СииНУ и Цефпар

В монотерапии и в комбинированной терапии следующих заболеваний:

• первичные и метастатические опухоли мозга после хирургического лечения и/или радиотерапии;
• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) в качестве терапии второй линии;
• рак желудка и кишечника, мелкоклеточный рак легкого, рак почки, множественная миелома, злокачественная меланома.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекционно воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, гонорея);
• абдоминальные инфекции (перитонит, холецистит, холангит);
• сепсис;
• менингит.

Профилактика инфекционных осложнений при абдоминальных, гинекологических и травматологических операциях, а также в сердечно-сосудистой хирургии.

СииНУ следует принимать внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи. Рекомендуемая доза СииНУ у взрослых и детей составляет 130 мг/м при однократном приеме внутрь каждые 6 недель.

У больных с пониженной функцией костного мозга дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами.

В случае комбинированной терапии препарат применяется в дозе 70-100 мг/м².

Повторные курсы не следует назначать при количестве тромбоцитов менее 100000/мкл и лейкоцитов менее 4000/мкл.

Суммарная доза за все курсы лечения не должна превышать 1000 мг/м .

Дальнейшие дозы препарата должны подбираться в зависимости от гематологического ответа больного на предыдущую дозу. При подборе доз можно ориентироваться на следующую схему:

Внутривенно (капельно, струйно), внутримышечно.

Взрослым: средняя суточная доза цефоперазона 2- 4 г, вводить равными частями каждые 12 ч. При тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 8 г, вводить также равными частями каждые 12 ч. Не было выявлено каких-либо осложнений при введении цефоперазона в суточной дозе 12 г и даже 16 г, разделенной на равные дозы через каждые 8 ч. Лечение может быть начато до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

При неосложненном гонококковом уретрите рекомендуется одноразовое в/м введение 500 мг препарата.

Для профилактики послеоперационных осложнений — по 1 г или 2 г в/в за 30-90 мин до начала операции. Дозу можно повторять через каждые 12 ч, однако, в большинстве случаев, в течение не более 24 ч.

При операциях с повышенным риском инфицирования (например, операциях в коло-ректальной области), или если возникшее инфицирование особенно опасно (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение может продолжаться в течение 72 ч после завершения операции. Больным с нарушением функции почек назначается обычная суточная доза (2- 4 г). Пациентам, у которых скорость клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин или сывороточный уровень креатинина выше 3.5 мг/дл, суточная доза не должна превышать 4 г.

У больных с тяжелым нарушением функцией печени, выраженной обструкцией желчных протоков суточная доза препарата не должна превышать 2 г. У больных с почечно-печеночной недостаточностью следует контролировать концентрацию цефоперазона в крови и при необходимости корректировать дозу.

Применение у детей

У детей суточная доза цефоперазона составляет 50-200 мг/кг массы тела, вводится равными частями в два приема (через каждые 12 ч) или больше при необходимости. Максимальная суточная доза 12 г.

При в/в струйном введении максимальная разовая доза для детей составляет 50 мг/кг, продолжительность введения - не менее 3-5 мин. Новорожденным (<8 дней) вводят 50-200 мг/кг массы тела в сутки равными частями через каждые 12 ч. Суточные дозы вплоть до 300 мг/кг применялись без осложнений у детей раннего возраста и детей, больных тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит. Эффективность и безопасность применения у детей до настоящего времени не установлена.

Внутривенное введение

Раствор для внутривенного введения готовят ex tempore.

В качестве растворителя можно применять-5% раствор декстрозы, 10% раствор декстрозы, 0.9% раствор натрия хлорида, стерильную воду для инъекций. Для приготовления раствора для в/в струйного введения необходимо 1 г цефоперазона растворить в 10 мл стерильной воды для инъекций или другом совместимом растворе и вводить в течение минимум 3-5 мин. Для в/в струйного введения максимальная разовая доза цефоперазона для взрослых составляет 2 г, для детей — 50 мг/кг массы тела.

