Адалат и Тифлуксан

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД.

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в ОИТ и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза.

Кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД.

Генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит.

Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции.

Глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.

Принимать внутрь.

Таблетку Адалат СЛ следует принимать целиком, запивая небольшим количеством воды, вне зависимости от приема пищи. Таблетку нельзя разламывать, вынимать из фольги непосредственно перед самым приемом.

Рекомендуемый интервал между приемами препарата в среднем составляет 12 ч, минимальный допустимый интервал - 6 ч. Терапевтическую дозу следует достигать постепенно, в зависимости от индивидуальных особенностей клинической картины.

Пациентам, старше 18 лет, при отсутствии других назначений рекомендуется следующий режим дозирования.

Ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия (стенокардия напряжения):

1 таблетка Адалата СЛ (20 мг) 2 раза в сут. При необходимости, доза препарата может быть постепенно увеличена до максимальной суточной дозы 60 мг. При применении высоких доз отмена препарата также должна проводиться постепенно.

Артериальная гипертензия

1 таблетка Адалата СЛ (20 мг) 2 раза в сут.

Продолжительность терапии определяется врачом.

Нарушения функции печени

Пациенты с нарушением функции печени во время приема препарата должны находиться под наблюдением врача, при выраженной печеночной недостаточности может потребоваться снижение дозы нифедипина.

Применяют в/в. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, схемы лечения, возраста пациента.

Для взрослых суточная доза составляет 50-800 мг, кратность применения - 1 раз/сут.

Для детей доза составляет 3-12 мг/кг/сут, кратность применения - 1 раз/сут.

У пациентов с нарушением функции почек дозу флуконазола уменьшают в зависимости от КК.

Длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.

• беременность (до 20 недель);
• период грудного вскармливания;
• кардиогенный шок;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда (в первые 4 недели после перенесенного инфаркта миокарда);
• одновременное назначение с рифампицином;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• повышенная чувствительность к нифедипину или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA, выраженный аортальный стеноз, выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), печеночная недостаточность, выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), у пациентов со злокачественной артериальной гипертензией и гиповолемией, находящихся на гемодиализе, беременность (после 20 недель).

Повышенная чувствительность к флуконазолу или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой; одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более; одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин.

С осторожностью

Печеночная недостаточность; почечная недостаточность; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

При применении нифедипина побочные эффекты были оценены в плацебо-контролируемых исследованиях. Ниже перечисленные побочные эффекты классифицировали следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000). Степень градации побочных реакций "часто" оценивалась как менее 3%, за исключением отека (9.9%) и головной боли (3.9%). Побочные эффекты, которые отмечались только в ходе постмаркетинговых наблюдений, и частота которых не оценивалась, обозначены "в отдельных случаях".

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки, симптомы вазодилатации (покраснение кожи лица, ощущение жара); нечасто - тахикардия, учащенное сердцебиение, снижение АД, обморок; в отдельных случаях - боль за грудиной (стенокардия).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - головокружение, мигрень, тремор, вертиго, тревожность, нарушения сна, редко - парестезии, дизестезии; в отдельных случаях - гипестезии, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, нечасто гастроинтестинальная и абдоминальная боль (боль в области желудка и кишечника), тошнота, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, преходящее повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гиперплазия десен; в отдельных случаях - рвота, недостаточность кардиального сфинктера, желтуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение, заложенность носа; в отдельных случаях - одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, отечность суставов; в отдельных случаях - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - полиурия, дизурия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции в виде аллергического/ангионевротического отека (включая потенциально опасный для жизни отек гортани); редко - кожный зуд, сыпь, крапивница; в отдельных случаях - анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - эритема; в отдельных случаях - токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация, аллергические реакции, пурпура.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение четкости зрения; в отдельных случаях - боль в глазах.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Со стороны кроветворной системы: в отдельных случаях - агранулоцитоз, лейкопения.

Метаболические нарушения: в отдельных случаях - гипергликемия.

Местные реакции: нечасто - реакции в месте введения (в т.ч. тромбофлебит).

Прочие: часто - плохое самочувствие; нечасто - неспецифический болевой синдром, озноб.

У пациентов со злокачественной артериальной гипертензией и гиповолемией и находящихся на диализе падение АД может быть обусловлено вазодилатацией.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина, сывороточной активности аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), ЩФ, нарушение функции печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, алопеция, эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивницу, зуд).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт", аритмия.

