Сероквель Пролонг и Сунвепра

Шизофрения, включая:

• профилактику рецидивов у стабильных пациентов.

Биполярные расстройства, включая:

• умеренные и тяжелые маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства;
• тяжелые эпизоды депрессии в структуре биполярного расстройства;
• профилактику рецидивов биполярных расстройств у пациентов с предшествующей эффективной терапией кветиапином маниакальных или депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства.

Депрессивный эпизод:

• комбинированная терапия при субоптимальном ответе на монотерапию антидепрессантом.

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

• с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b;
• с препаратами даклатасвир, пэгитерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Сероквель Пролонг следует принимать 1 раз/сут натощак (как минимум за 1 ч до приема пищи). Таблетки необходимо проглатывать целиком, не разделять, не разжевывать и не разламывать.

Взрослым при лечении шизофрении, умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства препарат следует принимать не менее чем за 1 ч до приема пищи. Суточная доза для первых 2 суток терапии составляет: 1 сутки – 300 мг, 2 сутки – 600 мг. Рекомендованная суточная доза составляет 600 мг и при необходимости может быть увеличена до 800 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 400 до 800 мг/сут. Для поддерживающей терапии при шизофрении не требуется коррекции дозы после купирования обострения.

При лечении эпизодов депрессии в структуре биполярного расстройства Сероквель Пролонг следует принимать перед сном. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки – 50 мг, 2 сутки – 100 мг, 3 сутки – 200 мг, 4 сутки – 300 мг. Рекомендованная суточная доза составляет 300 мг. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может быть увеличена до 600 мг. Преимущества применения препарата Сероквель Пролонг в суточной дозе 600 мг, по сравнению с 300 мг, не выявлено. Сероквель Пролонг в дозе, превышающей 300 мг, должен назначать врач, имеющий опыт терапии биполярных расстройств.

Для профилактики рецидивов биполярных расстройств у пациентов с предшествующей эффективной терапией кветиапином маниакальных или депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства лечение препаратом Сероквель Пролонг следует продолжать терапию в такой же суточной дозе, как и в начале терапии. Сероквель Пролонг следует принимать перед сном. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может варьировать в пределах от 300 до 800 мг/сут. Для поддерживающей терапии рекомендуется использовать минимальную эффективную дозу препарата Сероквель Пролонг.

При комбинированной терапии депрессивного эпизода при субоптимальном ответе на монотерапию антидепрессантом Сероквель Пролонг следует принимать перед сном. Препарат следует применять в минимальной эффективной дозе, начиная терапию с 50 мг/сут. Суточная доза составляет: 1 и 2 сутки - 50 мг, 3 и 4 сутки - 150 мг. Увеличение дозы со 150 мг/сут до 300 мг/сут должно основываться на индивидуальной оценке состояния пациента. При применении препарата в высоких дозах повышается риск возникновения нежелательных реакций.

При переводе с приема препарата Сероквель на Сероквель Пролонг: для удобства приема пациенты, в настоящий момент получающие дробную терапию препаратом Сероквель , могут быть переведены на прием препарата Сероквель Пролонг 1 раз/сут в дозе, эквивалентной общей суточной дозе препарата Сероквель . В отдельных случаях может понадобиться коррекция дозы.

У пациентов пожилого возраста Сероквель Пролонг (также как и другие нейролептики) следует применять с осторожностью, особенно в начале терапии. Подбор эффективной дозы препарата Сероквель Пролонг у таких пациентов может быть медленнее, а суточная терапевтическая доза ниже, чем у молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% ниже по сравнению с молодыми пациентами. У пожилых пациентов начальная доза препарата Сероквель Пролонг составляет 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы, зависящей от клинического ответа и переносимости препарата отдельным пациентом.

У пациентов пожилого возраста с депрессивным эпизодом суточная доза для первых 3 сут терапии составляет 50 мг/сут с увеличением до 100 мг/сут на 4 сут и до 150 мг/сут на 8 сут. Препарат следует применять в минимальной эффективной дозе, начиная терапию с 50 мг/сут. В случае необходимости дозу препарата можно увеличить до 300 мг/сут, но не ранее 22 дня терапии.

