Сероквель Пролонг и Тризенокс

Шизофрения, включая:

• профилактику рецидивов у стабильных пациентов.

Биполярные расстройства, включая:

• умеренные и тяжелые маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства;
• тяжелые эпизоды депрессии в структуре биполярного расстройства;
• профилактику рецидивов биполярных расстройств у пациентов с предшествующей эффективной терапией кветиапином маниакальных или депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства.

Депрессивный эпизод:

• комбинированная терапия при субоптимальном ответе на монотерапию антидепрессантом.

Для индукции и поддержания ремиссии рецидивирующего/рефрактерного острого промиелоцитарного лейкоза, характеризующегося наличием транслокации t (15; 17) и/или гена промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты после лечения ретиноидами и химиотерапии.

Сероквель Пролонг следует принимать 1 раз/сут натощак (как минимум за 1 ч до приема пищи). Таблетки необходимо проглатывать целиком, не разделять, не разжевывать и не разламывать.

Взрослым при лечении шизофрении, умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства препарат следует принимать не менее чем за 1 ч до приема пищи. Суточная доза для первых 2 суток терапии составляет: 1 сутки – 300 мг, 2 сутки – 600 мг. Рекомендованная суточная доза составляет 600 мг и при необходимости может быть увеличена до 800 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 400 до 800 мг/сут. Для поддерживающей терапии при шизофрении не требуется коррекции дозы после купирования обострения.

При лечении эпизодов депрессии в структуре биполярного расстройства Сероквель Пролонг следует принимать перед сном. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки – 50 мг, 2 сутки – 100 мг, 3 сутки – 200 мг, 4 сутки – 300 мг. Рекомендованная суточная доза составляет 300 мг. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может быть увеличена до 600 мг. Преимущества применения препарата Сероквель Пролонг в суточной дозе 600 мг, по сравнению с 300 мг, не выявлено. Сероквель Пролонг в дозе, превышающей 300 мг, должен назначать врач, имеющий опыт терапии биполярных расстройств.

Для профилактики рецидивов биполярных расстройств у пациентов с предшествующей эффективной терапией кветиапином маниакальных или депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства лечение препаратом Сероквель Пролонг следует продолжать терапию в такой же суточной дозе, как и в начале терапии. Сероквель Пролонг следует принимать перед сном. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может варьировать в пределах от 300 до 800 мг/сут. Для поддерживающей терапии рекомендуется использовать минимальную эффективную дозу препарата Сероквель Пролонг.

При комбинированной терапии депрессивного эпизода при субоптимальном ответе на монотерапию антидепрессантом Сероквель Пролонг следует принимать перед сном. Препарат следует применять в минимальной эффективной дозе, начиная терапию с 50 мг/сут. Суточная доза составляет: 1 и 2 сутки - 50 мг, 3 и 4 сутки - 150 мг. Увеличение дозы со 150 мг/сут до 300 мг/сут должно основываться на индивидуальной оценке состояния пациента. При применении препарата в высоких дозах повышается риск возникновения нежелательных реакций.

При переводе с приема препарата Сероквель на Сероквель Пролонг: для удобства приема пациенты, в настоящий момент получающие дробную терапию препаратом Сероквель , могут быть переведены на прием препарата Сероквель Пролонг 1 раз/сут в дозе, эквивалентной общей суточной дозе препарата Сероквель . В отдельных случаях может понадобиться коррекция дозы.

У пациентов пожилого возраста Сероквель Пролонг (также как и другие нейролептики) следует применять с осторожностью, особенно в начале терапии. Подбор эффективной дозы препарата Сероквель Пролонг у таких пациентов может быть медленнее, а суточная терапевтическая доза ниже, чем у молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% ниже по сравнению с молодыми пациентами. У пожилых пациентов начальная доза препарата Сероквель Пролонг составляет 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы, зависящей от клинического ответа и переносимости препарата отдельным пациентом.

У пациентов пожилого возраста с депрессивным эпизодом суточная доза для первых 3 сут терапии составляет 50 мг/сут с увеличением до 100 мг/сут на 4 сут и до 150 мг/сут на 8 сут. Препарат следует применять в минимальной эффективной дозе, начиная терапию с 50 мг/сут. В случае необходимости дозу препарата можно увеличить до 300 мг/сут, но не ранее 22 дня терапии.