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

Нифедипин - селективный блокатор "медленных" кальциевых каналов, производное 1.4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Уменьшает ток ионов кальция через "медленные" кальциевые каналы внутрь кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий, понижая при этом периферическое сосудистое сопротивление и расширяя коронарные артерии, особенно крупные кровоснабжающие сосуды, и даже интактные сегменты стенок частично стенозированных сосудов.

Кроме того, нифедипин понижает тонус гладкой мускулатуры коронарных артерий, тем самым, предотвращая ангиоспазм, усиливает кровоток в постстенотических отделах сосудов и увеличивается доставка кислорода к миокарду, уменьшается потребность миокарда в кислороде за счет снижения периферического сосудистого сопротивления (постнагрузки), а при длительном применении способен предотвращать развитие новых атеросклеротических повреждений в коронарных артериях.

Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, тем самым, уменьшая повышенное периферическое сосудистое сопротивление и, следовательно, АД. В начале лечения нифедипином может происходить временное рефлекторное повышение ЧСС и, как следствие этого, величины сердечного выброса. Однако, это повышение не настолько значительно, чтобы компенсировать расширение кровеносных сосудов. Кроме того, нифедипин при кратковременном и при длительном применении, увеличивает выведение ионов натрия и жидкости из организма. Гипотензивное действие нифедипина особенно выражено у пациентов, страдающих артериальной гипертензией. Нифедипин способен предотвратить развитие вазоспазма при синдроме Рейно.

Противогрибковое средство, производное триазола, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол активен in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trichophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Всасывание

После приема внутрь нифедипин быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность нифедипина с неконтролируемым высвобождением составляет 45-56% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Прием пищи незначительно снижает начальную скорость абсорбции, но не влияет на величину биодоступности. При приеме Адалат СЛ в дозе 20 мг C_max в плазме крови составляет 47-76 мг/л (C_max = 47 - 76 мг\л), время достижения этой концентрации 1.6-3.6 ч (t max = 1.6 - 3.6 час).

Около 95% нифедипина связывается с белками плазмы крови (альбумином).

Метаболизм

После приема внутрь нифедипин метаболизируется в стенке тонкого кишечника и в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Период полувыведения (Т 1/2) Адалат СЛ составляет от 3.7 до 4.3 ч из-за отсроченной абсорбции. При приеме препарата в обычных дозах эффекта накопления не отмечается. Нифедипин выводится из организма в виде его метаболитов через почки и около 5-15% с желчью через кишечник. В неизмененном виде нифедипин выявляется в моче в незначительных количествах (около 0.1%).

Нарушение функции почек

Фармакокинетика не изменяется.

Нарушение функции печени

Снижен клиренс нифедипина, при необходимости в тяжелых случаях - коррекция режима дозирования.

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь C_ss 90% ко 2-му дню. Кажущийся V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

Флуконазол выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный T_1/2 из плазмы крови позволяет применять флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед. при других показаниях.

Применение препарата Адалат противопоказано при беременности до 20 недель.

Контролируемые клинические исследования применения препарата Адалат у беременных не проводились; соответственно данные контролируемых клинических исследований по безопасности и эффективности применения препарата Адалат у беременных отсутствуют.

Испытания на животных показали наличие эмбриотоксичности, плацентотоксичности, фетотоксичности и тератогенности при приеме нифедипина в течение и по окончании периода органогенеза. По имеющимся клиническим данным нельзя оценить специфический пренатальный риск. Вместе с тем имеются данные об увеличении вероятности перинатальной асфиксии, кесарева сечения, преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода. Неясно, являются ли перечисленные случаи следствием основного заболевания (артериальной гипертензии), проводимого лечения или специфическим эффектом препарата Адалат . Имеющаяся информация является недостаточной для того, чтобы исключить вероятность возникновения побочных эффектов, представляющих опасность для плода и новорожденного. Поэтому применение препарата Адалат после 20-й недели беременности требует тщательной индивидуальной оценки соотношения риска и пользы для пациентки, плода и/или новорожденного и может рассматриваться только в тех случаях, когда другие способы терапии противопоказаны или неэффективны.