При приготовлении раствора для в/в капельного введения для облегчения растворения рекомендуется использовать 5 мл растворителя на 1 г цефоперазона. Полученный раствор добавляют к инфузионному раствору (раствор Рингера лактата, 5% раствор декстрозы, 0.9% раствор натрия хлорида) в объеме 20-100 мл. Продолжительность введения в зависимости от объема раствора может составлять от 10-30 мин и более.

Внутримышечное введение

Для приготовления растворов, предназначенных для в/м инъекций, могут быть использованы стерильная вода для инъекций или 0.9% раствор натрия хлорида. Для разведения 0.5 г препарата следует использовать 2 мл растворителя, 1 г - 4 мл с целью получения конечной концентрации цефоперазона 250 мг/мл. Для уменьшения боли при внутримышечных инъекциях в случаях, когда предполагается ввести раствор с концентрацией 250 мг/мл и больше, для приготовления раствора рекомендуется использовать 2% раствор лидокаина (в случае, если у пациента отсутствует реакция гиперчувствительности на лидокаин). Этот раствор может быть приготовлен с использованием стерильной воды для инъекций в сочетании с 2% раствором лидокаина. Рекомендуется следующий двухступенчатый способ разведения: вначале добавить требующееся количество стерильной воды для инъекций и взбалтывать до тех пор, пока порошок цефоперазона полностью не растворится, затем добавить необходимое количество 2% лидокаина и перемешать.

В/м инъекция производится глубоко в крупную мышцу (большая ягодичная мышца или передняя поверхность бедра).

• беременность;
• период кормления грудью;
• пвышенная чувствительность к ломустину, другим производным нитрозомочевины или составным частям препарата.

С осторожностью: миелосупрессия (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии, интоксикации); ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес и другие острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; кахексия, интоксикации, почечная и/или печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность, лечение цитостатиками и лучевая терапия в анамнезе.

• гиперчувствительность к цефалоспоринам и другим бета-лактамным антибиотикам.

С осторожностью: почечно-печеночная недостаточность, колит в анамнезе.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопеиия развивается спустя 4 недели, лейкопения спустя 5-6 недель после применения препарата и может продолжаться 1-2 недели. Обычно тромбоцитопения имеет более тяжелый характер, чем лейкопения. Реже наблюдается анемия и гранулоцитопения.

СииНУ может вызывать кумулятивную миелосупрессию, причем после приема повторных доз может отмечаться более выраженное подавление костного мозга, или же продолжительность миелосупрессии может быть большей.

Со стороны органов пищеварения: тошнота и рвота (через 3-6 часов после приема СииНУ, обычно продолжаются до 24 ч), анорексия. Частота и продолжительность этих побочных эффектов могут быть снижены за счет профилактического применения противорвотных препаратов, а также путем назначения СииНУ больным натощак. Редко - диарея, стоматит, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Со стороны органов дыхания: редко - кашель, дыхательная недостаточность, сопутствующие появлению инфильтратов и/или фиброза легких (отмечалось через 6 месяцев или через более длительные сроки после начала лечения при суммарных дозах препарата более 1100 мг/м². Сообщалось об одном случае легочной токсичности при кумулятивной дозе 600 мг/м²).

Со стороны нервной системы: дезориентация, летаргия, атаксия, расстройство артикуляции речи, повышенная утомляемость.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, отеки стоп или нижних конечностей, азотемия, уменьшение размеров почек (обычно при высоких кумулятивных дозах препарата в условиях продолжительного лечения СииНУ и другими препаратами нитрозомочевины).

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия (в некоторых случаях необратимая), аменорея.

Прочие: редко - алопеция, необратимое поражение зрительных нервов, приводящее к слепоте (при сочетании с лучевой терапией головного мозга). Сообщалось об острых лейкемиях и дисплазиях костного мозга в результате лечения препаратами нитрозомочевины.

Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия, мультиформная эритема, кожный зуд, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), редко - отек Квинке, анафилактический шок.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит.

Лабораторные показатели: гипопротромбинемия, увеличение протромбинового времени, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, транзиторная гиперкреатининсмия, транзиторная эозинофилия, снижение гематокрита, положительная реакция Кумбса.

