Адалат и Эксалиеф

Принимать внутрь.

Таблетку Адалат СЛ следует принимать целиком, запивая небольшим количеством воды, вне зависимости от приема пищи. Таблетку нельзя разламывать, вынимать из фольги непосредственно перед самым приемом.

Рекомендуемый интервал между приемами препарата в среднем составляет 12 ч, минимальный допустимый интервал - 6 ч. Терапевтическую дозу следует достигать постепенно, в зависимости от индивидуальных особенностей клинической картины.

Пациентам, старше 18 лет, при отсутствии других назначений рекомендуется следующий режим дозирования.

Ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия (стенокардия напряжения):

1 таблетка Адалата СЛ (20 мг) 2 раза в сут. При необходимости, доза препарата может быть постепенно увеличена до максимальной суточной дозы 60 мг. При применении высоких доз отмена препарата также должна проводиться постепенно.

Артериальная гипертензия

1 таблетка Адалата СЛ (20 мг) 2 раза в сут.

Продолжительность терапии определяется врачом.

Нарушения функции печени

Пациенты с нарушением функции печени во время приема препарата должны находиться под наблюдением врача, при выраженной печеночной недостаточности может потребоваться снижение дозы нифедипина.

Внутрь. Применяют в качестве дополнительного средства к проводимой противоэпилептической терапии.

Рекомендуемая начальная доза – 400 мг 1 раз/сут. Через 1 или 2 недели лечения дозу можно увеличить до 800 мг 1 раз/сут. С учетом индивидуального клинического эффекта доза может быть повышена до 1200 мг 1 раз/сут.

При КК 30-60 мл/мин начальная доза - 400 мг 1 раз/сут через день в течение 2 недель, затем ежедневно 1 раз/сут в дозе 400 мг. С учетом индивидуального клинического эффекта доза может быть увеличена.

• беременность (до 20 недель);
• период грудного вскармливания;
• кардиогенный шок;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда (в первые 4 недели после перенесенного инфаркта миокарда);
• одновременное назначение с рифампицином;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• повышенная чувствительность к нифедипину или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA, выраженный аортальный стеноз, выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), печеночная недостаточность, выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), у пациентов со злокачественной артериальной гипертензией и гиповолемией, находящихся на гемодиализе, беременность (после 20 недель).

AV-блокада II или III степени; повышенная чувствительность к эсликарбазепина ацетату и другим производным карбоксамида (в т.ч. к карбамазепину, окскарбазепину).

При применении нифедипина побочные эффекты были оценены в плацебо-контролируемых исследованиях. Ниже перечисленные побочные эффекты классифицировали следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000). Степень градации побочных реакций "часто" оценивалась как менее 3%, за исключением отека (9.9%) и головной боли (3.9%). Побочные эффекты, которые отмечались только в ходе постмаркетинговых наблюдений, и частота которых не оценивалась, обозначены "в отдельных случаях".

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки, симптомы вазодилатации (покраснение кожи лица, ощущение жара); нечасто - тахикардия, учащенное сердцебиение, снижение АД, обморок; в отдельных случаях - боль за грудиной (стенокардия).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - головокружение, мигрень, тремор, вертиго, тревожность, нарушения сна, редко - парестезии, дизестезии; в отдельных случаях - гипестезии, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, нечасто гастроинтестинальная и абдоминальная боль (боль в области желудка и кишечника), тошнота, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, преходящее повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гиперплазия десен; в отдельных случаях - рвота, недостаточность кардиального сфинктера, желтуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение, заложенность носа; в отдельных случаях - одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, отечность суставов; в отдельных случаях - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - полиурия, дизурия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции в виде аллергического/ангионевротического отека (включая потенциально опасный для жизни отек гортани); редко - кожный зуд, сыпь, крапивница; в отдельных случаях - анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - эритема; в отдельных случаях - токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация, аллергические реакции, пурпура.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение четкости зрения; в отдельных случаях - боль в глазах.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Со стороны кроветворной системы: в отдельных случаях - агранулоцитоз, лейкопения.

Метаболические нарушения: в отдельных случаях - гипергликемия.

Местные реакции: нечасто - реакции в месте введения (в т.ч. тромбофлебит).