Следует проводить тщательный контроль АД у беременных при применении препарата Адалат одновременно с в/в магния сульфата вследствие возможности чрезмерного снижения АД, что представляет опасность как для матери, так и для плода и/или новорожденного.

Нифедипин выделяется с грудным молоком, поэтому, если применение препарата Адалат необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные средства контрацепции. Флуконазол определяется в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому применение в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

Применяется у детей в соответствующих лекарственных формах.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. При необходимости однократного приема требуется консультация врача.

Дозу препарата Адалат необходимо подбирать индивидуально с учетом тяжести заболевания и реакции пациента на проводимое лечение, а также строго контролировать АД и ЧСС.

Не рекомендуется одновременное применение препарата Адалат и бета-адреноблокаторов из-за риска развития выраженного снижения АД, а в некоторых случаях усугубления течения хронической сердечной недостаточности. При необходимости одновременного применения нифедипина с бета-адреноблокаторами необходимо наблюдение за пациентом.

Препарат Адалат не следует применять у пациентов, у которых предполагается взаимосвязь болей ишемического характера с предшествующей терапией нифедипином.

Как и при применении других вазодилататоров, при применении препарата Адалат очень редко могут возникнуть приступы стенокардии, а также ухудшение течение стенокардии с утяжелением, удлинением и учащением приступов стенокардии, особенно в самом начале лечения.

В отдельных случаях зарегистрировано развитие инфаркта миокарда, однако при этом не представляется возможным установить причинно-следственную связь заболевания с применением нифедипина, поскольку инфаркт миокарда может возникнуть в результате естественного течения ИБС.

Пациенты с нарушением функции печени при введении препарата Адалат требуют тщательного наблюдения; в тяжелых случаях необходимо уменьшение дозы препарата Адалат .

Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4. Таким образом, лекарственные средства - ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 могут влиять на метаболизм при "первом прохождении" нифедипина через печень и на его клиренс при совместном применении. В случае совместного применения нифедипина и лекарственных средств - слабых или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4, перечисленных ниже, возможно увеличение концентрации нифедипина в плазме крови, в связи с чем необходимо тщательное наблюдение за АД и при необходимости снижение дозы нифедипина: антибиотики группы макролидов (например, эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол), антидепрессанты (нефазодон и флуоксетин), хинупристин/далфопристин. вальпроевая кислота, циметидин.

Препарат Адалат содержит 18 объемных % этилового спирта, что соответствует 45 г этанола из расчета на дневную дозу препарата. Это необходимо принимать во внимание при применении у пациентов с алкоголизмом или имеющих нарушения метаболизма этанола, а также при применении у беременных и кормящих женщин, у детей, также у пациентов из группы высокого риска (имеющих заболевания печени или эпилепсию).

В единичных случаях при проведении экстракорпорального оплодотворения при применении блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда отмечались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что приводило к нарушению функции спермы. При безуспешных попытках экстракорпорального оплодотворения и при исключении других причин бесплодия, следует принимать во внимание вероятность влияния блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда на сперму при условии их приема.

Нифедипин вызывает ложноположительное увеличение концентрации ванилилминдальной кислоты в моче при определении спектрофотометрическим методом и не влияет на результат этой реакции при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Препарат Адалат во флаконе, снабженном пластиковой светозащитной оболочкой, остается стабильным при дневном свете в течение 1 ч, а при искусственном освещении - в течение 6 ч.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Этанол, содержащийся в составе препарата Адалат , может влиять на действие других лекарственных средств. применяемых одновременно с препаратом Адалат , и может нарушать способность к вождению автотранспорта и к работе с требующими повышенного внимания механизмами.

С осторожностью применяют при нарушениях показателей функции печени на фоне применения флуконазола, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмических состояниях у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо контролировать состояние пациентов, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, его следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, его следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем.

При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противоинфекционную терапию необходимо скорригировать соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известны.

Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной другими, нежели Candida albicans, штаммами Candida, которые зачастую не проявляют чувствительности к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Лекарственные средства, влияющие на метаболизм нифедипина

Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, локализованной в печени и слизистой оболочке кишечника. Следовательно, лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие данную ферментную систему, могут повлиять на эффект "первого прохождения" через печень нифедипина (при его приеме внутрь) и клиренс. Нифедипин - лекарственное средство с высоким клиренсом. Поскольку печеночный клиренс определяется главным образом объемом печеночного кровотока, то перечисленные ниже возможные взаимодействия, могущие повлиять на фармакокинетические показатели нифедипина при совместном применении внутрь, нельзя сравнивать с взаимодействиями при применении нифедипина в форме раствора для инфузий.