Со стороны органов кроветворения: анемия, обратимая нейтропения (при длительном применении), кровотечения.

Местные реакции: флебит (при внутривенном введении), болезненность в месте инъекции (при внутримышечном введении).

Прочие: кандидоз.

Противоопухолевый препарат алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Механизм действия заключается в алкилировании ДНК и РНК. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. Препарат может также тормозить ключевые ферментативные процессы путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов. Ломустин действует в поздней фазе G1 и ранней S-фазе клеточного цикла. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).

Цефалоспориновый полусинтетический антибиотик III поколения широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза клеточной стенки микроорганизмов: ацетилирует мембраносвязанные транспептидазы, нарушая тем самым, перекрестную сшивку пептидогликанов, необходимую для обеспечения прочности и ригидности клеточной стенки.

Активен в отношении:

• грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), Streptococcus faecalis;
• грамотрицательных микроорганизмов: Esherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumonia), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas spp., в том числе Pseudomonas aeruginosa, некоторые штаммы Acinetobacter spp.. Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы) и Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica;
• анаэробных микроорганизмов: грамположительные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.), грамположительные споро- и неспорообразующис анаэробы (Clostridium difficile, Eubacterium spp., Lactobacillus spp.) и грамотрицательные палочки (включая Fusobacterium spp., некоторые штаммы Bacteroides fragilis, и другие Bасteroides spp.).

После приема внутрь быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max препарата в плазме крови достигается через 1-4 часа.

Связь с белками плазмы - 50%. Проникает через гематоэнцефалический барьер и в грудное молоко. В спинномозговой жидкости определяется более 50% от концентрации в плазме крови.

Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (оксиметилдиазония и изоцианата). Оксиметилдиазоний ионизируется и превращается в ион метилдиазония, который трансформируется в более устойчивую таутомерную форму (диазометан), либо распадается на метилкарбониевый ион и азот.

T_1/2 активных метаболитов колеблется в пределах от 16 до 48 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, менее 5% - через кишечник.

ТC_max после внутримышечного введения - 1-2 ч; после внутривенного введения - в конце инфузии. C_max в сыворотке крови после внутримышечного введения 0.25 г и 0.5 г цефоперазона составляет 22 мкг/мл и 33 мкг/мл, соответственно. C_max при внутривенном введении 1 г и 2 г препарата составляет 153 мкг/мл и 252 мкг/мл, соответственно.

Связь с белками плазмы - 82-93%.

Цефоперазон достигает терапевтических концентраций в тканях и жидкостях организма: асцитической, перитонеалыюй, синовиальной жидкости, моче, желчи и стенках желчного пузыря, легких, мокроте, небных миндалинах, слизистой оболочке синусов, предсердиях, почках, мочеточниках, предстательной железе, яичках, матке, фаллопиевых трубах, костях, крови пуповины, амниотической жидкости, а также в спинномозговой жидкости (при менингите). В небольших концентрациях цефоперазон может обнаруживаться в материнском молоке.

Объем распределения 0.14 - 2 л/кг. T_1/2 составляет в среднем 2 часа, независимо от способа введения, 2.8 - 4.2 ч при гемодиализе, 2.2 ч -у новорожденных и детей от 2 месяцев до 11 лет. Выводится в активной форме (мета-болизируется менее 1%) 70-80% с желчью, 20-30% - почками. У пациентов с нарушенной функцией печени и обструкцией желчевыводящих путей T_1/2 - 3-7 ч, выведение почками- 90% и более. Даже при тяжелых поражениях печени в желчи достигаются терапевтические концентрации, а T_1/2 удлиняется только в 2-4 раза. У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью может кумулировать.

Цефоперазон может применяться в период беременности в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. При назначении цефоперазона в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

СииНУ должен применяться пол наблюдением врачей, имеющих опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Необходим систематический (не реже 1 раза в неделю) контроль картины периферической крови во время терапии и в течение 6 недель после окончания лечения, а также периодический контроль лабораторных показателей функции печени и почек. На фоне тромбоцитопении и лейкопении у ослабленных больных могут возникать кровотечения и тяжелые инфекции.