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пациентам с печеночной недостаточностью Сероквель Пролонг следует назначать с осторожностью, особенно в начале терапии, т.к. кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Рекомендуется начинать терапию препаратом Сероквель Пролонг с дозы 50 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 50 мг до достижения эффективной дозы.

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг 2 раза/сут независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг 2 раза/сут в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log₁₀ от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 ч, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 ч от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

• дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы;
• совместное применение с ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеаз;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Несмотря на то, что эффективность и безопасность препарата Сероквель Пролонг у детей и подростков в возрасте 10-17 лет изучалась в клинических исследованиях, применение препарата Сероквель Пролонг у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, у пациентов пожилого возраста, при печеночной недостаточности, при судорожных припадках в анамнезе, риске развития инсульта и аспирационной пневмонии.

• препарат не должен применяться в виде монотерапии;
• гиперчувствительность к асунапревиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• у пациентов со средней степенью и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированным заболеванием печени;
• одновременный прием с лекарственными средствами:
  • клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента 2D6 (CYP2D6) цитохрома Р450 и у которых повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, тиоридазин;
  • которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент 3А (CYP3A) цитохрома Р450 и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforalum), эфавиренз, этравирин, модафинил, невирапин;
  • которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и, таким образом, могут приводить к повышению концентрации и повышению токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир. дарунавир, фосампренавир;
  • которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1В1 или 2В1 органических анионов и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира такими как: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.
• при наличии противопоказаний к примененю препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Наиболее часто: сонливость, головокружение, сухость во рту, незначительно выраженная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.

Прием препарата Сероквель , как и других антипсихотических препаратов, может сопровождаться увеличением массы тела, обмороками, развитием ЗНС, лейкопении, нейтропении и периферических отеков.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неуточненная частота.

1. Сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема препарата Сероквель Пролонг.

2. Возможно бессимптомное повышение активности АСТ, АЛТ и ГГТ в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема препарата Сероквель Пролонг.

3. Как и другие антипсихотические препараты и альфа_1-адреноблокаторы, Сероквель Пролонг часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях – обмороком, особенно в начале терапии.

4. Отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета.

5. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения применения препарата Сероквель .

6. Повышение концентрации глюкозы крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥ 200 мг/дл (≥ 11.1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении.

7. Более высокая частота дисфагии на фоне кветиапина по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.

8. Более 7% превышение первоначальной массы тела. В основном возникает в начале терапии.

9. При изучении синдрома отмены в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Сероквель в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома отмены существенно снижалась через 1 неделю после прекращения приема препарата.

10. Повышение концентрации триглицеридов ≥ 200 мг/дл (≥ 2.258 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥ 150 мг/дл (≥ 1.694 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении.

11. Повышение концентрации общего холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6.2064 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥ 200 мг/дл (≥ 5.172 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении. Очень часто отмечено повышение холестерина ЛПНП ≥ 30 мг/дл (≥ 0.769 ммоль/л), в среднем - 41,7 мг/дл (≥1.07 ммоль/л).

12. Снижение количества тромбоцитов ≤100 ×10⁹/л, хотя бы при однократном определении.

13. Без связи с развитием ЗНС. По данным клинических исследований.

14. Повышение концентрации пролактина у пациентов ≥ 18 лет: > 20 мкг/л (≥ 869.56 пмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (≥ 1304.34 пмоль/л) у женщин.

15. Может приводить к падению.

16. Снижение концентрации холестерина ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин.

17. Данные явления часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующей патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы.

18. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходного содержания, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменения концентрации общего тироксина (Т4), свободного Т4, общего трийодтиронина (ТЗ), свободного ТЗ < 80% от нижней границы нормы (пмоль/л) при измерении в любое время. Изменение
концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) > 5 мМЕД/л при измерении в любое время.

19. На основании повышенной частоты возникновения рвоты у пожилых пациентов (возраст ≥ 65 лет).

20. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии кветиапином у пациентов с количеством нейтрофилов ≥1.5×10⁹/л случаи нейтропении (количество
нейтрофилов <1.5×10⁹/л) отмечены у 1.9% пациентов в группе кветиапина против 1.3% в группе плацебо. Снижение количества нейтрофилов ≥ 0.5, но <1.0×10⁹/л отмечалось с частотой 0.2% в группе кветиапина и плацебо. Снижение количества нейтрофилов < 0.5×10⁹ /л хотя бы при однократном определении отмечено у 0.21%
пациентов в группе кветиапина против 0% в группе плацебо.

21. Снижение концентрации гемоглобина ≤ 13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 11% пациентов на фоне
приема кветиапина во всех клинических исследованиях, включая длительную терапию. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 8,3% пациентов.

Побочными эффектами, которые характерны для нейролептиков считаются: удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и двунаправленная желудочковая тахикардия.

Частота экстрапирамидных симптомов в краткосрочных клинических исследованиях при шизофрении и мании в структуре биполярного расстройства была сопоставима в группе кветиапина и плацебо (пациенты с шизофренией: 7.8% в группе кветиапина и 8% в группе плацебо; мании в структуре биполярного расстройства: 11.2% в группе кветиапина и 11.4% в группе плацебо).

Частота экстрапирамидных симптомов в краткосрочных клинических исследованиях при депрессии в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина составила 8.9%, в группе плацебо – 3.8%. Частота экстрапирамидных симптомов в краткосрочных клинических исследованиях монотерапии при депрессивном эпизоде в группе препарата Сероквель Пролонг составила 5.4%, в группе плацебо - 3.2%, у пациентов пожилого возраста - 9% и 2.3% соответственно. При этом частота отдельных экстрапирамидных симптомов (таких как акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторное возбуждение и мышечная ригидность), как правило, была низкой и не превышала 4% в каждой из терапевтических групп.

В долгосрочных клинических исследованиях кветиапина при шизофрении, биполярном расстройстве и депрессивном эпизоде частота экстрапирамидных симптомов была сопоставима в группах кветиапина и плацебо.

На фоне терапии кветиапином может отмечаться дозозависимое снижение концентрации гормонов щитовидной железы. Частота потенциально клинически значимых изменений концентрации гормонов щитовидной железы в краткосрочных клинических исследованиях для общего Т4 составила - 3.4% в группе кветиапина и 0.6% в группе плацебо; для свободного Т4 - 0.7% в группе кветиапина против 0.1% в группе плацебо; для общего Т3 - 0.54% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо; для свободного Т3 - 0.2% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Изменение концентрации ТТГ отмечено с частотой 3.2% в группе кветиапина и 2.7% в группе плацебо. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии частота потенциально клинически значимых изменений концентрации Т3 и ТТГ составила 0.0% в группе кветиапина и в группе плацебо; для Т4 и ТТГ составила 0.1% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Данные изменения, как правило, не связаны с клинически выраженным гипотиреозом.

Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 6 неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т4 возвращалась к исходному значению после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) при измерении у 8 пациентов оставалась неизменной.

Пpenapaт Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир+Асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности АЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).

Таблица 2.

^а - нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; зозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ, липазы, гипоальбуминемия.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%),
алопеция (16%), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ. приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакции была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены и таблице.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях

^а - результаты лабораторных исследований были классифицинованы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений взрослых и детей, версии 1.0
^б - верхняя граница нормы

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Атипичный антипсихотический препарат (нейролептик). Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5-НТ₂- и допаминовым D₁- и D₂- рецепторам головного мозга. Более высокая селективность к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам, чем к допаминовым D₂-рецепторам, обуславливает основные клинические антипсихотические свойства препарата Сероквель Пролонг и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, N-дезалкилкветиапин проявляет высокое сродство к переносчику норадреналина. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и α_1-адренорецепторам и меньшим сродством по отношению к α_2-адренорецепторам и серотониновым 5НТ₁-рецепторам. Кветиапин не проявляет заметного сродства к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

В стандартных тестах у животных кветиапин проявляет антипсихотическую активность.

Удельный вклад метаболита N-дезалкилкветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих допаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10-допаминергических нейронов в сравнении с А9-нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Сероквель Пролонг хорошо переносится при приеме в рекомендованных дозах, в т.ч. пациентами пожилого возраста.

У пациентов возрастной группы от 66 до 89 лет с деменцией Сероквель Пролонг в дозах от 50 мг до 300 мг/сут уменьшает симптомы депрессии.