Рифампицин

Рифампицин - мощный индуктор изофермента CYP3A4. При совместном применении с рифампицином биодоступность нифедипина значительно снижается и соответственно снижается его эффективность. Применение нифедипина совместно с рифампицином противопоказано.

Одновременный прием нифедипина со слабыми и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требует регулярного контроля АД и при необходимости снижения дозы нифедипина. К таким препаратам относятся:

Антибиотики группы макролидов (например, эритромицин)

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с макролидами не проводились. Известно, что некоторые макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Вследствие этого нельзя исключить возможность повышения концентрации нифедипина в плазме крови при совместном применении этих препаратов.

Азитромицин, относящийся к группе макролидов, не является ингибитором изофермента CYP3A4.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир)

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с ингибиторами ВИЧ-протеазы не проводились. Известно, что препараты данной группы являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Данные препараты ингибируют обусловленный изоферментом CYP3A4 метаболизм нифедипина in vitro. В случае совместного применения с нифедипином возможно существенное повышение концентрации нифедипина в плазме крови вследствие замедленного метаболизма при "первом прохождении" через печень и замедленного выведения.

Противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол)

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с препаратами данной группы не проводились. Известно, что препараты данной группы являются ингибиторами изофермента CYP3A4. В случае совместного применения с нифедипином нельзя исключить заметное увеличение концентрации нифедипина в плазме крови вследствие замедленного метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Флуоксетин

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с флуоксетином не проводились. Известно, что флуоксетин является ингибитором изофермента CYP3A4. Флуоксетин ингибирует обусловленный изоферментом CYP3A4 метаболизм нифедипина in vitro. В случае совместного применения с нифедипином возможно существенное увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Нефазодон

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с нефазодоном не проводились. Известно, что нефазодон является ингибитором изофермента CYP3A4. В случае совместного применения с нифедипином возможно существенное увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Хинупристин/далфопристин

Вследствие ингибирования изофермента CYP3A4 совместное применение с нифедипином может привести к повышению концентрации нифедипина в плазме крови.

Вальпроевая кислота

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с вальпроевой кислотой не проводились. Поскольку было показано, что вальпроевая кислота увеличивает концентрацию в плазме крови структурно сходного с нифедипином блокатора медленных кальциевых каналов нимодипина за счет ингибирования микросомальных ферментов печени, то нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови.

Циметидин

Вследствие ингибирования изофермента CYP3A4 совместное применение с нифедипином может привести к повышению концентрации нифедипина в плазме крови.

Другие исследования

Цизаприд

Совместное применение цизаприда и нифедипина может привести к повышенной концентрации нифедипина в плазме крови, что требует регулярного контроля АД и при необходимости уменьшения дозы нифедипина.

Противоэпилептические средства индукторы изофермента CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал)

Фенитоин

Фенитоин индуцирует изофермент CYP3A4 и уменьшает биодоступность нифедипина и, как следствие этого, снижает его эффективность, что требует клинического наблюдения и, в случае необходимости, повышения его дозы. Если доза нифедипина была увеличена во время совместного приема, после прекращения приема фенитоина дозу нифедипина следует снизить до начальной.

Карбамазепин, фенобарбитал

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с карбамазепином и фенобарбиталом не проводились. Поскольку было показано, что оба препарата уменьшают концентрацию в плазме крови структурно сходного с нифедипином блокатора медленных кальциевых канатов нимодипина за счет индукции микросомальных ферментов печени, то нельзя исключить вероятность снижения концентрации нифедипина в плазме крови и, следовательно, снижение его эффективности.

Влияние нифедипина на другие лекарственные препараты

Гипотензивные препараты

Нифедипин может усиливать антигипертензивный эффект при совместном применении с другими гипотензивными препаратами, такими как диуретики, бета- адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, другие блокаторы медленных кальциевых канатов, альфа-адреноблокаторы, ингибиторы ФДЭ5, метилдопа.

При одновременном применении нифедипина с бета-адреноблокаторами необходимо наблюдение за пациентами, так как в отдельных случаях возможно усугубление течения хронической сердечной недостаточности.

