СииНУ и Синкард

В монотерапии и в комбинированной терапии следующих заболеваний:

• первичные и метастатические опухоли мозга после хирургического лечения и/или радиотерапии;
• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) в качестве терапии второй линии;
• рак желудка и кишечника, мелкоклеточный рак легкого, рак почки, множественная миелома, злокачественная меланома.

СииНУ следует принимать внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи. Рекомендуемая доза СииНУ у взрослых и детей составляет 130 мг/м при однократном приеме внутрь каждые 6 недель.

У больных с пониженной функцией костного мозга дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами.

В случае комбинированной терапии препарат применяется в дозе 70-100 мг/м².

Повторные курсы не следует назначать при количестве тромбоцитов менее 100000/мкл и лейкоцитов менее 4000/мкл.

Суммарная доза за все курсы лечения не должна превышать 1000 мг/м .

Дальнейшие дозы препарата должны подбираться в зависимости от гематологического ответа больного на предыдущую дозу. При подборе доз можно ориентироваться на следующую схему:

Индивидуальный. Начальная доза составляет 5-20 мг. При необходимости дозу повышают с интервалом 4 недели. Симвастатин принимают в 1 раз/сут, вечером. Максимальная доза составляет 40 мг/сут.

Для пациентов, получающих иммунодепрессанты, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг/сут; максимальная доза - 5 мг/сут.

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) начальная доза составляет 5-10 мг/сут.

• беременность;
• период кормления грудью;
• пвышенная чувствительность к ломустину, другим производным нитрозомочевины или составным частям препарата.

С осторожностью: миелосупрессия (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии, интоксикации); ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес и другие острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; кахексия, интоксикации, почечная и/или печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность, лечение цитостатиками и лучевая терапия в анамнезе.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопеиия развивается спустя 4 недели, лейкопения спустя 5-6 недель после применения препарата и может продолжаться 1-2 недели. Обычно тромбоцитопения имеет более тяжелый характер, чем лейкопения. Реже наблюдается анемия и гранулоцитопения.

СииНУ может вызывать кумулятивную миелосупрессию, причем после приема повторных доз может отмечаться более выраженное подавление костного мозга, или же продолжительность миелосупрессии может быть большей.

Со стороны органов пищеварения: тошнота и рвота (через 3-6 часов после приема СииНУ, обычно продолжаются до 24 ч), анорексия. Частота и продолжительность этих побочных эффектов могут быть снижены за счет профилактического применения противорвотных препаратов, а также путем назначения СииНУ больным натощак. Редко - диарея, стоматит, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Со стороны органов дыхания: редко - кашель, дыхательная недостаточность, сопутствующие появлению инфильтратов и/или фиброза легких (отмечалось через 6 месяцев или через более длительные сроки после начала лечения при суммарных дозах препарата более 1100 мг/м². Сообщалось об одном случае легочной токсичности при кумулятивной дозе 600 мг/м²).

Со стороны нервной системы: дезориентация, летаргия, атаксия, расстройство артикуляции речи, повышенная утомляемость.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, отеки стоп или нижних конечностей, азотемия, уменьшение размеров почек (обычно при высоких кумулятивных дозах препарата в условиях продолжительного лечения СииНУ и другими препаратами нитрозомочевины).

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия (в некоторых случаях необратимая), аменорея.

Прочие: редко - алопеция, необратимое поражение зрительных нервов, приводящее к слепоте (при сочетании с лучевой терапией головного мозга). Сообщалось об острых лейкемиях и дисплазиях костного мозга в результате лечения препаратами нитрозомочевины.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея, потеря аппетита, метеоризм, тошнота, боли в животе, панкреатит, повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, мышечные судороги, парестезии, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна транзиторная артериальная гипотензия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, миопатия, рабдомиолиз, повышение активности КФК.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, крапивница, лихорадка, одышка.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, алопеция.

Прочие: анемия.

Противоопухолевый препарат алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Механизм действия заключается в алкилировании ДНК и РНК. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. Препарат может также тормозить ключевые ферментативные процессы путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов. Ломустин действует в поздней фазе G1 и ранней S-фазе клеточного цикла. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).

Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Является пролекарством, поскольку имеет в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется.

Лактоновое кольцо статинов по своей структуре схоже с частью фермента ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ.

По данным контролируемых исследований симвастатин повышает уровень Хс-ЛПВП до 14%.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами. Имеются данные о том, что симвастатин улучшает функцию эндотелия уже через 30 дней терапии.

Применение симвастатина сопровождалось уменьшением частоты сердечно-сосудистых нарушений независимо от исходного уровня Хс-ЛПНП.

