Адалат и Сунвепра

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

• с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b;
• с препаратами даклатасвир, пэгитерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Принимать внутрь.

Таблетку Адалат СЛ следует принимать целиком, запивая небольшим количеством воды, вне зависимости от приема пищи. Таблетку нельзя разламывать, вынимать из фольги непосредственно перед самым приемом.

Рекомендуемый интервал между приемами препарата в среднем составляет 12 ч, минимальный допустимый интервал - 6 ч. Терапевтическую дозу следует достигать постепенно, в зависимости от индивидуальных особенностей клинической картины.

Пациентам, старше 18 лет, при отсутствии других назначений рекомендуется следующий режим дозирования.

Ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия (стенокардия напряжения):

1 таблетка Адалата СЛ (20 мг) 2 раза в сут. При необходимости, доза препарата может быть постепенно увеличена до максимальной суточной дозы 60 мг. При применении высоких доз отмена препарата также должна проводиться постепенно.

Артериальная гипертензия

1 таблетка Адалата СЛ (20 мг) 2 раза в сут.

Продолжительность терапии определяется врачом.

Нарушения функции печени

Пациенты с нарушением функции печени во время приема препарата должны находиться под наблюдением врача, при выраженной печеночной недостаточности может потребоваться снижение дозы нифедипина.

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг 2 раза/сут независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг 2 раза/сут в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log₁₀ от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 ч, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 ч от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

• беременность (до 20 недель);
• период грудного вскармливания;
• кардиогенный шок;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда (в первые 4 недели после перенесенного инфаркта миокарда);
• одновременное назначение с рифампицином;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• повышенная чувствительность к нифедипину или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA, выраженный аортальный стеноз, выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), печеночная недостаточность, выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), у пациентов со злокачественной артериальной гипертензией и гиповолемией, находящихся на гемодиализе, беременность (после 20 недель).

• препарат не должен применяться в виде монотерапии;
• гиперчувствительность к асунапревиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• у пациентов со средней степенью и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированным заболеванием печени;
• одновременный прием с лекарственными средствами:
  • клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента 2D6 (CYP2D6) цитохрома Р450 и у которых повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, тиоридазин;
  • которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент 3А (CYP3A) цитохрома Р450 и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforalum), эфавиренз, этравирин, модафинил, невирапин;
  • которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и, таким образом, могут приводить к повышению концентрации и повышению токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир. дарунавир, фосампренавир;
  • которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1В1 или 2В1 органических анионов и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира такими как: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.
• при наличии противопоказаний к примененю препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

При применении нифедипина побочные эффекты были оценены в плацебо-контролируемых исследованиях. Ниже перечисленные побочные эффекты классифицировали следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000). Степень градации побочных реакций "часто" оценивалась как менее 3%, за исключением отека (9.9%) и головной боли (3.9%). Побочные эффекты, которые отмечались только в ходе постмаркетинговых наблюдений, и частота которых не оценивалась, обозначены "в отдельных случаях".

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки, симптомы вазодилатации (покраснение кожи лица, ощущение жара); нечасто - тахикардия, учащенное сердцебиение, снижение АД, обморок; в отдельных случаях - боль за грудиной (стенокардия).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - головокружение, мигрень, тремор, вертиго, тревожность, нарушения сна, редко - парестезии, дизестезии; в отдельных случаях - гипестезии, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, нечасто гастроинтестинальная и абдоминальная боль (боль в области желудка и кишечника), тошнота, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, преходящее повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гиперплазия десен; в отдельных случаях - рвота, недостаточность кардиального сфинктера, желтуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение, заложенность носа; в отдельных случаях - одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, отечность суставов; в отдельных случаях - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - полиурия, дизурия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции в виде аллергического/ангионевротического отека (включая потенциально опасный для жизни отек гортани); редко - кожный зуд, сыпь, крапивница; в отдельных случаях - анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - эритема; в отдельных случаях - токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация, аллергические реакции, пурпура.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение четкости зрения; в отдельных случаях - боль в глазах.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Со стороны кроветворной системы: в отдельных случаях - агранулоцитоз, лейкопения.

Метаболические нарушения: в отдельных случаях - гипергликемия.

Местные реакции: нечасто - реакции в месте введения (в т.ч. тромбофлебит).

Прочие: часто - плохое самочувствие; нечасто - неспецифический болевой синдром, озноб.

У пациентов со злокачественной артериальной гипертензией и гиповолемией и находящихся на диализе падение АД может быть обусловлено вазодилатацией.

Пpenapaт Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир+Асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности АЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).

Таблица 2.