До начала терапии и в процессе лечения следует оценивать функцию легких. Пациенты с изначально сниженной жизненной емкостью легких более подвержены легочной токсичности СииНУ.

Не рекомендуется применение препарата чаще чем 1 раз в 6 недель.

Мужчинам и женщинам детородного возраста следует во время лечения и, как минимум, в течение 6 месяцев, после применять надежные методы контрацепции.

Не вскрывать капсулы (порошок обладает раздражающим действием), избегать попадания порошка на кожу и слизистые оболочки.

Может применяться при комбинированной терапии в сочетании с другими антибиотиками.

У пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллинам возможны перекрестные аллергические реакции на цефалоспориновые антибиотики, в том числе и на цефоперазон.

В период применения препарата может иметь место ложноположительная реакция на глюкозу в моче с раствором Бенедикта или Фелинга.

В период лечения цефоперазоном и в течение 5 дней после его завершения следует воздержаться от приема этанола, т.к. возможно развитие дисульфирамолодобной реакции.

У пациентов, имеющих нарушение всасывания пищи (например, страдающих муко-висцидозом), а также пациентов, находящихся в течение продолжительного времени на парентеральном питании, может возникнуть дефицит витамина К. Таким больным должен осуществляться контроль за протромбиновым временем и при необходимости им показано назначение экзогенного витамина К.

Длительное применение может привести к развитию устойчивости возбудителя. В случае обтурации желчных протоков, тяжелых заболеваний печени или сопутствующего нарушения функции почек, может возникнуть необходимость в изменении режима дозирования.

Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также другие цитостатики и радиотерапия могут усиливать лейкопению и тромбоцитопению, вызванные ломустином. Сочетанное применение ломустина с амфотерицином В повышает риск нефротоксического действия, снижения артериального давления крови и бронхоспазма.

Описан случай существенного усиления лейкопении и нейтропении при совместном применении ломустина и цимстидина.

Усиление токсичности может наблюдаться при одновременном приеме ломустина и теофиллина.

Фенобарбитал, активирующий микросомальные ферменты, может усиливать метаболизм ломустина.

У пациентов, получающих ломустин может наступить ослабление защитных механизмов организма, что может вызывать снижение образования антител при введении противовирусных вакцин. Такое состояние продолжается от 3 месяцев до 1 года после проведения последнего курса химиотерапии. Особую осторожность следует соблюдать в случае применения вакцин, содержащих живые вирусы.

Не следует смешивать раствор цефоперазона в одном шприце с аминогликозидами в связи с химико-физической несовместимостью (при необходимости проведения комбинированной терапии данными препаратами цефоперазон и аминогликозид назначают в виде последовательного дробного внутривенного введения, с использованием двух отдельных внутривенных катетеров).

Нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, ибупрофен, индометацин, кеторолак и др.), непрямые антикоагулянты, гепарин, тромболитики и антиагреганты (дипиридамол, алпростадил и др.) увеличивают частоту развития гипопротромбинемии, повышают риск развития кровотечения.

Аминогликозиды и «петлевые» диуретики повышают риск развития нефротоксичности, особенно у лиц с почечной недостаточностью.

При совместном назначении цефоперазона с этанолом или, если интервал между их приемами составляет менее 5 суток, возможно возникновение дисульфирамоподобной реакции в виде гиперемии, тошноты, рвоты, головной боли, одышки, тахикардии, снижении артериального давления, спазмов в животе.

Лекарственные средства, снижающие канальцевую секрецию, повышают концентрацию препарата в крови и замедляют его выведение.

При передозировке следует ожидать усиления выраженности побочных эффектов - угнетения костномозгового кроветворения, нарушений со стороны ЖКТ, ухудшения функции печени и неврологических расстройств.

Антидот не известен. Лечение симптоматическое.

Симптомы: эпилептический припадок.

Лечение: введение диазепама, симптоматическая терапия.