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пациентам с печеночной недостаточностью Сероквель Пролонг следует назначать с осторожностью, особенно в начале терапии, т.к. кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Рекомендуется начинать терапию препаратом Сероквель Пролонг с дозы 50 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 50 мг до достижения эффективной дозы.

Вводят в/в в виде инфузии.

Перед началом проведения терапии пациент должен быть госпитализирован для оценки выраженности симптомов заболевания и для гарантии тщательного контроля за его состоянием. Введение осуществляется под наблюдением врача, имеющего опыт лечения острых лейкозов.

Разовая доза - 0.15 мг/кг/сут. Частота и длительность применения зависят от показаний, клинической ситуации и применяемой схемы лечения.

• дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы;
• совместное применение с ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеаз;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Несмотря на то, что эффективность и безопасность препарата Сероквель Пролонг у детей и подростков в возрасте 10-17 лет изучалась в клинических исследованиях, применение препарата Сероквель Пролонг у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, у пациентов пожилого возраста, при печеночной недостаточности, при судорожных припадках в анамнезе, риске развития инсульта и аспирационной пневмонии.

Повышенная чувствительность к мышьяка триоксиду; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Нарушение функции печени; нарушение функции почек; у пациентов с риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт", в т.ч. при одновременном применении препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (антиаритмические средства классов IA и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин), цизаприд, диуретики и амфотерицин В); у пациентов с желудочковой тахикардией типа "пируэт" в анамнезе, предшествующей терапии удлинения интервала QT; застойной сердечной недостаточности; гипокалиемией или гипомагниемией.

Наиболее часто: сонливость, головокружение, сухость во рту, незначительно выраженная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.

Прием препарата Сероквель , как и других антипсихотических препаратов, может сопровождаться увеличением массы тела, обмороками, развитием ЗНС, лейкопении, нейтропении и периферических отеков.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неуточненная частота.

1. Сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема препарата Сероквель Пролонг.

2. Возможно бессимптомное повышение активности АСТ, АЛТ и ГГТ в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема препарата Сероквель Пролонг.

3. Как и другие антипсихотические препараты и альфа_1-адреноблокаторы, Сероквель Пролонг часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях – обмороком, особенно в начале терапии.

4. Отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета.

5. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения применения препарата Сероквель .

6. Повышение концентрации глюкозы крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥ 200 мг/дл (≥ 11.1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении.

7. Более высокая частота дисфагии на фоне кветиапина по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.

8. Более 7% превышение первоначальной массы тела. В основном возникает в начале терапии.

9. При изучении синдрома отмены в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Сероквель в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома отмены существенно снижалась через 1 неделю после прекращения приема препарата.

10. Повышение концентрации триглицеридов ≥ 200 мг/дл (≥ 2.258 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥ 150 мг/дл (≥ 1.694 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении.

11. Повышение концентрации общего холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6.2064 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥ 200 мг/дл (≥ 5.172 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении. Очень часто отмечено повышение холестерина ЛПНП ≥ 30 мг/дл (≥ 0.769 ммоль/л), в среднем - 41,7 мг/дл (≥1.07 ммоль/л).

12. Снижение количества тромбоцитов ≤100 ×10⁹/л, хотя бы при однократном определении.

13. Без связи с развитием ЗНС. По данным клинических исследований.

14. Повышение концентрации пролактина у пациентов ≥ 18 лет: > 20 мкг/л (≥ 869.56 пмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (≥ 1304.34 пмоль/л) у женщин.

15. Может приводить к падению.

16. Снижение концентрации холестерина ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин.

17. Данные явления часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующей патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы.

18. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходного содержания, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменения концентрации общего тироксина (Т4), свободного Т4, общего трийодтиронина (ТЗ), свободного ТЗ < 80% от нижней границы нормы (пмоль/л) при измерении в любое время. Изменение
концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) > 5 мМЕД/л при измерении в любое время.

19. На основании повышенной частоты возникновения рвоты у пожилых пациентов (возраст ≥ 65 лет).

20. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии кветиапином у пациентов с количеством нейтрофилов ≥1.5×10⁹/л случаи нейтропении (количество
нейтрофилов <1.5×10⁹/л) отмечены у 1.9% пациентов в группе кветиапина против 1.3% в группе плацебо. Снижение количества нейтрофилов ≥ 0.5, но <1.0×10⁹/л отмечалось с частотой 0.2% в группе кветиапина и плацебо. Снижение количества нейтрофилов < 0.5×10⁹ /л хотя бы при однократном определении отмечено у 0.21%
пациентов в группе кветиапина против 0% в группе плацебо.

21. Снижение концентрации гемоглобина ≤ 13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 11% пациентов на фоне
приема кветиапина во всех клинических исследованиях, включая длительную терапию. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 8,3% пациентов.

Побочными эффектами, которые характерны для нейролептиков считаются: удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и двунаправленная желудочковая тахикардия.

Частота экстрапирамидных симптомов в краткосрочных клинических исследованиях при шизофрении и мании в структуре биполярного расстройства была сопоставима в группе кветиапина и плацебо (пациенты с шизофренией: 7.8% в группе кветиапина и 8% в группе плацебо; мании в структуре биполярного расстройства: 11.2% в группе кветиапина и 11.4% в группе плацебо).

Частота экстрапирамидных симптомов в краткосрочных клинических исследованиях при депрессии в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина составила 8.9%, в группе плацебо – 3.8%. Частота экстрапирамидных симптомов в краткосрочных клинических исследованиях монотерапии при депрессивном эпизоде в группе препарата Сероквель Пролонг составила 5.4%, в группе плацебо - 3.2%, у пациентов пожилого возраста - 9% и 2.3% соответственно. При этом частота отдельных экстрапирамидных симптомов (таких как акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторное возбуждение и мышечная ригидность), как правило, была низкой и не превышала 4% в каждой из терапевтических групп.

В долгосрочных клинических исследованиях кветиапина при шизофрении, биполярном расстройстве и депрессивном эпизоде частота экстрапирамидных симптомов была сопоставима в группах кветиапина и плацебо.

На фоне терапии кветиапином может отмечаться дозозависимое снижение концентрации гормонов щитовидной железы. Частота потенциально клинически значимых изменений концентрации гормонов щитовидной железы в краткосрочных клинических исследованиях для общего Т4 составила - 3.4% в группе кветиапина и 0.6% в группе плацебо; для свободного Т4 - 0.7% в группе кветиапина против 0.1% в группе плацебо; для общего Т3 - 0.54% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо; для свободного Т3 - 0.2% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Изменение концентрации ТТГ отмечено с частотой 3.2% в группе кветиапина и 2.7% в группе плацебо. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии частота потенциально клинически значимых изменений концентрации Т3 и ТТГ составила 0.0% в группе кветиапина и в группе плацебо; для Т4 и ТТГ составила 0.1% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Данные изменения, как правило, не связаны с клинически выраженным гипотиреозом.

Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 6 неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т4 возвращалась к исходному значению после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) при измерении у 8 пациентов оставалась неизменной.

Инфекции: часто - опоясывающий герпес; неизвестно - сепсис, пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; неизвестно - лейкопения, лимфопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергликемия, гипокалиемия, гипертермия; часто - гипернатриемия, кетоацидоз, гипермагниемия, увеличение массы тела; неизвестно - дегидратация, задержка жидкости.

Психические нарушения: неизвестно - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезии, головокружение, головная боль; часто - судороги.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ; часто - перикардиальный выпот, желудочковые экстрасистолы, васкулит, снижение АД; неизвестно - сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - синдром дифференциации, одышка; часто - гипоксия, плевральный выпот, плевральная боль, альвеолярное легочное кровотечение; неизвестно - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - боли в животе, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожный зуд, кожная сыпь; часто - эритема, отек лица.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме.

Общие расстройства: очень часто - боль, утомляемость, отеки; часто - боль в груди, озноб.

Атипичный антипсихотический препарат (нейролептик). Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5-НТ₂- и допаминовым D₁- и D₂- рецепторам головного мозга. Более высокая селективность к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам, чем к допаминовым D₂-рецепторам, обуславливает основные клинические антипсихотические свойства препарата Сероквель Пролонг и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, N-дезалкилкветиапин проявляет высокое сродство к переносчику норадреналина. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и α_1-адренорецепторам и меньшим сродством по отношению к α_2-адренорецепторам и серотониновым 5НТ₁-рецепторам. Кветиапин не проявляет заметного сродства к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

В стандартных тестах у животных кветиапин проявляет антипсихотическую активность.