Прочие: часто - плохое самочувствие; нечасто - неспецифический болевой синдром, озноб.

У пациентов со злокачественной артериальной гипертензией и гиповолемией и находящихся на диализе падение АД может быть обусловлено вазодилатацией.

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто ≥ (1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000).

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия; редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоидизм.

Со стороны обмена веществ: нечасто – повышение аппетита, снижение аппетита, гипонатриемия, нарушения электролитного баланса, кахексия, дегидратация, ожирение.

Со стороны психики: нечасто – бессонница, апатия, депрессия, ажитация, нервозность, раздражительность, состояние дефицита внимания и гиперактивности, состояние дезориентации, неустойчивое настроение, плаксивость, психомоторная заторможенность, стресс, психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, сонливость; часто - головная боль, нарушения координации, расстройства внимания, тремор; нечасто - нарушения памяти, расстройства баланса, амнезия, выраженная сонливость, седативный эффект, нарушения чувствительности, дистония, паросмия, нарушения функции вегетативной нервной системы, мозжечковая атаксия, мозжечковый синдром, большой судорожный припадок, периферическая невропатия, нарушения фаз сна, нистагм, нарушения речи, дизартрия, гипестезия, агевзия, чувство жжения. При одновременном применении карбамазепина и эсликарбазепина в плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось о более частом развитии диплопии, нарушениях координации и головокружении.

Со стороны органа зрения: часто – диплопия, затуманенность зрения; нечасто – нарушение зрительного восприятия, осциллопсия, нарушение координации движения глаз, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; нечасто – боль в ухе, снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – пальпитация, брадикардия, синусовая брадикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия. Применение эсликарбазепина ацетата может сопровождаться увеличение интервала PR, в связи с этим возможны AV-блокада, синкопе, брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – дисфония, носовое кровотечение, боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота, диарея; нечасто – диспепсия, гастрит, боли в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, напряжение в животе, дуоденит, дискомфорт в эпигастрии, гингивальная гиперплазия, гингивит, синдром раздраженного кишечника, мелена, одинофагия, дискомфорт в полости рта, стоматит, зубная боль; редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря: нечасто – гепатобилиарные нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь; нечасто – алопеция, сухость кожи, гипергидроз, эритема, нарушения со стороны ногтей, изменения состояния кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боль в спине, боль в шее.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - ноктурия, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто – нарушения менструального цикла.

Общие реакции: часто – слабость; нечасто – астения, общее недомогание, хейлит, периферические отеки, похолодание конечностей.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто – снижение содержания натрия в крови, уменьшение гематокрита, уменьшение гемоглобина, повышение ЧСС, повышение активности трансаминаз, увеличения содержания триглицеридов, уменьшение свободной фракции трийодтиронина, уменьшение свободной фракции тироксина.

Прочие: при применении эсликарбазепина ацетата нельзя исключить развития таких побочных реакций, как угнетение костномозгового кроветворения, анафилактических реакций, тяжелых кожных реакций (например, синдром Стивенса-Джонсона), СКВ или серьезная аритмия, т.к. они наблюдались при применении окскарбазепина.

Нифедипин - селективный блокатор "медленных" кальциевых каналов, производное 1.4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Уменьшает ток ионов кальция через "медленные" кальциевые каналы внутрь кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий, понижая при этом периферическое сосудистое сопротивление и расширяя коронарные артерии, особенно крупные кровоснабжающие сосуды, и даже интактные сегменты стенок частично стенозированных сосудов.

Кроме того, нифедипин понижает тонус гладкой мускулатуры коронарных артерий, тем самым, предотвращая ангиоспазм, усиливает кровоток в постстенотических отделах сосудов и увеличивается доставка кислорода к миокарду, уменьшается потребность миокарда в кислороде за счет снижения периферического сосудистого сопротивления (постнагрузки), а при длительном применении способен предотвращать развитие новых атеросклеротических повреждений в коронарных артериях.

Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, тем самым, уменьшая повышенное периферическое сосудистое сопротивление и, следовательно, АД. В начале лечения нифедипином может происходить временное рефлекторное повышение ЧСС и, как следствие этого, величины сердечного выброса. Однако, это повышение не настолько значительно, чтобы компенсировать расширение кровеносных сосудов. Кроме того, нифедипин при кратковременном и при длительном применении, увеличивает выведение ионов натрия и жидкости из организма. Гипотензивное действие нифедипина особенно выражено у пациентов, страдающих артериальной гипертензией. Нифедипин способен предотвратить развитие вазоспазма при синдроме Рейно.

Противосудорожное средство, производное карбоксамида, блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов

Точный механизм действия неизвестен. В электрофизиологических исследованиях in vitro показано, что эсликарбазепин и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалзависимых натриевых каналов, предотвращая их возвращение в активированное состояние и таким образом поддерживая повторное возбуждение нейронов.

Эсликарбазепина ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие судорог на неклинических моделях предсказания противосудорожную эффективность у человека. У человека, фармакологическая активность эсликарбазепина ацетата преимущественно реализуется благодаря активному метаболиту - эсликарбазепину.

Всасывание

После приема внутрь нифедипин быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность нифедипина с неконтролируемым высвобождением составляет 45-56% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Прием пищи незначительно снижает начальную скорость абсорбции, но не влияет на величину биодоступности. При приеме Адалат СЛ в дозе 20 мг C_max в плазме крови составляет 47-76 мг/л (C_max = 47 - 76 мг\л), время достижения этой концентрации 1.6-3.6 ч (t max = 1.6 - 3.6 час).

Около 95% нифедипина связывается с белками плазмы крови (альбумином).

Метаболизм

После приема внутрь нифедипин метаболизируется в стенке тонкого кишечника и в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Период полувыведения (Т 1/2) Адалат СЛ составляет от 3.7 до 4.3 ч из-за отсроченной абсорбции. При приеме препарата в обычных дозах эффекта накопления не отмечается. Нифедипин выводится из организма в виде его метаболитов через почки и около 5-15% с желчью через кишечник. В неизмененном виде нифедипин выявляется в моче в незначительных количествах (около 0.1%).

Нарушение функции почек

Фармакокинетика не изменяется.

Нарушение функции печени

Снижен клиренс нифедипина, при необходимости в тяжелых случаях - коррекция режима дозирования.

После перорального введения концентрация эсликарбазепина ацетата в плазме обычно ниже предельного уровня определения современными методами. Как предполагается, биодоступность препарата высокая, поскольку объем его метаболитов, выводимых с мочой превышает 90% соответствующей дозы эсликарбазепина ацетата. Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкая - менее 40%. В интервале доз от 400 до 1200 мг обладает линейной дозозависимой фармакокинетикой. Прием пищи не влияет на фармакокинетику эсликарбазепина ацетата.

Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкое (< 40%) и зависит от концентрации. В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками плазмы незначительно изменяется в присутствии варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида. Связывание с белками варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида незначительно изменяется в присутствии эсликарбазепина.

Эсликарбазепина ацетат быстро и интенсивно биотрансформируется с образованием активного метаболита эсликарбазепина путем гидролиза, подвергаясь эффекту "первого прохождения" через печень. C_max эсликарбазепина достигается через 2 ч после приема, C_ss достигается через 4-5 дней при приеме 1 раз/сут, эффективный T_1/2 составляет 20-24 ч. В исследованиях у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией T_1/2 эсликарбазепина составляет 10-20 ч и 13-20 ч соответственно. Второстепенные метаболиты в плазме - R-ликарбазепин и окскарбазепин, которые, как показано, являются активными, и конъюгаты с глюкуроновой кислотой эсликарбазепина ацетата, эсликарбазеина, R-ликарбазепина и окскарбазепина. Эсликарбазепина ацетат не влияет на свой собственный метаболизм или клиренс.

Применение препарата Адалат противопоказано при беременности до 20 недель.

Контролируемые клинические исследования применения препарата Адалат у беременных не проводились; соответственно данные контролируемых клинических исследований по безопасности и эффективности применения препарата Адалат у беременных отсутствуют.