^а - нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; зозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ, липазы, гипоальбуминемия.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%),
алопеция (16%), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ. приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакции была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены и таблице.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях

^а - результаты лабораторных исследований были классифицинованы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений взрослых и детей, версии 1.0
^б - верхняя граница нормы

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Нифедипин - селективный блокатор "медленных" кальциевых каналов, производное 1.4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Уменьшает ток ионов кальция через "медленные" кальциевые каналы внутрь кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий, понижая при этом периферическое сосудистое сопротивление и расширяя коронарные артерии, особенно крупные кровоснабжающие сосуды, и даже интактные сегменты стенок частично стенозированных сосудов.

Кроме того, нифедипин понижает тонус гладкой мускулатуры коронарных артерий, тем самым, предотвращая ангиоспазм, усиливает кровоток в постстенотических отделах сосудов и увеличивается доставка кислорода к миокарду, уменьшается потребность миокарда в кислороде за счет снижения периферического сосудистого сопротивления (постнагрузки), а при длительном применении способен предотвращать развитие новых атеросклеротических повреждений в коронарных артериях.

Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, тем самым, уменьшая повышенное периферическое сосудистое сопротивление и, следовательно, АД. В начале лечения нифедипином может происходить временное рефлекторное повышение ЧСС и, как следствие этого, величины сердечного выброса. Однако, это повышение не настолько значительно, чтобы компенсировать расширение кровеносных сосудов. Кроме того, нифедипин при кратковременном и при длительном применении, увеличивает выведение ионов натрия и жидкости из организма. Гипотензивное действие нифедипина особенно выражено у пациентов, страдающих артериальной гипертензией. Нифедипин способен предотвратить развитие вазоспазма при синдроме Рейно.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 (концентрация, при которой достигается 50% ингибирование) для 1а составляет 0.7-1.8 нМ; для 1b: ИК50=0.3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2а: ИК50=15 нМ; 2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3а: ИК50=320 нМ). Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1.6, 1.7 и 0.9 нМ, соответственно. В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1а, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50% снижение, ЭК50) 4, 1.2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4а ВГС, ЭК50 составляла от 1.8 до 7.6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Резистентность

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликанах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликопы, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16-280 раз).

Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M+R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.

Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168K на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0.7% (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168Е/N). связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациенток, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3-D168 часто (79%) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с генотипом 1b c неэффективностью терапии.

Всасывание

После приема внутрь нифедипин быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность нифедипина с неконтролируемым высвобождением составляет 45-56% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Прием пищи незначительно снижает начальную скорость абсорбции, но не влияет на величину биодоступности. При приеме Адалат СЛ в дозе 20 мг C_max в плазме крови составляет 47-76 мг/л (C_max = 47 - 76 мг\л), время достижения этой концентрации 1.6-3.6 ч (t max = 1.6 - 3.6 час).

Около 95% нифедипина связывается с белками плазмы крови (альбумином).

Метаболизм

После приема внутрь нифедипин метаболизируется в стенке тонкого кишечника и в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Период полувыведения (Т 1/2) Адалат СЛ составляет от 3.7 до 4.3 ч из-за отсроченной абсорбции. При приеме препарата в обычных дозах эффекта накопления не отмечается. Нифедипин выводится из организма в виде его метаболитов через почки и около 5-15% с желчью через кишечник. В неизмененном виде нифедипин выявляется в моче в незначительных количествах (около 0.1%).

Нарушение функции почек

Фармакокинетика не изменяется.

Нарушение функции печени

Снижен клиренс нифедипина, при необходимости в тяжелых случаях - коррекция режима дозирования.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэфициент изменчивости, %) С_max асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC_0-12ч) составляло 1887 (77) нг×ч/мл и C_min составляло 47.6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность

Абсорбция быстрая. С_max асунапревира наблюдается через 1-4 ч после приема внутрь. AUC, С_max, C_min являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза/сут. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина (Р-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9.3%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая С_max и AUC на 34% и 20%, соответственно. Время достижения максимальной концентрации (T_max) асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1.5 ч, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2.5 ч.

Распределение

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асупапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1B1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим в/в введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴С]-асунапревир), объем распределения (V_ss) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза/сут) и составляет более, чем 99%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.

Выведение

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После пероралыюго приема здоровыми добровольцами однократных доз [¹⁴С]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7.5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревпр, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами, T_1/2 асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир и мягких капсулах 100 мг с последующим в/в введением 100 мкг [¹⁴С]- асунапревира. общий клиренс составлял 49.5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 7 дней. Средние значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и С_max было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что КК не влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пыо) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения С_max, AUC и С_min асунапревира были значительно повышены (в 5.0, 9.8 и 32.9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22.9, 32.1 и 76.5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не выявлено.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследовании выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

Применение препарата Адалат противопоказано при беременности до 20 недель.

