Одновременное назначение Сероквеля с другим индуктором микросомальных ферментов печени (фенитоина), также приводило к повышению клиренса кветиапина. При одновременном назначении Сероквеля и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как барбитураты, рифампицин) может потребоваться увеличение дозы Сероквеля. Также может потребоваться уменьшение дозы Сероквеля при отмене фенитоина или карбамазепина или другого индуктора ферментной системы печени или замене на препарат, не индуцирующий микросомальные ферменты печени (например, вальпроат натрия).

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении Сероквеля.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном назначении дивальпроекса натрия (натрия вальпроат и вальпроевая кислота в молярном соотношении 1:1) и Сероквеля (кветиапина).

Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме антипирина.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими препаратами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием Сероквеля и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина.

Изофермент CYP3A4 является ключевым ферментом, принимающим участие в цитохром Р450-опосредованном метаболизме кветиапина. Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина, являющегося ингибитором цитохрома Р450.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (CYP2D6-ингибитор) или флуоксетина (CYP3A4- и CYP2D6-ингибитор). Однако, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Сероквеля и системном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики).

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС, и этанол повышают риск развития побочных эффектов Сероквеля.

Синдроксоцин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на ЖКТ.

При одновременном применении Синдроксоцина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, 5-фторурацил и/или циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии.

На фоне Синдроксоцина возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Стрептозоцин увеличивает Т_1/2 доксорубицина.

Синдроксоцин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии.

Гепатотоксичные препараты, ухудшая функцию печени, могут приводить к повышению токсичности доксорубицина.

Фармацевтическое взаимодействие

Синдроксоцин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу Синдроксоцина. Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, 5-фторурацилом и другими противоопухолевыми препаратами.

При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Данные о передозировке Сероквеля ограничены. Описаны случаи приема Сероквеля в дозе, превышающей 20 г, без фатальных последствий и с полным восстановлением, однако имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки Сероквелем, приводивших к смерти или коме.

Симптомы: отмеченные симптомы в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и чрезмерная седация, тахикардия и снижение АД.

Лечение: специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях серьезной интоксикации необходимо рассмотреть возможность симптоматической терапии и рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Медицинский контроль и наблюдение должно быть продолжено до полного выздоровления пациента.

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ЖКТ, острая кардиотоксичность.

Лечение: антидот к доксорубицину неизвестен, проводится симптоматическая терапия.