Испытания на животных показали наличие эмбриотоксичности, плацентотоксичности, фетотоксичности и тератогенности при приеме нифедипина в течение и по окончании периода органогенеза. По имеющимся клиническим данным нельзя оценить специфический пренатальный риск. Вместе с тем имеются данные об увеличении вероятности перинатальной асфиксии, кесарева сечения, преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода. Неясно, являются ли перечисленные случаи следствием основного заболевания (артериальной гипертензии), проводимого лечения или специфическим эффектом препарата Адалат . Имеющаяся информация является недостаточной для того, чтобы исключить вероятность возникновения побочных эффектов, представляющих опасность для плода и новорожденного. Поэтому применение препарата Адалат после 20-й недели беременности требует тщательной индивидуальной оценки соотношения риска и пользы для пациентки, плода и/или новорожденного и может рассматриваться только в тех случаях, когда другие способы терапии противопоказаны или неэффективны.

Следует проводить тщательный контроль АД у беременных при применении препарата Адалат одновременно с в/в магния сульфата вследствие возможности чрезмерного снижения АД, что представляет опасность как для матери, так и для плода и/или новорожденного.

Нифедипин выделяется с грудным молоком, поэтому, если применение препарата Адалат необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Данных о применении эсликарбазепина при беременности не имеется. При планируемой или наступившей беременности лечение эсликарбазепином следует тщательно пересмотреть. Предпочтительно проведение монотерапии в минимальной эффективной дозе. Следует проводить антенатальное обследование состояния плода и строгое наблюдение, учитывая риск нарушений развития плода. До и во время беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты, т.к. противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты.

Неизвестно, выделяется ли эсликарбазепин с грудным молоком у человека. В исследованиях на животных, показано, что эсликарбазепин выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить риск воздействия на грудного ребенка, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует отменить.

В экспериментальных исследованиях наблюдались нарушения фертильности у самок крыс и мышей, а также нарушения развития потомства.

Дозу препарата Адалат необходимо подбирать индивидуально с учетом тяжести заболевания и реакции пациента на проводимое лечение, а также строго контролировать АД и ЧСС.

Не рекомендуется одновременное применение препарата Адалат и бета-адреноблокаторов из-за риска развития выраженного снижения АД, а в некоторых случаях усугубления течения хронической сердечной недостаточности. При необходимости одновременного применения нифедипина с бета-адреноблокаторами необходимо наблюдение за пациентом.

Препарат Адалат не следует применять у пациентов, у которых предполагается взаимосвязь болей ишемического характера с предшествующей терапией нифедипином.

Как и при применении других вазодилататоров, при применении препарата Адалат очень редко могут возникнуть приступы стенокардии, а также ухудшение течение стенокардии с утяжелением, удлинением и учащением приступов стенокардии, особенно в самом начале лечения.

В отдельных случаях зарегистрировано развитие инфаркта миокарда, однако при этом не представляется возможным установить причинно-следственную связь заболевания с применением нифедипина, поскольку инфаркт миокарда может возникнуть в результате естественного течения ИБС.

Пациенты с нарушением функции печени при введении препарата Адалат требуют тщательного наблюдения; в тяжелых случаях необходимо уменьшение дозы препарата Адалат .

Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4. Таким образом, лекарственные средства - ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 могут влиять на метаболизм при "первом прохождении" нифедипина через печень и на его клиренс при совместном применении. В случае совместного применения нифедипина и лекарственных средств - слабых или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4, перечисленных ниже, возможно увеличение концентрации нифедипина в плазме крови, в связи с чем необходимо тщательное наблюдение за АД и при необходимости снижение дозы нифедипина: антибиотики группы макролидов (например, эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол), антидепрессанты (нефазодон и флуоксетин), хинупристин/далфопристин. вальпроевая кислота, циметидин.

Препарат Адалат содержит 18 объемных % этилового спирта, что соответствует 45 г этанола из расчета на дневную дозу препарата. Это необходимо принимать во внимание при применении у пациентов с алкоголизмом или имеющих нарушения метаболизма этанола, а также при применении у беременных и кормящих женщин, у детей, также у пациентов из группы высокого риска (имеющих заболевания печени или эпилепсию).

В единичных случаях при проведении экстракорпорального оплодотворения при применении блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда отмечались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что приводило к нарушению функции спермы. При безуспешных попытках экстракорпорального оплодотворения и при исключении других причин бесплодия, следует принимать во внимание вероятность влияния блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда на сперму при условии их приема.

