Силденафил и Тиментин

• лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Препарат эффективен только при сексуальной стимуляции.

Тиментин показан для лечения инфекций, вызванных возбудителями с установленной или предполагаемой чувствительностью, таких как:

• инфекции костной и соединительной ткани, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus;
• инфекции в гинекологии, в т.ч. эндометриты, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Bacteroides melaninogenicus*, Enterobacter spp., включая Enterobacter cloacae*, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae*, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis;
• интраабдоминальные инфекции, в т.ч. перитониты, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Bacteroides fragilis*;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae* и Klebsiella spp.*;
• септицемия, включая бактериемию, вызванная продуцирующими β-лактамазу штаммами Klebsiella spp.*, Escherichia coli*, Staphylococcus aureus*, Pseudomonas aeruginosa* и другие Pseudomonas spр.*;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus, Klebsiella spр.* и Escherichia coli*;
• инфекции мочевыводящих путей (неосложненные и осложненные), вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Escherichia coli, Klebsiella spр., Pseudomonas aeruginosa* и другие Pseudomonas spр.*, Citrobacter spр.*, Enterobacter cloacae*, Serratia marcescens* и Staphylococcus aureus*.

* эффективность в отношении микроорганизмов была показана менее чем для 10 инфекций в каждой нозологической группе.

Внутрь, при необходимости, запивая небольшим количеством воды.

Рекомендуемая доза составляет 50 мг, которая принимается при необходимости, примерно за 1 ч до предполагаемой сексуальной активности. В зависимости от эффективности и переносимости дозу препарата Силденафил-СЗ можно увеличить до 100 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая частота применения препарата составляет 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Силденафил-СЗ не требуется.

При легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) дозу препарата Силденафил-СЗ следует уменьшить до 25 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть повышена до 50 мг и 100 мг.

Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с нарушением функции печени (например, при циррозе печени), дозу препарата следует уменьшить до 25 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть повышена до 50 мг и 100 мг.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение ритонавира противопоказано.

При одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин, за исключением ритонавира) начальная доза препарата Силденафил-СЗ не должна превышать 25 мг.

Чтобы уменьшить вероятность развития ортостатической гипотензии, необходимо добиться стабильного состояния гемодинамики на фоне терапии альфа-адреноблокаторами перед началом применения силденафила. Следует снизить начальную дозу препарата Силденафил-СЗ до 25 мг.

Тиментин можно вводить в виде в/в капельной инфузии или в/в струйной инъекции. Препарат не предназначен для в/м инъекции. Интервалы между инфузиями должны составлять не менее 4 ч. Лечение следует продолжать в течение 48-72 ч после исчезновения клинических симптомов.

Для взрослых и детей с массой тела более 40 кг средняя доза Тиментина составляет 3 г каждые 6 или 5 г каждые 8 ч. Максимальная доза - 3 г каждые 4 ч.

Для детей с массой тела менее 40 кг средняя доза Тиментина составляет 75 мг/кг каждые 8 ч. Максимальная доза - 75 мг/кг каждые 6 ч.

Для недоношенных детей с массой тела менее 2 кг - 75 мг/кг каждые 12 ч, для недоношенных детей с массой тела более 2 кг - 75 мг/кг каждые 8 ч.

Пожилым пациентам не требуется коррекции дозы.

При нарушениях функции почек взрослым и детям с массой тела более 40 кг препарат назначают в следующих дозах.

При нарушениях функции почек детям с массой тела менее 40 кг препарат назначают в следующих дозах.

Нет точных данных для рекомендаций режима дозирования у недоношенных новорожденных с нарушением функции почек.

Нет точных данных для рекомендаций режима дозирования при нарушениях функции печени.

Правила приготовления и введения растворов

Для приготовления раствора для в/в капельной инфузии в качестве растворителя рекомендуется применять воду для инъекций или раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий не более 5%. Стерильный порошок во флаконах 1.6 г или 3.2 г перед разведением в емкостях для инфузии растворяют приблизительно в 10 мл растворителя. После этого рекомендуется применять следующие объемы растворителей.

Каждую дозу Тиментина вводят в/в капельно в течение 30-40 мин. Не рекомендуется введение в течение более длительного времени, т.к. это может привести к субтерапевтическим концентрациям препарата, при которых снижается его эффективность.

Для приготовления раствора для в/в струйной инъекции стерильный порошок растворяют в 10 мл (флакон 1.6 г) или 20 мл (флакон 3.2 г) воды для инъекций. Раствор вводят медленно струйно в течение 3-4 мин. Тиментин можно вводить непосредственно в вену или через капельницу.

При растворении Тиментина выделяется тепло. Приготовленный раствор обычно имеет светло-соломенный цвет.

Неизрасходованный после введения раствор в любом количестве дальнейшему использованию не подлежит.

