СииНУ и Цетротид

В монотерапии и в комбинированной терапии следующих заболеваний:

• первичные и метастатические опухоли мозга после хирургического лечения и/или радиотерапии;
• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) в качестве терапии второй линии;
• рак желудка и кишечника, мелкоклеточный рак легкого, рак почки, множественная миелома, злокачественная меланома.

Предотвращение преждевременной овуляции у пациенток в период лечения, направленного на достижение контролируемой стимуляции овуляции, с последующим получением яйцеклеток и проведением вспомогательных репродуктивных мероприятий.

СииНУ следует принимать внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи. Рекомендуемая доза СииНУ у взрослых и детей составляет 130 мг/м при однократном приеме внутрь каждые 6 недель.

У больных с пониженной функцией костного мозга дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами.

В случае комбинированной терапии препарат применяется в дозе 70-100 мг/м².

Повторные курсы не следует назначать при количестве тромбоцитов менее 100000/мкл и лейкоцитов менее 4000/мкл.

Суммарная доза за все курсы лечения не должна превышать 1000 мг/м .

Дальнейшие дозы препарата должны подбираться в зависимости от гематологического ответа больного на предыдущую дозу. При подборе доз можно ориентироваться на следующую схему:

• беременность;
• период кормления грудью;
• пвышенная чувствительность к ломустину, другим производным нитрозомочевины или составным частям препарата.

С осторожностью: миелосупрессия (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии, интоксикации); ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес и другие острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; кахексия, интоксикации, почечная и/или печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность, лечение цитостатиками и лучевая терапия в анамнезе.

Повышенная чувствительность к цетрореликсу или экзогенным пептидным гормонам; почечная недостаточность средней или тяжелой степени, печеночная недостаточность средней или тяжелой степени; период постменопаузы; беременность, период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью

При наличии признаков и симптомов активного аллергического процесса или предрасположенности к аллергии в анамнезе.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопеиия развивается спустя 4 недели, лейкопения спустя 5-6 недель после применения препарата и может продолжаться 1-2 недели. Обычно тромбоцитопения имеет более тяжелый характер, чем лейкопения. Реже наблюдается анемия и гранулоцитопения.

СииНУ может вызывать кумулятивную миелосупрессию, причем после приема повторных доз может отмечаться более выраженное подавление костного мозга, или же продолжительность миелосупрессии может быть большей.

Со стороны органов пищеварения: тошнота и рвота (через 3-6 часов после приема СииНУ, обычно продолжаются до 24 ч), анорексия. Частота и продолжительность этих побочных эффектов могут быть снижены за счет профилактического применения противорвотных препаратов, а также путем назначения СииНУ больным натощак. Редко - диарея, стоматит, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Со стороны органов дыхания: редко - кашель, дыхательная недостаточность, сопутствующие появлению инфильтратов и/или фиброза легких (отмечалось через 6 месяцев или через более длительные сроки после начала лечения при суммарных дозах препарата более 1100 мг/м². Сообщалось об одном случае легочной токсичности при кумулятивной дозе 600 мг/м²).

Со стороны нервной системы: дезориентация, летаргия, атаксия, расстройство артикуляции речи, повышенная утомляемость.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, отеки стоп или нижних конечностей, азотемия, уменьшение размеров почек (обычно при высоких кумулятивных дозах препарата в условиях продолжительного лечения СииНУ и другими препаратами нитрозомочевины).

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия (в некоторых случаях необратимая), аменорея.

Прочие: редко - алопеция, необратимое поражение зрительных нервов, приводящее к слепоте (при сочетании с лучевой терапией головного мозга). Сообщалось об острых лейкемиях и дисплазиях костного мозга в результате лечения препаратами нитрозомочевины.

Со стороны иммунной системы: нечасто - системная аллергическая или псевдоаллергическая реакция, включая жизнеугрожающую анафилаксию.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота.

Со стороны половой системы: часто - легкий или умеренный синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) - I-II ст. по классификации ВОЗ; нечасто - тяжелый СГЯ - III ст. по классификации ВОЗ.

Местные реакции: часто - покраснение, отечность, зуд в месте введения, как правило, преходящие и слабо выраженные.

Противоопухолевый препарат алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Механизм действия заключается в алкилировании ДНК и РНК. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. Препарат может также тормозить ключевые ферментативные процессы путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов. Ломустин действует в поздней фазе G1 и ранней S-фазе клеточного цикла. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).