Нифедипин вызывает ложноположительное увеличение концентрации ванилилминдальной кислоты в моче при определении спектрофотометрическим методом и не влияет на результат этой реакции при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Препарат Адалат во флаконе, снабженном пластиковой светозащитной оболочкой, остается стабильным при дневном свете в течение 1 ч, а при искусственном освещении - в течение 6 ч.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Этанол, содержащийся в составе препарата Адалат , может влиять на действие других лекарственных средств. применяемых одновременно с препаратом Адалат , и может нарушать способность к вождению автотранспорта и к работе с требующими повышенного внимания механизмами.

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин). С осторожностью следует применять у пациентов с легкими и умеренными нарушением функции почек (требуется коррекция режима дозирования в соответствии с КК).

Не рекомендуется применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. фармакокинетические и клинические данные отсутствуют. С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени, т.к. клинические данные ограничены.

Не рекомендуется применение при первично-генерализованных припадках, т.к. эффективность эсликарбазепина ацетата при данной патологии не изучена.

С осторожностью применять для лечения пациентов пожилого возраста, т.к. информация по безопасности применения у этой категории пациентов ограничена;

При развитии симптомов повышенной чувствительности эсликарбазепина ацетат следует отменить.

Применение эсликарбазепина ацетата связано с некоторыми побочными реакциями центрального генеза, такими как головокружение и сонливость, что может привести к повышению частоты несчастных случаев (травматизма).

При лечении эсликарбазепина ацетатом в 1% случаев наблюдается гипонатриемия. В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно, однако возможно развитие клинических симптомов, таких как усугубление судорог, нарушение сознания, уменьшение сознания. Частота гипонатриемии повышается при увеличении дозы эсликарбазепина ацетата. У пациентов с почечной недостаточностью до начала лечения, приводящей к гипонатриемии (например, лечение диуретиками, десмопрессином), следует контролировать содержание натрия в крови до и во время лечения эсликарбазепина ацетатом. Поэтому в период лечения следует регулярно контролировать содержание натрия во время лечения. При клинически значимой гипонатриемии эсликарбазепина ацетат следует отменить.

В клинических исследованиях наблюдалось пролонгирование интервала PR под влиянием эсликарбазепина ацетата. С осторожностью следует применять эсликарбазепин при заболеваниях (например, снижение уровня тироксина, нарушения сердечной проводимости) или при одновременном применении лекарственных препаратов, которые способны пролонгировать интервал PR.

При применении противоэпилептических средств по некоторым показаниям сообщается о развитии суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления не известен, имеющиеся данные не исключают возможность такого риска для эсликарбазепина. Поэтому в период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления у них суицидальных мыслей и поведения и назначения соответствующей терапии. Пациенты (или люди, которые ухаживают за ними) должны обратиться к врачу за немедленной помощью при таких симптомах.

Как и другие противоэпилептичексие препараты, отмену лечения эсликарбазепина ацетатом следует проводить постепенно.

Не рекомендуется одновременное применение эсликарбазепина ацетата и окскарбазепина, т.к. это может привести к чрезмерной экспозиции активных метаболитов.

Не имеется опыта отмены противоэпилептических средств, которые применяются одновременно с эсликарбазепина ацетатом, т.е. перехода на монотерапию эсликарбазепина ацетатом.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Лекарственные средства, влияющие на метаболизм нифедипина

Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, локализованной в печени и слизистой оболочке кишечника. Следовательно, лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие данную ферментную систему, могут повлиять на эффект "первого прохождения" через печень нифедипина (при его приеме внутрь) и клиренс. Нифедипин - лекарственное средство с высоким клиренсом. Поскольку печеночный клиренс определяется главным образом объемом печеночного кровотока, то перечисленные ниже возможные взаимодействия, могущие повлиять на фармакокинетические показатели нифедипина при совместном применении внутрь, нельзя сравнивать с взаимодействиями при применении нифедипина в форме раствора для инфузий.

Рифампицин

Рифампицин - мощный индуктор изофермента CYP3A4. При совместном применении с рифампицином биодоступность нифедипина значительно снижается и соответственно снижается его эффективность. Применение нифедипина совместно с рифампицином противопоказано.