Инфузионный раствор рекомендуется готовить непосредственно перед применением, тем не менее следующие инфузионные растворы Тиментина сохраняют стабильность при 25°С в течение приведенных ниже периодов времени:

• повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата;
• одновременное применение с донаторами оксида азота (NO) (например, амилнитрит) или нитратами в любой форме, т. к. силденафил может усиливать антигипертензивное действие нитратов (опосредовано через NO/цГМФ);
• лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, не следует применять у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность (например, пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как: нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность);
• не изучалась безопасность и эффективность силденафила в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения эректильной дисфункции, поэтому одновременное применение противопоказано;
• противопоказано одновременное применение с ритонавиром;
• потеря зрения на один глаз вследствие передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза, независимо от того, связана она или нет с применением ингибиторов ФДЭ5;
• применение противопоказано при: тяжелых нарушениях функции печени, артериальной гипотензии (АД менее 90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенном нарушении мозгового кровообращения или инфаркте миокарда, фенилкетонурии, наследственных ретинальных дистрофиях (наследственные дегенеративные заболевания сетчатки), таких как пигментный ретинит (у некоторых пациентов имеются генетические дефекты фосфодиэстераз сетчатки), т.к. безопасность применения препарата Силденафил-СЗ у таких пациентов не изучалась.

По зарегистрированному показанию препарат Силденафил-СЗ не предназначен для применения у детей до 18 лет и женщин.

С осторожностью

• артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт. ст.); жизнеугрожающие аритмии; обструкция выносящего тракта левого желудочка сердца (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП));
• синдром множественной системной атрофии;
• анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони);
• состояния, предрасполагающие к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия);
• одновременный прием альфа-адреноблокаторов;
• заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
• обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки;
• эпизоды развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в анамнезе.

• недоношенные дети с нарушением функции почек;
• повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (в т.ч. пенициллинам и цефалоспоринам).

Очень редко сообщалось о развитии гипокалиемии на фоне применения препарата. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с дисбалансом электролитов или жидкости. Рекомендуется периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови у пациентов, длительно получающих препарат.

У некоторых больных при лечении Тиментином наблюдалось умеренное повышение АЛТ и АСТ. В связи с этим больным с тяжелым нарушением функции печени Тиментин следует назначать с осторожностью.

Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и "приливы".

Обычно побочные эффекты препарата Силденафил-СЗ слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

В исследованиях с применением фиксированной дозы показано, что частота некоторых нежелательных явлений повышается с увеличением дозы.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥1/10%), часто (от ≥1% до <10%), нечасто (от ≥0.1% до <1%), редко (от ≥0.01% до <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности (в т.ч. кожная сыпь), аллергические реакции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - ощущение жажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение, нарушение зрения, цианопсия; нечасто - боль в глазах, фотофобия, фотопсия, хроматопсия, покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия, мидриаз, конъюнктивит, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение работы слезного аппарата; редко - отек век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света, повышенная утомляемость глаз, видение предметов в желтом цвете (ксантопсия), видение предметов в красном цвете (эритропсия), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятные ощущения в глазах; частота неизвестна - неартериитная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия вен сетчатки, дефект полей зрения, диплопия*, временная потеря зрения или снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреальная тракция.

Со стороны органа слуха: нечасто - внезапное снижение или потеря слуха, шум в ушах, звон в ушах, боль в ушах.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, невропатия, парестезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия; редко - судороги*, повторные судороги*, обморок, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы"; нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение или повышение АД, увеличение ЧСС, нестабильная стенокардия, AV-блокада, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, сердечная недостаточность, отклонения в показаниях ЭКГ, кардиомиопатия; редко - фибрилляция предсердий, внезапная сердечная смерть*, желудочковая аритмия*.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - носовое кровотечение, ринит, астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля; редко - чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистой оболочки полости носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диспепсия; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение печеночных функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение; редко - гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - цистит, никтурия, недержание мочи, гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - увеличение молочных желез, нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена; редко - длительная эрекция и/или приапизм, кровотечение из полового члена.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: нечасто - ощущение жара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные паления, боль в области грудной клетки, случайные травмы; редко раздражительность.

* Побочные эффекты выявленные во время постмаркетинговых исследований.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Зрительные нарушения

В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва (НПИНЗН) - редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва ("застойный диск"), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно двукратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2.5-11.8 случаев на 100000 мужчин в возрасте ≥50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в т.ч. силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза перевешивает риск.

При применении препарата Силденафил-СЗ в дозах, превышавших рекомендуемые, нежелательные явления были сходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; в очень редких случаях - псевдомембранозный колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: умеренное повышение АСТ и/или АЛТ у пациентов, получавших антибиотики ампициллинового ряда; очень редко - гепатит и холестатическая желтуха. Эти явления также наблюдались при применении других антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда.

Со стороны ЦНС: редко - судороги (у пациентов с нарушением функции почек и при назначении высоких доз препарата).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - удлинение протромбинового времени и времени кровотечения. Возможно усиление кровотечения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции; очень редко - буллезные реакции (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

При появлении любых реакций гиперчувствительности применение Тиментина следует прекратить.

Местные реакции: боль, чувство жжения, покраснение и уплотнение в месте инъекции и тромбофлебит при в/в введении.