После приема внутрь быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max препарата в плазме крови достигается через 1-4 часа.

Связь с белками плазмы - 50%. Проникает через гематоэнцефалический барьер и в грудное молоко. В спинномозговой жидкости определяется более 50% от концентрации в плазме крови.

Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (оксиметилдиазония и изоцианата). Оксиметилдиазоний ионизируется и превращается в ион метилдиазония, который трансформируется в более устойчивую таутомерную форму (диазометан), либо распадается на метилкарбониевый ион и азот.

T_1/2 активных метаболитов колеблется в пределах от 16 до 48 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, менее 5% - через кишечник.

После приема внутрь симвастатин хорошо абсорбируется из ЖКТ (в среднем 85%). C_max достигается через 4 ч. Прием непосредственно перед едой с низким содержанием жиров не влияет на фармакокинетические параметры симвастатина.

При "первом прохождении" через печень симвастатин биотрансформируется с образованием активных бета-метаболитов. Связывание с белками плазмы составляет 95%.

Концентрация активного метаболита симвастатина в системном кровотоке человека составляет менее 5%.

Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов, главным образом, с желчью - 60-85%; 10-15% - в виде неактивных метаболитов выводится почками.

Безопасность и эффективность применения симвастатина в педиатрической практике не установлены. Не рекомендуется применять у детей.

СииНУ должен применяться пол наблюдением врачей, имеющих опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Необходим систематический (не реже 1 раза в неделю) контроль картины периферической крови во время терапии и в течение 6 недель после окончания лечения, а также периодический контроль лабораторных показателей функции печени и почек. На фоне тромбоцитопении и лейкопении у ослабленных больных могут возникать кровотечения и тяжелые инфекции.

До начала терапии и в процессе лечения следует оценивать функцию легких. Пациенты с изначально сниженной жизненной емкостью легких более подвержены легочной токсичности СииНУ.

Не рекомендуется применение препарата чаще чем 1 раз в 6 недель.

Мужчинам и женщинам детородного возраста следует во время лечения и, как минимум, в течение 6 месяцев, после применять надежные методы контрацепции.

Не вскрывать капсулы (порошок обладает раздражающим действием), избегать попадания порошка на кожу и слизистые оболочки.

С осторожностью применяют симвастатин у пациентов с заболеваниями печени, с хроническим алкоголизмом, при артериальной гипотензии, пониженном или повышенном тонусе скелетных мышц неясной этиологии, при эпилепсии, тяжелой почечной недостаточности.

Перед началом и во время лечения необходим контроль функции печени.

У пациентов, получающих антикоагулянты производны кумарина, перед началом и во время лечения симвастатином следует контролировать протромбиновое время.

Применение симвастатина следует прекратить при значительном увеличении активности КФК или подозрении на миопатию, при развитии острого или тяжелого заболевания, при появлении любого фактора риска, предрасполагающего к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза.

Не рекомендуется применять симвастатин одновременно с иммунодепрессантами, фибратами, никотиновой кислотой (в дозах, вызывающих гиполипидемию), противогрибковыми препаратами производными азола.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения симвастатина в педиатрической практике не установлены. Не рекомендуется применять у детей.

Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также другие цитостатики и радиотерапия могут усиливать лейкопению и тромбоцитопению, вызванные ломустином. Сочетанное применение ломустина с амфотерицином В повышает риск нефротоксического действия, снижения артериального давления крови и бронхоспазма.

Описан случай существенного усиления лейкопении и нейтропении при совместном применении ломустина и цимстидина.

Усиление токсичности может наблюдаться при одновременном приеме ломустина и теофиллина.

Фенобарбитал, активирующий микросомальные ферменты, может усиливать метаболизм ломустина.

У пациентов, получающих ломустин может наступить ослабление защитных механизмов организма, что может вызывать снижение образования антител при введении противовирусных вакцин. Такое состояние продолжается от 3 месяцев до 1 года после проведения последнего курса химиотерапии. Особую осторожность следует соблюдать в случае применения вакцин, содержащих живые вирусы.

При одновременном применении усиливается действие непрямых антикоагулянтов (в т.ч. варфарина).

При одновременном применении с цитостатиками, итраконазолом, фибратами, никотиновой кислотой в высоких дозах, иммунодепрессантами повышается риск развития миопатии.

При одновременном применении с дигоксином повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

Описан случай развития симптомов рабдомиолиза после однократного приема дозы силденафила у пациента, получающего симвастатин.

При передозировке следует ожидать усиления выраженности побочных эффектов - угнетения костномозгового кроветворения, нарушений со стороны ЖКТ, ухудшения функции печени и неврологических расстройств.

Антидот не известен. Лечение симптоматическое.