Одновременный прием нифедипина со слабыми и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требует регулярного контроля АД и при необходимости снижения дозы нифедипина. К таким препаратам относятся:

Антибиотики группы макролидов (например, эритромицин)

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с макролидами не проводились. Известно, что некоторые макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Вследствие этого нельзя исключить возможность повышения концентрации нифедипина в плазме крови при совместном применении этих препаратов.

Азитромицин, относящийся к группе макролидов, не является ингибитором изофермента CYP3A4.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир)

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с ингибиторами ВИЧ-протеазы не проводились. Известно, что препараты данной группы являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Данные препараты ингибируют обусловленный изоферментом CYP3A4 метаболизм нифедипина in vitro. В случае совместного применения с нифедипином возможно существенное повышение концентрации нифедипина в плазме крови вследствие замедленного метаболизма при "первом прохождении" через печень и замедленного выведения.

Противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол)

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с препаратами данной группы не проводились. Известно, что препараты данной группы являются ингибиторами изофермента CYP3A4. В случае совместного применения с нифедипином нельзя исключить заметное увеличение концентрации нифедипина в плазме крови вследствие замедленного метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Флуоксетин

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с флуоксетином не проводились. Известно, что флуоксетин является ингибитором изофермента CYP3A4. Флуоксетин ингибирует обусловленный изоферментом CYP3A4 метаболизм нифедипина in vitro. В случае совместного применения с нифедипином возможно существенное увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Нефазодон

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с нефазодоном не проводились. Известно, что нефазодон является ингибитором изофермента CYP3A4. В случае совместного применения с нифедипином возможно существенное увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Хинупристин/далфопристин

Вследствие ингибирования изофермента CYP3A4 совместное применение с нифедипином может привести к повышению концентрации нифедипина в плазме крови.

Вальпроевая кислота

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с вальпроевой кислотой не проводились. Поскольку было показано, что вальпроевая кислота увеличивает концентрацию в плазме крови структурно сходного с нифедипином блокатора медленных кальциевых каналов нимодипина за счет ингибирования микросомальных ферментов печени, то нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови.

Циметидин

Вследствие ингибирования изофермента CYP3A4 совместное применение с нифедипином может привести к повышению концентрации нифедипина в плазме крови.

Другие исследования

Цизаприд

Совместное применение цизаприда и нифедипина может привести к повышенной концентрации нифедипина в плазме крови, что требует регулярного контроля АД и при необходимости уменьшения дозы нифедипина.

Противоэпилептические средства индукторы изофермента CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал)

Фенитоин

Фенитоин индуцирует изофермент CYP3A4 и уменьшает биодоступность нифедипина и, как следствие этого, снижает его эффективность, что требует клинического наблюдения и, в случае необходимости, повышения его дозы. Если доза нифедипина была увеличена во время совместного приема, после прекращения приема фенитоина дозу нифедипина следует снизить до начальной.

Карбамазепин, фенобарбитал

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с карбамазепином и фенобарбиталом не проводились. Поскольку было показано, что оба препарата уменьшают концентрацию в плазме крови структурно сходного с нифедипином блокатора медленных кальциевых канатов нимодипина за счет индукции микросомальных ферментов печени, то нельзя исключить вероятность снижения концентрации нифедипина в плазме крови и, следовательно, снижение его эффективности.

Влияние нифедипина на другие лекарственные препараты

Гипотензивные препараты

Нифедипин может усиливать антигипертензивный эффект при совместном применении с другими гипотензивными препаратами, такими как диуретики, бета- адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, другие блокаторы медленных кальциевых канатов, альфа-адреноблокаторы, ингибиторы ФДЭ5, метилдопа.

При одновременном применении нифедипина с бета-адреноблокаторами необходимо наблюдение за пациентами, так как в отдельных случаях возможно усугубление течения хронической сердечной недостаточности.

Дигоксин

Нифедипин снижает клиренс дигоксина, что приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови. Поэтому за пациентами следует установить тщательное клиническое и ЭКГ-наблюдение для раннего выявления передозировки дигоксином; при необходимости доза дигоксина должна быть снижена с учетом его концентрации в плазме крови.