Частота экстрапирамидных симптомов и увеличения массы тела у пациентов со стабильным течением шизофрении не возрастает при длительной терапии препаратом Сероквель Пролонг.

В исследованиях большого депрессивного расстройства по критериям DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.) (Справочник по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание) не наблюдали повышения риска суицидального поведения и суицидального мышления при приеме препарата Сероквель Пролонг, по сравнению с плацебо.

В двух краткосрочных (6-недельных) исследованиях комбинированной терапии депрессивного эпизода препаратом Сероквель Пролонг в дозе 150 мг/сут и 300 мг/сут с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином или венлафаксином у пациентов с субоптимальным ответом на монотерапию антидепрессантом показано улучшение симптомов депрессии по шкале MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберг) (среднеквадратичное изменение 2-3.3 балла) по сравнению с монотерапией антидепрессантом.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 (концентрация, при которой достигается 50% ингибирование) для 1а составляет 0.7-1.8 нМ; для 1b: ИК50=0.3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2а: ИК50=15 нМ; 2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3а: ИК50=320 нМ). Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1.6, 1.7 и 0.9 нМ, соответственно. В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1а, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50% снижение, ЭК50) 4, 1.2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4а ВГС, ЭК50 составляла от 1.8 до 7.6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Резистентность

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликанах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликопы, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16-280 раз).

Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M+R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.

Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168K на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0.7% (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168Е/N). связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациенток, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3-D168 часто (79%) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с генотипом 1b c неэффективностью терапии.

Всасывание

Кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ. C_max кветиапина и N-дезалкилкветиапина в плазме крови достигается приблизительно через 6 ч после приема препарата Сероквель Пролонг.

Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина составляет 35% от таковой кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина линейная и носит дозозависимый характер при приеме препарата Сероквель Пролонг в дозе до 800 мг 1 раз/сут.

При приеме препарата Сероквель Пролонг 1 раз/сут в дозе, эквивалентной суточной дозе препарата Сероквель , принимаемой в 2 приема, наблюдались сходные значения AUC, но C_max была на 13% меньше. Величина AUC метаболита N-дезалкилкветиапина была на 18% меньше.

Исследования влияния приема пищи на биодоступность кветиапина показали, что прием пищи с высоким содержанием жиров приводит к статистически значимому увеличению C_max и AUC для препарата Сероквель Пролонг – приблизительно на 50% и 20%, соответственно. Прием пищи с низким содержанием жиров не оказывал значимого влияния на C_max в плазме крови и AUC кветиапина. Рекомендуется принимать Сероквель Пролонг 1 раз/сут отдельно от еды.

Распределение

Связывание кветиапина с белками плазмы составляет приблизительно 83%.

Метаболизм

Метаболизм кветиапина опосредован изоферментами системы цитохрома Р450, ключевым из которых является CYP3A4. N-дезалкилкветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкилкветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4, но только при концентрации, которая 5-50 раз превышает концентрации, наблюдаемые при обычной эффективной дозе 300-800 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других лекарственных средств, опосредованного изоферментами системы цитохрома P450.

Выведение

T_1/2 кветиапина и N-дезалкилкветиапина составляет около 7 ч и 12 ч соответственно. В среднем менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкилкветиапина плазмы выводятся с мочой. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% - с калом. Кветиапин активно метаболизируется в печени, менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин/1.73м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев.

У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует коррекции дозы.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэфициент изменчивости, %) С_max асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC_0-12ч) составляло 1887 (77) нг×ч/мл и C_min составляло 47.6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность

Абсорбция быстрая. С_max асунапревира наблюдается через 1-4 ч после приема внутрь. AUC, С_max, C_min являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза/сут. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина (Р-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9.3%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая С_max и AUC на 34% и 20%, соответственно. Время достижения максимальной концентрации (T_max) асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1.5 ч, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2.5 ч.

Распределение

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асупапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1B1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим в/в введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴С]-асунапревир), объем распределения (V_ss) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза/сут) и составляет более, чем 99%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.