Антагонист ГнРГ. Оказывает конкурентное влияние на связывание эндогенного ГнРГ с рецепторами мембран клеток гипофиза. Благодаря этому, цетрореликс контролирует секрецию гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Вызывает дозозависимое торможение секреции ЛГ и ФСГ гипофизом. В условиях отсутствия предварительной стимуляции начало угнетения секреторной функции гипофиза наступает фактически сразу после введения цетрореликса. У женщин вызывает задержку подъема уровня ЛГ и, следовательно, овуляции.

Продолжительность действия зависит от величины применяемой дозы.

Действие цетрореликса полностью обратимо после прекращения лечения.

После приема внутрь быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max препарата в плазме крови достигается через 1-4 часа.

Связь с белками плазмы - 50%. Проникает через гематоэнцефалический барьер и в грудное молоко. В спинномозговой жидкости определяется более 50% от концентрации в плазме крови.

Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (оксиметилдиазония и изоцианата). Оксиметилдиазоний ионизируется и превращается в ион метилдиазония, который трансформируется в более устойчивую таутомерную форму (диазометан), либо распадается на метилкарбониевый ион и азот.

T_1/2 активных метаболитов колеблется в пределах от 16 до 48 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, менее 5% - через кишечник.

Цетрореликс быстро всасывается после п/к инъекции, абсолютная биодоступность составляет около 85%. Фармакокинетические параметры после однократного п/к введения 0.25 мг и многократного введения (в течение 14 дней), соответственно: С_mах - 4.17-5.92 нг/мл и 5.18-7.96 нг/мл; Т_mах - 0.5-1.5 ч и 0.5-2 ч; AUC - 23.4-42 нг/ч/мл и 36.7-54.2 нг/ч/мл. V_d составляет 1.1 л/кг. Т_1/2 составляет 2.4-48.8 ч и 4.1-179.3 ч после однократного и многократного (в течение 14 дней) п/к введения дозы 0.25 мг, соответственно. Цетрореликс выводится через почки.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

СииНУ должен применяться пол наблюдением врачей, имеющих опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Необходим систематический (не реже 1 раза в неделю) контроль картины периферической крови во время терапии и в течение 6 недель после окончания лечения, а также периодический контроль лабораторных показателей функции печени и почек. На фоне тромбоцитопении и лейкопении у ослабленных больных могут возникать кровотечения и тяжелые инфекции.

До начала терапии и в процессе лечения следует оценивать функцию легких. Пациенты с изначально сниженной жизненной емкостью легких более подвержены легочной токсичности СииНУ.

Не рекомендуется применение препарата чаще чем 1 раз в 6 недель.

Мужчинам и женщинам детородного возраста следует во время лечения и, как минимум, в течение 6 месяцев, после применять надежные методы контрацепции.

Не вскрывать капсулы (порошок обладает раздражающим действием), избегать попадания порошка на кожу и слизистые оболочки.

При развитии СГЯ следует проводить симптоматическую терапию (в т.ч. предоставление отдыха, в/в введение электролитов или коллоидных растворов, гепариновая терапия).

Поддержку лютеиновой фазы следует проводить в соответствии с общепринятой практикой проведения репродуктивных мероприятий.

Следует соблюдать осторожность при применении цетрореликса при наличии признаков и симптомов активного аллергического процесса или предрасположенности к аллергии в анамнезе; у женщин с тяжелыми аллергическими состояниями следует избегать применения цетрореликса.

К настоящему времени опыт повторного проведения стимуляции овуляции с использованием цетрореликса ограничен. При повторных курсах лечения цетрореликс следует использовать после оценки степени потенциального риска и эффективности лечения.

Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также другие цитостатики и радиотерапия могут усиливать лейкопению и тромбоцитопению, вызванные ломустином. Сочетанное применение ломустина с амфотерицином В повышает риск нефротоксического действия, снижения артериального давления крови и бронхоспазма.

Описан случай существенного усиления лейкопении и нейтропении при совместном применении ломустина и цимстидина.

Усиление токсичности может наблюдаться при одновременном приеме ломустина и теофиллина.

Фенобарбитал, активирующий микросомальные ферменты, может усиливать метаболизм ломустина.

У пациентов, получающих ломустин может наступить ослабление защитных механизмов организма, что может вызывать снижение образования антител при введении противовирусных вакцин. Такое состояние продолжается от 3 месяцев до 1 года после проведения последнего курса химиотерапии. Особую осторожность следует соблюдать в случае применения вакцин, содержащих живые вирусы.

При передозировке следует ожидать усиления выраженности побочных эффектов - угнетения костномозгового кроветворения, нарушений со стороны ЖКТ, ухудшения функции печени и неврологических расстройств.

Антидот не известен. Лечение симптоматическое.