Хинидин

В отдельных случаях совместного применения нифедипина и хинидина наблюдалось снижение концентрации хинидина в плазме крови, а также заметное увеличение концентрации хинидина в плазме крови после отмены хинидина. Поэтому в случае совместного применения нифедипина как дополнительного средства, либо отказа от нифедипина следует контролировать концентрацию хинидина в плазме крови и в случае необходимости требуется коррекция дозы хинидина. В некоторых случаях при совместном применении нифедипина и хинидина может повышаться концентрация нифедипина в плазме крови. Потому необходим контроль АД и в случае необходимости снижение дозы нифедипина.

Такролимус

Такролимус метаболизируется изоферментом CYP3A4. В отдельных случаях возможно повышение концентрации такролимуса в плазме крови при совместном применении с нифедипином. Поэтому в случае совместного применения необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и в случае необходимости уменьшить дозу такролимуса.

Не оказывают влияния на фармакокинетику нифедипина следующие лекарственные средства: аймалин, беназеприл, дебризохин, доксазозин, ирбесартан, омепразол, орлистат, пантопразол, ранитидин, росиглитазон, талинолол, триамтерен/гидрохлоротиазид, ацетилсалициловая кислота и кандесартан.

Ацетилсалициловая кислота

Совместное применение нифедипина и ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг не оказывает влияния на фармакокинетику нифедипина; нифедипин, в свою очередь, не изменяет антиагрегантные свойства ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг (агрегацию тромбоцитов и время кровотечения).

Кандесартан

Совместное применение нифедипина и кандесартана не оказывает влияния на фармакокинетику обоих препаратов.

Этанол

Препарат Адалат содержит 18 объемных % этилового спирта, что необходимо учитывать при сочетании с препаратами, несовместимыми с этанолом.

Совместимость

Препарат Адалат совместим со следующими растворами: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы (глюкозы), 5% раствор фруктозы.

Скорость инфузий для препарата Адалат составляет 10 мл/ч, а в сочетании с совместимыми растворами - 40 мл/ч. Сочетание с другими инфузионными растворами не рекомендуется.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Эсликарбазепина ацетат интенсивно метаболизируется с образованием эсликарбазепина, который выводится путем глюкуронизации. In vitro эсликарбазепин является слабым индуктором CYP3A4 и УДП-глюуронилтранферазы.

In vivo эсликарбазепина ацетат влияет на метаболизм препаратов, которые выводятся главным образом путем метаболизма при участии CYP3A4 . Поэтому повышение дозы лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4 может потребоваться при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом. In vivo эсликарбазепина ацетат может оказывать индуцирующий эффект на метаболизм препаратов, которые метаболизируются преимущественно путем конъюгации с УДП-глюкоуронилтрансферазой.

При начале или отмене лечения эсликарбазепина ацетатом или при изменении его дозы период, который требуется для достижения нового уровня ферментативной активности составляет 2-3 недели. Этот интервал следует учитывать, когда эсликарбазепина ацетат применяется непосредственно перед назначением другого препарата или в комбинации с другими препаратами, дозу которых требуется корректировать при сочетании с эсликарбазепином.

Эсликарбазепина ацетат обладает ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP2C19. Поэтому взаимодействие может усиливаться при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в высокой дозе с лекарственными препаратами, которые метаболизируются главным образом при участии данного изофермента.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз/сут и карбамазепина в дозе 400 мг 2 раза/сут происходило уменьшение биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 32%, что наиболее вероятно вызвано индукцией глюкуронизации. Изменений биодоступности карбамазепина и его метаболита карбамазепин-эпоксида не отмечено. Основываясь на индивидуальной реакции, может потребоваться повышение дозы эсликарбазепина ацетата при данной комбинации. Клинические исследования у пациентов показали, что при данной комбинации повышается риск следующих побочных реакций: диплопия, нарушения координации, головокружение; нельзя исключить повышение риска других специфических реакций.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут и фенитоина приводит к уменьшению биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 31-33%, что наиболее вероятно обусловлено индукцией глюкуронизации, и повышением биодоступности фенитоина на 31-35%, что наиболее вероятно обусловлено ингибированием изофермента CYP2C19. Основываясь на 39 клинических ответах при данной комбинации может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина и уменьшение дозы фенитоина.