Удельный вклад метаболита N-дезалкилкветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих допаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10-допаминергических нейронов в сравнении с А9-нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Сероквель Пролонг хорошо переносится при приеме в рекомендованных дозах, в т.ч. пациентами пожилого возраста.

У пациентов возрастной группы от 66 до 89 лет с деменцией Сероквель Пролонг в дозах от 50 мг до 300 мг/сут уменьшает симптомы депрессии.

Частота экстрапирамидных симптомов и увеличения массы тела у пациентов со стабильным течением шизофрении не возрастает при длительной терапии препаратом Сероквель Пролонг.

В исследованиях большого депрессивного расстройства по критериям DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.) (Справочник по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание) не наблюдали повышения риска суицидального поведения и суицидального мышления при приеме препарата Сероквель Пролонг, по сравнению с плацебо.

В двух краткосрочных (6-недельных) исследованиях комбинированной терапии депрессивного эпизода препаратом Сероквель Пролонг в дозе 150 мг/сут и 300 мг/сут с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином или венлафаксином у пациентов с субоптимальным ответом на монотерапию антидепрессантом показано улучшение симптомов депрессии по шкале MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберг) (среднеквадратичное изменение 2-3.3 балла) по сравнению с монотерапией антидепрессантом.

Противоопухолевое средство. В опытах in vitro мышьяка триоксид вызывает морфологические изменения и апоптоз, характеризующийся фрагментацией ДНК в промиелоцитарных лейкемических клетках человека линии NB4. Кроме того, мышьяка триоксид приводит к повреждению или деградации химерного белка промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты (PML/RAR-альфа). Мышьяка триоксид эффективен для индукции и консолидации ремиссии у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ). При применении у пациентов с резистентностью к ретиноидам и химиотерапевтическим препаратам отмечаются высокие показатели полной ремиссии (визуальное отсутствие лейкемических клеток в костном мозге и восстановление числа тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови), конверсия в нормальный генотип (отсутствие транслокации t(15; 17)) и отрицательный результат исследования на наличие химерного белка PML/RAR-альфа.

Всасывание

Кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ. C_max кветиапина и N-дезалкилкветиапина в плазме крови достигается приблизительно через 6 ч после приема препарата Сероквель Пролонг.

Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина составляет 35% от таковой кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина линейная и носит дозозависимый характер при приеме препарата Сероквель Пролонг в дозе до 800 мг 1 раз/сут.

При приеме препарата Сероквель Пролонг 1 раз/сут в дозе, эквивалентной суточной дозе препарата Сероквель , принимаемой в 2 приема, наблюдались сходные значения AUC, но C_max была на 13% меньше. Величина AUC метаболита N-дезалкилкветиапина была на 18% меньше.

Исследования влияния приема пищи на биодоступность кветиапина показали, что прием пищи с высоким содержанием жиров приводит к статистически значимому увеличению C_max и AUC для препарата Сероквель Пролонг – приблизительно на 50% и 20%, соответственно. Прием пищи с низким содержанием жиров не оказывал значимого влияния на C_max в плазме крови и AUC кветиапина. Рекомендуется принимать Сероквель Пролонг 1 раз/сут отдельно от еды.

Распределение

Связывание кветиапина с белками плазмы составляет приблизительно 83%.

Метаболизм

Метаболизм кветиапина опосредован изоферментами системы цитохрома Р450, ключевым из которых является CYP3A4. N-дезалкилкветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкилкветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4, но только при концентрации, которая 5-50 раз превышает концентрации, наблюдаемые при обычной эффективной дозе 300-800 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других лекарственных средств, опосредованного изоферментами системы цитохрома P450.

Выведение

T_1/2 кветиапина и N-дезалкилкветиапина составляет около 7 ч и 12 ч соответственно. В среднем менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкилкветиапина плазмы выводятся с мочой. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% - с калом. Кветиапин активно метаболизируется в печени, менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин/1.73м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев.

У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует коррекции дозы.

Непосредственно при добавлении неорганического лиофилизированного мышьяка триоксида в жидкую среду происходит его гидролиз с образованием мышьяковистой кислоты (As³⁺). As³⁺ является фармакологически активной составляющей мышьяка триоксида.