Выведение

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После пероралыюго приема здоровыми добровольцами однократных доз [¹⁴С]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7.5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревпр, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами, T_1/2 асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир и мягких капсулах 100 мг с последующим в/в введением 100 мкг [¹⁴С]- асунапревира. общий клиренс составлял 49.5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 7 дней. Средние значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и С_max было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что КК не влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пыо) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения С_max, AUC и С_min асунапревира были значительно повышены (в 5.0, 9.8 и 32.9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22.9, 32.1 и 76.5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не выявлено.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследовании выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

Безопасность и эффективность препарата Сероквель Пролонг у беременных женщин не установлены. Поэтому применение при беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Степень экскреции кветиапина с грудным молоком не известна. При необходимости применения препарата Сероквель Пролонг в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Даклатасвир+Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1.2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Сонливость и головокружение

Во время терапии препаратом Сероквель Пролонг может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седативное действие. В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства и с депрессивным эпизодом сонливость, как правило, развивалась в течение первых 3 дней терапии. Выраженность этого побочного эффекта, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии препаратом Сероквель Пролонг.

На фоне терапии препаратом Сероквель Пролонг может возникать ортостатическая гипотензия и головокружение, обычно во время титрования дозы в начале терапии. Пациенты, особенно пожилые, должны соблюдать осторожность, чтобы избежать случайных травм (падений).

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

С осторожностью следует назначать Сероквель Пролонг пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и другими состояниями, предрасполагающими к развитию артериальной гипотензии. На фоне терапии препаратом Сероквель Пролонг может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Дисфагия

Дисфагия и аспирация наблюдались при терапии препаратом Сероквель Пролонг. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом препарата Сероквель Пролонг не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы

Отмечено увеличение частоты возникновения экстрапирамидных симптомов у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме кветиапина по поводу депрессивных эпизодов, по сравнению с плацебо. Однако при терапии кветиапином пациентов с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства не выявлено увеличения частоты возникновения экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.

Поздняя дискинезия

В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.

Злокачественный нейролептический синдром

На фоне приема антипсихотических препаратов, в т.ч. кветиапина, может развиваться ЗНС, клиническими проявлениями которого являются гипертермия, измененный психический статус, мышечная ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности КФК. В таких случаях необходимо отменить прием препарата Сероквель Пролонг и провести соответствующее лечение.

Выраженная нейтропения

В клинических исследованиях кветиапина иногда отмечались случаи выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <0.5 × 10⁹/л). Большинство случаев выраженной нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе. У пациентов с количеством нейтрофилов <1 × 10⁹/л прием кветиапина следует прекратить. Пациентам необходимо наблюдение для выявления возможных симптомов инфекции и контроль числа нейтрофилов (до превышения их числа до 1.5 × 10⁹/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение препарата Сероквель Пролонг в комбинации с мощными индукторами ферментной системы печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Сероквель Пролонг.

Назначение препарата Сероквель Пролонг пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии препаратом Сероквель Пролонг превосходит риск, связанный с отменой индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препараты вальпроевой кислоты).

Масса тела

На фоне приема кветиапина отмечено увеличение массы тела. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Гипергликемия

На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии и/или развитие и обострение сахарного диабета, иногда сопровождающегося кетоацидозом или комой. Рекомендуется регулярный контроль массы тела и симптомов гипергликемии, таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость, у пациентов, получающих нейролептики, в т.ч. кветиапин. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета.

Концентрация липидов

На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, общего холестерина и холестерина-ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП в крови.

Метаболические нарушения

Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.

Удлинение интервала QT

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и с удлинением интервала QT в анамнезе. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT_с, с другими нейролептиками, особенно у пациентов пожилого возраста, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, с хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) – тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, 1-2 недель.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Сероквель Пролонг не показан для лечения психозов, связанных с деменцией. Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Сероквель Пролонг следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.

Анализ применения атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пациентов пожилого возраста, выявил повышение смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56-99 лет) показали, что смертность в группе пациентов, принимавших кветиапин, составила 5.5%, и 3.2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Венозная тромбоэмболия

На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. До начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в т.ч. препаратом Сероквель Пролонг, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, следует принимать и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток. Таким пациентам требуется тщательное наблюдение в процессе лечения. Проведенный FDA (Администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, США) метаанализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный метаанализ не включает исследования, где применялся кветиапин.