Глюкуронизация – основной путь метаболизма и эсликарбазепина ацетата и ламотриджина, поэтому возможно лекарственное взаимодействие. В исследовании у здоровых добровольцев, получавших эсликарбазепина ацетат в дозе 1200 мг 1 раз/сут показано небольшое фармакокинетическое взаимодействие (уменьшение биодоступности ламотриджина на 15%) между эсликарбазепина ацетатом и ламотриджином, поэтому коррекция дозы не требовалась. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью, этот эффект может быть клинически значимым в некоторых случаях.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут и топирамата не наблюдалось существенных изменений экспозиции эсликарбазепина ацетата, но отмечено уменьшение экспозиции топирамата на 18%, что наиболее вероятно обусловлено уменьшением его биодоступности (коррекция дозы не требуется).

Популяционный фармакокинетический анализ в фазе III клинических исследований у пациентов с эпилепсией показал, что при одновременном применении вальпроата и леветирацетама не влияло на экспозицию эсликарбазепина ацетата, но это не было подтверждено при последующих исследованиях лекарственного взаимодействия.

Применение эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут у женщин, которые принимают комбинированный пероральный контрацептив, приводило к уменьшению системной биодоступности левоноргестрела и этинилэстрадиола на 37% и 42% соответственно, что наиболее вероятно связано с индукцией изофермента CYP3A4. Поэтому женщины детородного возраста в период лечения эсликарбазепином должны использовать адекватные методы контрацепции после отмены лечения до конца текущего менструального цикла.

В исследованиях у здоровых добровольцев показано среднее уменьшение системной экспозиции симвастатина на 50% при одновременном применении с эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз/сут, что наиболее вероятно вызвано индукцией изофермента CYP3A4. При данной комбинации может потребоваться повышение дозы симвастатина.

При применении у здоровых добровольцев эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут наблюдалось уменьшение биодоступности розувастатина на 36-39%. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но может быть обусловлен влиянием активности транспортера только на розувастатин или помимо этого и с индукцией его метаболизма. Поскольку связь между экспозицией и активностью препарата неясна, необходим контроль терапевтического эффекта (в т.ч. уровень холестерина в крови).

При одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут с варфарином показано небольшое (23%), но статистически значимое уменьшение экспозиции S-варфарина. Влияния на фармакокинетику R-варфарина или на коагуляцию не отмечалось. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью лекарственного взаимодействия, необходимо тщательно контролировать МНО в течение первых недель от начала и окончания комбинированной терапии.

В исследовании у здоровых добровольцев показано отсутствие влияния эсликарбазепна в дозе 1200 мг 1 раз/сут на фармакокинетику дигоксина, что позволяет предположить, то эсликарбазепин не влияет на P-гликопротеин-опосредованный транспорт.

Учитывая структурное сходство эсликарбазепина ацетата с трициклическими антидепрессантами, взаимодействие эсликарбазепина ацетат и ингибиторами МАО теоретически возможно.

Симптомы: нарушение сознания вплоть до комы, резкое падение АД, нарушения ритма сердца - тахикардия/брадикардия, гипергликемия, метаболический ацидоз, гипоксия.

Кардиогенный шок, сопровождающийся отеком легких.

Мероприятия по оказанию экстренной помощи в первую очередь должны быть направлены на выведение нифедипина из организма и восстановление стабильных показателей гемодинамики.

Рекомендуется промывание желудка в сочетании с ирригацией тонкого кишечника для предотвращения дальнейшего всасывания препарата. Рекомендуется проведение плазмафереза, так как для нифедипина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови и относительно небольшой V_d. Проведение гемодиализа нецелесообразно, поскольку нифедипин не выводится при диализе.

При брадикардии - симптоматическое лечение β-симпатомиметиками, в случае жизнеугрожающей брадикардии показана имплантация временного искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД - лечение препаратами, содержащими кальций - рекомендуется медленное в/в введение 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата, при необходимости - введение повторяется. При отсутствии эффекта - назначение симпатомиметиков допамина или норадреналина. Дозы этих препаратов подбирают индивидуально. Жидкость вводить с осторожностью в связи с риском перегрузки сердца.