As³⁺ имеет большой (более 400 л) V_d, что указывает на значительное распределение этого элемента в тканях с минимальной выраженностью связывания с белками плазмы крови. Кроме того, величина V_d зависит от массы тела, увеличиваясь с ростом массы тела. В целом мышьяк преимущественно накапливается в печени, почках и сердце, и в меньшей степени - в легких, волосах и ногтях.

Метаболизм мышьяка триоксида преимущественно происходит в печени и включает окисление As³⁺, являющегося активной производной мышьяка триоксида, до мышьяковой кислоты (As⁵⁺), а также окислительное метилирование при участии метилтрансферазы до монометиларсоновой кислоты (ММА⁵⁺) и диметиларсоновой кислоты (ДМА⁵⁺). Концентрация пятивалентных метаболитов ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺ в плазме крови нарастает медленно (в плазме крови они появляются через 10-24 ч после первого введения мышьяка триоксида), однако, принимая во внимание более длительный T_1/2, при повторном введении препарата кумуляция их выражена сильнее, чем у As³⁺. Степень кумуляции данных метаболитов зависит от режима дозирования. По сравнению с однократным введением при повторном применении препарата степень кумуляции увеличивается приблизительно в 1.4-8 раз. Концентрация As⁵⁺в плазме крови относительно низкая.

Приблизительно 15% от введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного As³⁺. Метилированные метаболиты As³⁺ (ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺) преимущественно выделяются почками. Снижение плазменной концентрации As³⁺ по сравнению с C_max происходит двухфазно, средний терминальный T_1/2 составляет 10-14 ч. Общий клиренс As³⁺ при однократном введении препарата в дозе 7-32 мг (0.15 мг/кг) составляет 49 л/ч, а почечный клиренс - 9 л/ч. Средние расчетные значения терминального T_1/2 метаболитов Аз³⁺составляют 32 ч и 70 ч соответственно.

Безопасность и эффективность препарата Сероквель Пролонг у беременных женщин не установлены. Поэтому применение при беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Степень экскреции кветиапина с грудным молоком не известна. При необходимости применения препарата Сероквель Пролонг в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Сонливость и головокружение

Во время терапии препаратом Сероквель Пролонг может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седативное действие. В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства и с депрессивным эпизодом сонливость, как правило, развивалась в течение первых 3 дней терапии. Выраженность этого побочного эффекта, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии препаратом Сероквель Пролонг.

На фоне терапии препаратом Сероквель Пролонг может возникать ортостатическая гипотензия и головокружение, обычно во время титрования дозы в начале терапии. Пациенты, особенно пожилые, должны соблюдать осторожность, чтобы избежать случайных травм (падений).

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

С осторожностью следует назначать Сероквель Пролонг пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и другими состояниями, предрасполагающими к развитию артериальной гипотензии. На фоне терапии препаратом Сероквель Пролонг может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Дисфагия

Дисфагия и аспирация наблюдались при терапии препаратом Сероквель Пролонг. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом препарата Сероквель Пролонг не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы

Отмечено увеличение частоты возникновения экстрапирамидных симптомов у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме кветиапина по поводу депрессивных эпизодов, по сравнению с плацебо. Однако при терапии кветиапином пациентов с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства не выявлено увеличения частоты возникновения экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.

Поздняя дискинезия

В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.

Злокачественный нейролептический синдром

На фоне приема антипсихотических препаратов, в т.ч. кветиапина, может развиваться ЗНС, клиническими проявлениями которого являются гипертермия, измененный психический статус, мышечная ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности КФК. В таких случаях необходимо отменить прием препарата Сероквель Пролонг и провести соответствующее лечение.

Выраженная нейтропения

В клинических исследованиях кветиапина иногда отмечались случаи выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <0.5 × 10⁹/л). Большинство случаев выраженной нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе. У пациентов с количеством нейтрофилов <1 × 10⁹/л прием кветиапина следует прекратить. Пациентам необходимо наблюдение для выявления возможных симптомов инфекции и контроль числа нейтрофилов (до превышения их числа до 1.5 × 10⁹/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение препарата Сероквель Пролонг в комбинации с мощными индукторами ферментной системы печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Сероквель Пролонг.