Пациенты, получающие Сероквель Пролонг, должны находиться под пристальным наблюдением, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при клиническом ухудшении, появлении суицидального поведения/мыслей и необычном поведении.

По данным кратковременных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниями и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0.9% как для кветиапина (61/6270), так и для плацебо (27/3047).

В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1.4% (3/212) для кветиапина и 1.6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0.8% (13/1663) для кветиапина и 1.1% (5/463) для пациентов старше 25 лет; 1.4% (2/147) для кветиапина и 1.3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/67) для кветиапина и 0% (1/57) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.2% (6/496) для кветиапина и 1.2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.8% (19/1616) для кветиапина и 1.8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет. Исследования с участием пациентов с депрессией при биполярном расстройстве в возрасте до 18 лет не проводились.

У пациентов с депрессивным эпизодом риск развития событий, связанных с суицидом, составил 2.1% (3/144) для кветиапина и 1.3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0.6% (11/1798) для кветиапина и 0.7% (7/1054) для плацебо для пациентов > 25 лет. Исследования с участием пациентов с депрессивным эпизодом в возрасте до 18 лет не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сероквель Пролонг способен вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с потенциально опасными механизмами, в т.ч. не рекомендуется управление транспортными средствами.

Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности АЛТ и ACT по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4%, и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2.6 раза составляла 1%. При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности АЛТ/АСТ имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов. Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Сунвепра у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились НЯ, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

С осторожностью следует применять Сероквель Пролонг с другими препаратами, воздействующими на ЦНС, а также с этанолом.

Основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизм кветиапина, является CYP3А4. При изучении у здоровых добровольцев совместное применение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP3A4, приводило к увеличению AUC кветиапина в 5-8 раз. Поэтому совместное применение кветиапина и ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано. При терапии кветиапином не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрутовый сок.

В фармакокинетическом исследовании применение кветиапина в различных дозах до или одновременно с карбамазепином приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC в среднем на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов уменьшение AUC было еще более выраженным. Совместное применение кветиапина с фенитоином, другим индуктором микросомальных ферментов печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Применение препарата Сероквель Пролонг в комбинации с индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Сероквель Пролонг.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с антидепрессантами имипрамином (ингибитор CYP2D6) или флуоксетином (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

При однократном приеме лоразепама в дозе 2 мг на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза/сут клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении с кветиапином.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном применении вальпроата семинатрия и кветиапина.

Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия препарата Сероквель Пролонг с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении препарата Сероквель Пролонг и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QT_c.

Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.

У пациентов, принимавших кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг-тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.

Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме. Асунапревир является также субстратом транспортного P-гликопротеина (Р-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства Р-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19.

Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"):

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано

^b- рифампицин обладает как индуцирующим действием на CYP3A так и ингибирующим на ОАТР 1В1 и 2В1

В таблице 5 ниже представлена информация о лекарственных взаимодействиях препарата Сунвепра и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям. Клинически значимое повышение концентрации показано как "↑", клинически значимое понижение концентрации - как "↓" и отсутствие клинически значимых изменении - как "↔".

Таблица 5. Информация о лекарственном взаимодействии препарата Сунвепра и других лекарственных препаратов

Сообщалось о летальном исходе при приеме 13.6 г кветиапина у пациента, участвовавшего в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при постмаркетинговом изучении препарата. В то же время, описан случай приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода. Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к увеличению интервала QT_с, летальному исходу или коме. У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе возможно повышение риска развития побочных эффектов при передозировке.

Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седативный эффект, тахикардия и снижение АД.

Лечение: рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Специфического антидота к кветиапину нет. В случаях тяжелой интоксикации следует помнить о возможности передозировки нескольких лекарственных препаратов.

В случае возникновения рефрактерной артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует вводить в/в жидкости и/или симпатомиметические препараты (не следует назначать норадреналин и допамин, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может вызвать усиление снижения АД на фоне блокады α-адренорецепторов кветиапином).

Промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и применение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена. Тщательное медицинское наблюдение требуется до улучшения состояния пациента.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к препарату Сунвепра отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.