Дигоксин

Нифедипин снижает клиренс дигоксина, что приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови. Поэтому за пациентами следует установить тщательное клиническое и ЭКГ-наблюдение для раннего выявления передозировки дигоксином; при необходимости доза дигоксина должна быть снижена с учетом его концентрации в плазме крови.

Хинидин

В отдельных случаях совместного применения нифедипина и хинидина наблюдалось снижение концентрации хинидина в плазме крови, а также заметное увеличение концентрации хинидина в плазме крови после отмены хинидина. Поэтому в случае совместного применения нифедипина как дополнительного средства, либо отказа от нифедипина следует контролировать концентрацию хинидина в плазме крови и в случае необходимости требуется коррекция дозы хинидина. В некоторых случаях при совместном применении нифедипина и хинидина может повышаться концентрация нифедипина в плазме крови. Потому необходим контроль АД и в случае необходимости снижение дозы нифедипина.

Такролимус

Такролимус метаболизируется изоферментом CYP3A4. В отдельных случаях возможно повышение концентрации такролимуса в плазме крови при совместном применении с нифедипином. Поэтому в случае совместного применения необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и в случае необходимости уменьшить дозу такролимуса.

Не оказывают влияния на фармакокинетику нифедипина следующие лекарственные средства: аймалин, беназеприл, дебризохин, доксазозин, ирбесартан, омепразол, орлистат, пантопразол, ранитидин, росиглитазон, талинолол, триамтерен/гидрохлоротиазид, ацетилсалициловая кислота и кандесартан.

Ацетилсалициловая кислота

Совместное применение нифедипина и ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг не оказывает влияния на фармакокинетику нифедипина; нифедипин, в свою очередь, не изменяет антиагрегантные свойства ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг (агрегацию тромбоцитов и время кровотечения).

Кандесартан

Совместное применение нифедипина и кандесартана не оказывает влияния на фармакокинетику обоих препаратов.

Этанол

Препарат Адалат содержит 18 объемных % этилового спирта, что необходимо учитывать при сочетании с препаратами, несовместимыми с этанолом.

Совместимость

Препарат Адалат совместим со следующими растворами: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы (глюкозы), 5% раствор фруктозы.

Скорость инфузий для препарата Адалат составляет 10 мл/ч, а в сочетании с совместимыми растворами - 40 мл/ч. Сочетание с другими инфузионными растворами не рекомендуется.

При одновременном применении с варфарином флуконазол повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время.

После приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. мерцание/трепетание желудочков (аритмия типа "пируэт"). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

У пациентов после трансплантации почки применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.

Многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако следует это учитывать.

При одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз в неделю - AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. При данной комбинации следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности T_1/2 флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T_1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диабетом можно назначать совместно флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и такролимуса приводит к повышению плазменных концентраций последнего. Описаны случаи нефротоксичности. При данной комбинации следует тщательно контролировать состояние пациентов.

При одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

При одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

При одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение концентраций зидовудина, которое, вероятно, обусловлено снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 ч в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с интервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное увеличение AUC зидовудина (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При таких комбинациях следует тщательно контролировать состояние пациентов.

Симптомы: нарушение сознания вплоть до комы, резкое падение АД, нарушения ритма сердца - тахикардия/брадикардия, гипергликемия, метаболический ацидоз, гипоксия.

Кардиогенный шок, сопровождающийся отеком легких.

Мероприятия по оказанию экстренной помощи в первую очередь должны быть направлены на выведение нифедипина из организма и восстановление стабильных показателей гемодинамики.

Рекомендуется промывание желудка в сочетании с ирригацией тонкого кишечника для предотвращения дальнейшего всасывания препарата. Рекомендуется проведение плазмафереза, так как для нифедипина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови и относительно небольшой V_d. Проведение гемодиализа нецелесообразно, поскольку нифедипин не выводится при диализе.

При брадикардии - симптоматическое лечение β-симпатомиметиками, в случае жизнеугрожающей брадикардии показана имплантация временного искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД - лечение препаратами, содержащими кальций - рекомендуется медленное в/в введение 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата, при необходимости - введение повторяется. При отсутствии эффекта - назначение симпатомиметиков допамина или норадреналина. Дозы этих препаратов подбирают индивидуально. Жидкость вводить с осторожностью в связи с риском перегрузки сердца.