Назначение препарата Сероквель Пролонг пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии препаратом Сероквель Пролонг превосходит риск, связанный с отменой индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препараты вальпроевой кислоты).

Масса тела

На фоне приема кветиапина отмечено увеличение массы тела. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Гипергликемия

На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии и/или развитие и обострение сахарного диабета, иногда сопровождающегося кетоацидозом или комой. Рекомендуется регулярный контроль массы тела и симптомов гипергликемии, таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость, у пациентов, получающих нейролептики, в т.ч. кветиапин. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета.

Концентрация липидов

На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, общего холестерина и холестерина-ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП в крови.

Метаболические нарушения

Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.

Удлинение интервала QT

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и с удлинением интервала QT в анамнезе. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT_с, с другими нейролептиками, особенно у пациентов пожилого возраста, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, с хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) – тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, 1-2 недель.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Сероквель Пролонг не показан для лечения психозов, связанных с деменцией. Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Сероквель Пролонг следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.

Анализ применения атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пациентов пожилого возраста, выявил повышение смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56-99 лет) показали, что смертность в группе пациентов, принимавших кветиапин, составила 5.5%, и 3.2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Венозная тромбоэмболия

На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. До начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в т.ч. препаратом Сероквель Пролонг, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, следует принимать и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток. Таким пациентам требуется тщательное наблюдение в процессе лечения. Проведенный FDA (Администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, США) метаанализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный метаанализ не включает исследования, где применялся кветиапин.

Пациенты, получающие Сероквель Пролонг, должны находиться под пристальным наблюдением, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при клиническом ухудшении, появлении суицидального поведения/мыслей и необычном поведении.

По данным кратковременных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниями и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0.9% как для кветиапина (61/6270), так и для плацебо (27/3047).

В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1.4% (3/212) для кветиапина и 1.6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0.8% (13/1663) для кветиапина и 1.1% (5/463) для пациентов старше 25 лет; 1.4% (2/147) для кветиапина и 1.3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/67) для кветиапина и 0% (1/57) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.2% (6/496) для кветиапина и 1.2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.8% (19/1616) для кветиапина и 1.8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет. Исследования с участием пациентов с депрессией при биполярном расстройстве в возрасте до 18 лет не проводились.

У пациентов с депрессивным эпизодом риск развития событий, связанных с суицидом, составил 2.1% (3/144) для кветиапина и 1.3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0.6% (11/1798) для кветиапина и 0.7% (7/1054) для плацебо для пациентов > 25 лет. Исследования с участием пациентов с депрессивным эпизодом в возрасте до 18 лет не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сероквель Пролонг способен вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с потенциально опасными механизмами, в т.ч. не рекомендуется управление транспортными средствами.

При возникновении первых симптомов, позволяющих заподозрить развитие синдрома дифференциации ОПЛ (необъяснимое повышение температуры тела, одышка и/или увеличение массы тела, патологические изменения при аускультации легких или рентгенологическом обследовании), необходимо немедленно начать введение высоких доз ГКС (дексаметазон 10 мг в/в 2 раза/сут), независимо от числа лейкоцитов в периферической крови, на протяжении не менее 3 дней или более до уменьшения выраженности нежелательных явлений. Добавлять химиотерапевтические препараты к терапии ГКС не рекомендуется.

Применение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервала QT и развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа "пируэт" с возможным летальным исходом. Предшествующее терапии использование антибиотиков антрациклинового ряда может повышать риск удлинения интервала QT. Риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" зависит от степени удлинения интервала QT, концентрации глюкозы в крови, а также более частое исследование показателей крови, функции печени, почек и системы свертывания, одновременного применения других препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (таких как антиаритмические средства классов 1 А и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин) и другие отдельные лекарственные препараты, при применении которых было описано увеличение интервала QT (например, цизаприд)), от наличия приступа желудочковой тахикардии типа "пируэт" в анамнезе, предшествующего терапии удлинения интервала QT, наличия застойной сердечной недостаточности, применения диуретиков, амфотерицина В или при наличии прочих медицинских состояний, приводящих к гипокалиемии или гипомагниемии.