Контролируемые клинические исследования применения препарата Адалат у беременных не проводились; соответственно данные контролируемых клинических исследований по безопасности и эффективности применения препарата Адалат у беременных отсутствуют.

Испытания на животных показали наличие эмбриотоксичности, плацентотоксичности, фетотоксичности и тератогенности при приеме нифедипина в течение и по окончании периода органогенеза. По имеющимся клиническим данным нельзя оценить специфический пренатальный риск. Вместе с тем имеются данные об увеличении вероятности перинатальной асфиксии, кесарева сечения, преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода. Неясно, являются ли перечисленные случаи следствием основного заболевания (артериальной гипертензии), проводимого лечения или специфическим эффектом препарата Адалат . Имеющаяся информация является недостаточной для того, чтобы исключить вероятность возникновения побочных эффектов, представляющих опасность для плода и новорожденного. Поэтому применение препарата Адалат после 20-й недели беременности требует тщательной индивидуальной оценки соотношения риска и пользы для пациентки, плода и/или новорожденного и может рассматриваться только в тех случаях, когда другие способы терапии противопоказаны или неэффективны.

Следует проводить тщательный контроль АД у беременных при применении препарата Адалат одновременно с в/в магния сульфата вследствие возможности чрезмерного снижения АД, что представляет опасность как для матери, так и для плода и/или новорожденного.

Нифедипин выделяется с грудным молоком, поэтому, если применение препарата Адалат необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Даклатасвир+Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1.2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Дозу препарата Адалат необходимо подбирать индивидуально с учетом тяжести заболевания и реакции пациента на проводимое лечение, а также строго контролировать АД и ЧСС.

Не рекомендуется одновременное применение препарата Адалат и бета-адреноблокаторов из-за риска развития выраженного снижения АД, а в некоторых случаях усугубления течения хронической сердечной недостаточности. При необходимости одновременного применения нифедипина с бета-адреноблокаторами необходимо наблюдение за пациентом.

Препарат Адалат не следует применять у пациентов, у которых предполагается взаимосвязь болей ишемического характера с предшествующей терапией нифедипином.

Как и при применении других вазодилататоров, при применении препарата Адалат очень редко могут возникнуть приступы стенокардии, а также ухудшение течение стенокардии с утяжелением, удлинением и учащением приступов стенокардии, особенно в самом начале лечения.

В отдельных случаях зарегистрировано развитие инфаркта миокарда, однако при этом не представляется возможным установить причинно-следственную связь заболевания с применением нифедипина, поскольку инфаркт миокарда может возникнуть в результате естественного течения ИБС.

Пациенты с нарушением функции печени при введении препарата Адалат требуют тщательного наблюдения; в тяжелых случаях необходимо уменьшение дозы препарата Адалат .

Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4. Таким образом, лекарственные средства - ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 могут влиять на метаболизм при "первом прохождении" нифедипина через печень и на его клиренс при совместном применении. В случае совместного применения нифедипина и лекарственных средств - слабых или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4, перечисленных ниже, возможно увеличение концентрации нифедипина в плазме крови, в связи с чем необходимо тщательное наблюдение за АД и при необходимости снижение дозы нифедипина: антибиотики группы макролидов (например, эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол), антидепрессанты (нефазодон и флуоксетин), хинупристин/далфопристин. вальпроевая кислота, циметидин.

Препарат Адалат содержит 18 объемных % этилового спирта, что соответствует 45 г этанола из расчета на дневную дозу препарата. Это необходимо принимать во внимание при применении у пациентов с алкоголизмом или имеющих нарушения метаболизма этанола, а также при применении у беременных и кормящих женщин, у детей, также у пациентов из группы высокого риска (имеющих заболевания печени или эпилепсию).

В единичных случаях при проведении экстракорпорального оплодотворения при применении блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда отмечались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что приводило к нарушению функции спермы. При безуспешных попытках экстракорпорального оплодотворения и при исключении других причин бесплодия, следует принимать во внимание вероятность влияния блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда на сперму при условии их приема.

Нифедипин вызывает ложноположительное увеличение концентрации ванилилминдальной кислоты в моче при определении спектрофотометрическим методом и не влияет на результат этой реакции при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Препарат Адалат во флаконе, снабженном пластиковой светозащитной оболочкой, остается стабильным при дневном свете в течение 1 ч, а при искусственном освещении - в течение 6 ч.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Этанол, содержащийся в составе препарата Адалат , может влиять на действие других лекарственных средств. применяемых одновременно с препаратом Адалат , и может нарушать способность к вождению автотранспорта и к работе с требующими повышенного внимания механизмами.

Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности АЛТ и ACT по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4%, и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2.6 раза составляла 1%. При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности АЛТ/АСТ имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов. Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Сунвепра у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились НЯ, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Лекарственные средства, влияющие на метаболизм нифедипина

Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, локализованной в печени и слизистой оболочке кишечника. Следовательно, лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие данную ферментную систему, могут повлиять на эффект "первого прохождения" через печень нифедипина (при его приеме внутрь) и клиренс. Нифедипин - лекарственное средство с высоким клиренсом. Поскольку печеночный клиренс определяется главным образом объемом печеночного кровотока, то перечисленные ниже возможные взаимодействия, могущие повлиять на фармакокинетические показатели нифедипина при совместном применении внутрь, нельзя сравнивать с взаимодействиями при применении нифедипина в форме раствора для инфузий.

Рифампицин

Рифампицин - мощный индуктор изофермента CYP3A4. При совместном применении с рифампицином биодоступность нифедипина значительно снижается и соответственно снижается его эффективность. Применение нифедипина совместно с рифампицином противопоказано.

Одновременный прием нифедипина со слабыми и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требует регулярного контроля АД и при необходимости снижения дозы нифедипина. К таким препаратам относятся:

Антибиотики группы макролидов (например, эритромицин)

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с макролидами не проводились. Известно, что некоторые макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Вследствие этого нельзя исключить возможность повышения концентрации нифедипина в плазме крови при совместном применении этих препаратов.

Азитромицин, относящийся к группе макролидов, не является ингибитором изофермента CYP3A4.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир)

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с ингибиторами ВИЧ-протеазы не проводились. Известно, что препараты данной группы являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Данные препараты ингибируют обусловленный изоферментом CYP3A4 метаболизм нифедипина in vitro. В случае совместного применения с нифедипином возможно существенное повышение концентрации нифедипина в плазме крови вследствие замедленного метаболизма при "первом прохождении" через печень и замедленного выведения.

Противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол)

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с препаратами данной группы не проводились. Известно, что препараты данной группы являются ингибиторами изофермента CYP3A4. В случае совместного применения с нифедипином нельзя исключить заметное увеличение концентрации нифедипина в плазме крови вследствие замедленного метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Флуоксетин

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с флуоксетином не проводились. Известно, что флуоксетин является ингибитором изофермента CYP3A4. Флуоксетин ингибирует обусловленный изоферментом CYP3A4 метаболизм нифедипина in vitro. В случае совместного применения с нифедипином возможно существенное увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Нефазодон

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с нефазодоном не проводились. Известно, что нефазодон является ингибитором изофермента CYP3A4. В случае совместного применения с нифедипином возможно существенное увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Хинупристин/далфопристин

Вследствие ингибирования изофермента CYP3A4 совместное применение с нифедипином может привести к повышению концентрации нифедипина в плазме крови.

Вальпроевая кислота

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с вальпроевой кислотой не проводились. Поскольку было показано, что вальпроевая кислота увеличивает концентрацию в плазме крови структурно сходного с нифедипином блокатора медленных кальциевых каналов нимодипина за счет ингибирования микросомальных ферментов печени, то нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови.

Циметидин

Вследствие ингибирования изофермента CYP3A4 совместное применение с нифедипином может привести к повышению концентрации нифедипина в плазме крови.

Другие исследования

Цизаприд

Совместное применение цизаприда и нифедипина может привести к повышенной концентрации нифедипина в плазме крови, что требует регулярного контроля АД и при необходимости уменьшения дозы нифедипина.

Противоэпилептические средства индукторы изофермента CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал)

Фенитоин

Фенитоин индуцирует изофермент CYP3A4 и уменьшает биодоступность нифедипина и, как следствие этого, снижает его эффективность, что требует клинического наблюдения и, в случае необходимости, повышения его дозы. Если доза нифедипина была увеличена во время совместного приема, после прекращения приема фенитоина дозу нифедипина следует снизить до начальной.

Карбамазепин, фенобарбитал

Клинические исследования взаимодействия нифедипина с карбамазепином и фенобарбиталом не проводились. Поскольку было показано, что оба препарата уменьшают концентрацию в плазме крови структурно сходного с нифедипином блокатора медленных кальциевых канатов нимодипина за счет индукции микросомальных ферментов печени, то нельзя исключить вероятность снижения концентрации нифедипина в плазме крови и, следовательно, снижение его эффективности.

Влияние нифедипина на другие лекарственные препараты

Гипотензивные препараты

Нифедипин может усиливать антигипертензивный эффект при совместном применении с другими гипотензивными препаратами, такими как диуретики, бета- адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, другие блокаторы медленных кальциевых канатов, альфа-адреноблокаторы, ингибиторы ФДЭ5, метилдопа.

При одновременном применении нифедипина с бета-адреноблокаторами необходимо наблюдение за пациентами, так как в отдельных случаях возможно усугубление течения хронической сердечной недостаточности.

Дигоксин

Нифедипин снижает клиренс дигоксина, что приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови. Поэтому за пациентами следует установить тщательное клиническое и ЭКГ-наблюдение для раннего выявления передозировки дигоксином; при необходимости доза дигоксина должна быть снижена с учетом его концентрации в плазме крови.

Хинидин

В отдельных случаях совместного применения нифедипина и хинидина наблюдалось снижение концентрации хинидина в плазме крови, а также заметное увеличение концентрации хинидина в плазме крови после отмены хинидина. Поэтому в случае совместного применения нифедипина как дополнительного средства, либо отказа от нифедипина следует контролировать концентрацию хинидина в плазме крови и в случае необходимости требуется коррекция дозы хинидина. В некоторых случаях при совместном применении нифедипина и хинидина может повышаться концентрация нифедипина в плазме крови. Потому необходим контроль АД и в случае необходимости снижение дозы нифедипина.

Такролимус

Такролимус метаболизируется изоферментом CYP3A4. В отдельных случаях возможно повышение концентрации такролимуса в плазме крови при совместном применении с нифедипином. Поэтому в случае совместного применения необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и в случае необходимости уменьшить дозу такролимуса.

Не оказывают влияния на фармакокинетику нифедипина следующие лекарственные средства: аймалин, беназеприл, дебризохин, доксазозин, ирбесартан, омепразол, орлистат, пантопразол, ранитидин, росиглитазон, талинолол, триамтерен/гидрохлоротиазид, ацетилсалициловая кислота и кандесартан.

Ацетилсалициловая кислота

Совместное применение нифедипина и ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг не оказывает влияния на фармакокинетику нифедипина; нифедипин, в свою очередь, не изменяет антиагрегантные свойства ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг (агрегацию тромбоцитов и время кровотечения).

Кандесартан

Совместное применение нифедипина и кандесартана не оказывает влияния на фармакокинетику обоих препаратов.

Этанол

Препарат Адалат содержит 18 объемных % этилового спирта, что необходимо учитывать при сочетании с препаратами, несовместимыми с этанолом.

Совместимость

Препарат Адалат совместим со следующими растворами: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы (глюкозы), 5% раствор фруктозы.

Скорость инфузий для препарата Адалат составляет 10 мл/ч, а в сочетании с совместимыми растворами - 40 мл/ч. Сочетание с другими инфузионными растворами не рекомендуется.

Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме. Асунапревир является также субстратом транспортного P-гликопротеина (Р-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства Р-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19.

Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"):

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано

^b- рифампицин обладает как индуцирующим действием на CYP3A так и ингибирующим на ОАТР 1В1 и 2В1

В таблице 5 ниже представлена информация о лекарственных взаимодействиях препарата Сунвепра и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям. Клинически значимое повышение концентрации показано как "↑", клинически значимое понижение концентрации - как "↓" и отсутствие клинически значимых изменении - как "↔".

Таблица 5. Информация о лекарственном взаимодействии препарата Сунвепра и других лекарственных препаратов

Симптомы: нарушение сознания вплоть до комы, резкое падение АД, нарушения ритма сердца - тахикардия/брадикардия, гипергликемия, метаболический ацидоз, гипоксия.

Кардиогенный шок, сопровождающийся отеком легких.

Мероприятия по оказанию экстренной помощи в первую очередь должны быть направлены на выведение нифедипина из организма и восстановление стабильных показателей гемодинамики.

Рекомендуется промывание желудка в сочетании с ирригацией тонкого кишечника для предотвращения дальнейшего всасывания препарата. Рекомендуется проведение плазмафереза, так как для нифедипина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови и относительно небольшой V_d. Проведение гемодиализа нецелесообразно, поскольку нифедипин не выводится при диализе.

При брадикардии - симптоматическое лечение β-симпатомиметиками, в случае жизнеугрожающей брадикардии показана имплантация временного искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД - лечение препаратами, содержащими кальций - рекомендуется медленное в/в введение 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата, при необходимости - введение повторяется. При отсутствии эффекта - назначение симпатомиметиков допамина или норадреналина. Дозы этих препаратов подбирают индивидуально. Жидкость вводить с осторожностью в связи с риском перегрузки сердца.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к препарату Сунвепра отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.