До начала терапии данным средством следует выполнить ЭКГ в 12-ти отведениях и исследовать содержание электролитов в сыворотке крови (калий, кальций и магний), а также концентрацию креатинина. Выявленные отклонения содержания электролитов должны быть компенсированы, по возможности следует отменить препараты, способные привести к удлинению интервала QT. У пациентов с факторами риска увеличения интервала QTcили риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" требуется проведение постоянного ЭКГ-мониторинга. У пациентов с интервалом QTc более 500 мсек до решения вопроса о начале терапии препаратом, содержащим мышьяка триоксид, следует принять меры, направленные на коррекцию выявленных нарушений, с повторным измерением QTc в серии нескольких повторных ЭКГ. В период проведения терапии содержание калия должно быть более 4 мэкв/л, а магния - более 1.8 мг/дл. При выявлении у пациента увеличения абсолютного интервала QT более 500 мсек следует провести повторное исследование ЭКГ и предпринять неотложные меры по коррекции сопутствующих факторов риска при их наличии, а также взвесить возможные риски и ожидаемую пользу от продолжения терапии.

В случае развития у пациента обморока, учащения сердцебиения или аритмии, его следует госпитализировать с целью проведения постоянного мониторирования деятельности сердца и содержания электролитов в сыворотке крови. Введение мышьяка триоксида должно быть временно приостановлено до уменьшения интервала QTc до величины менее 460 мсек, нормализации содержания электролитов, и регресса синкопальных состояний и отклонений со стороны ритма сердца. В ходе индукции и консолидации ремиссии ЭКГ обследование следует проводить 2 раза в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще.

При выявлении признаков токсичности 3 степени следует приостановить введение препарата, скорректировать дозу или отменить терапию до ранее запланированного срока окончания терапии.

В фазу индукции ремиссии содержание электролитов и концентрация глюкозы, а также показатели крови, функции печени, почек и свертывающей системы пациента должны контролироваться не менее 2 раз в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще, при этом в фазу консолидации ремиссии - не реже 1 раза в неделю.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.

С осторожностью следует применять Сероквель Пролонг с другими препаратами, воздействующими на ЦНС, а также с этанолом.

Основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизм кветиапина, является CYP3А4. При изучении у здоровых добровольцев совместное применение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP3A4, приводило к увеличению AUC кветиапина в 5-8 раз. Поэтому совместное применение кветиапина и ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано. При терапии кветиапином не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрутовый сок.

В фармакокинетическом исследовании применение кветиапина в различных дозах до или одновременно с карбамазепином приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC в среднем на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов уменьшение AUC было еще более выраженным. Совместное применение кветиапина с фенитоином, другим индуктором микросомальных ферментов печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Применение препарата Сероквель Пролонг в комбинации с индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Сероквель Пролонг.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с антидепрессантами имипрамином (ингибитор CYP2D6) или флуоксетином (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

При однократном приеме лоразепама в дозе 2 мг на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза/сут клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении с кветиапином.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном применении вальпроата семинатрия и кветиапина.

Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия препарата Сероквель Пролонг с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении препарата Сероквель Пролонг и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QT_c.

Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.

У пациентов, принимавших кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг-тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.

Риск желудочковой тахикардии типа "пируэт" выше у лиц, получающих или получавших ранее лекарственные препараты, способствующие развитию гипокалиемии или гипомагниемии, такие как диуретики или амфотерицин В. При применении препаратов, содержащих мышьяка триоксид, у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, приводящими к увеличению интервала QT/QTc, такими как антибиотики из группы макролидов или нейролептик тиоридазин, а также лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию или гипомагниемию, рекомендуется соблюдать осторожность.

Сообщалось о летальном исходе при приеме 13.6 г кветиапина у пациента, участвовавшего в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при постмаркетинговом изучении препарата. В то же время, описан случай приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода. Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к увеличению интервала QT_с, летальному исходу или коме. У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе возможно повышение риска развития побочных эффектов при передозировке.

Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седативный эффект, тахикардия и снижение АД.

Лечение: рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Специфического антидота к кветиапину нет. В случаях тяжелой интоксикации следует помнить о возможности передозировки нескольких лекарственных препаратов.

В случае возникновения рефрактерной артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует вводить в/в жидкости и/или симпатомиметические препараты (не следует назначать норадреналин и допамин, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может вызвать усиление снижения АД на фоне блокады α-адренорецепторов кветиапином).

Промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и применение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена. Тщательное медицинское наблюдение требуется до улучшения состояния пациента.