Прочие: редко - гипокалиемия.

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5).

Механизм действия

Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота (NO) посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз; ФДЭ1 - более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭ3 является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.

Клинические данные

Кардиологические исследования

Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического давления в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8.3 мм рт. ст., а диастолического давления - 5.3 мм рт. ст. Более выраженный, но также преходящий эффект на АД отмечался у пациентов, принимавших нитраты.

В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ИБС (более чем у 70% пациентов был стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии), систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7% и 6%, соответственно, а легочное систолическое давление снижалось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13%) аденозин-индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов) выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии уменьшилась. Продолжительность выполнения упражнения была достоверно больше (19.9 секунд; 0.9-38.9 секунд) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект переменой дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n=568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71% мужчин по сравнению с 18% в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как у лиц, принимающих более трех антигипертензивных препаратов.

Исследования зрительных нарушений

У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n=9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслер, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хэмфри и фотостресс).

Эффективность

Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 мес у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет, с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнера.

Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло: 62% (доза силденафила 25 мг), 74% (доза силденафила 50 мг) и 82% (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25% в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал, что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.

Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом, были 59% больных диабетом, 43% пациентов, перенесших радикальную простатэктомию и 83% пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16%, 15% и 12% в группе плацебо, соответственно).

Антибиотик группы пенициллинов широкого спектра действия, резистентный к пенициллиназе. Тиментин является комбинированным препаратом, в состав которого входит тикарциллина натрия - полусинтетический карбоксипенициллин с широким спектром бактерицидной активности и клавуланата калия - ингибитор β-лактамаз, которые продуцируются многими грамотрицательными и грамположительными бактериями. Действие β-лактамаз может привести к разрушению некоторых антибактериальных препаратов еще до начала их воздействия на патогены. Клавуланат калия разрушает этот защитный механизм, блокируя действие ферментов, что делает бактерии чувствительными к тикарциллину. Клавуланат калия не обладает антибактериальной активностью, но его сочетание с тикарциллином в составе препарата Тиментин позволяет получить антибиотик широкого спектра действия, нечувствительный к β-лактамазам.

Тиментин оказывает бактерицидное действие in vitro в отношении грамотрицательных бактерий: Acinetobacter spp., Moraxella catarrhalis, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticas), Enterobacter spp. (несмотря на то, что многие штаммы Enterobacter spp. резистентны in vitro, была продемонстрирована клиническая эффективность тикарциллина с клавулановой кислотой при инфекциях мочевыводящих путей), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas maltophila), Salmonella spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens); грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (коагулаза-негативные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae* (группа В), Streptococcus bovis*, Enterococcus faecalis*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* (группа А, бета-гемолитические), Streptococcus viridans; анаэробных бактерий: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis группу (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides distasonis), и non-Bacteroides fragilis (бета-меланогенные), Clostridium spp. (включая Clostridium perfiingens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium ramosum, Clostridium bifermentans*), Eubacterium spp., Fusobacterium spp. (включая Fusobacterium nucleatum и Fusobacterium necrophorum*), Peptococcus spp.*, Peptostreptococcus spp.*, Veillonella spp.*.

* штаммы, чувствительные к тикарциллину, не продуцирующие β-лактамазу.

Всасывание

Силденафил быстро всасывается. C_max в плазме крови при приеме натощак достигается в течение 30-120 мин (медиана 60 мин). Абсолютная биодоступность, в среднем, составляет около 41% (25-63%). Фармакокинетика (AUC и C_max) силденафила в диапазоне рекомендованных доз (25-100 мг) линейна. Прием пищи снижает скорость всасывания силденафила, а время достижения C_max удлиняется, в среднем, на 60 мин, C_max снижается, в среднем, на 29%.

Распределение

V_d силденафила в равновесном состоянии составляет, в среднем, 105 л. После однократного приема внутрь 100 мг силденафила C_max составляет примерно 440 нг/мл (коэффициент вариации (CV) 40%). Поскольку силденафил (и его основной циркулирующий N-деметилированный метаболит) на 96% связаны с белками плазмы крови, средняя концентрация в плазме крови свободной фракции силденафила составляет 18 нг/мл (38 нМ).

У здоровых добровольцев через 90 мин после однократного приема 100 мг силденафила в сперме определяется менее 0.0002% дозы (в среднем, 188 нг).

Метаболизм

Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия метаболита к фосфодиэстеразам сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% от активности неизмененного силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляет около 40% от концентрации силденафила. N-деметилированный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, его T_1/2 составляет около 4 ч.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный T_1/2 - 3-5 ч. Силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, через кишечник (примерно 80% дозы) и, в меньшей степени, почками (примерно13% дозы).

Фармакокинетика у пациентов отдельных групп

Пациенты пожилого возраста. У здоровых пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация силденафила и его активного N-деметилированного метаболита в плазме крови примерно на 90% выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет). Учитывая возрастные особенности связывания с белками плазмы крови, концентрация свободного силденафила в плазме крови увеличивается примерно на 40%.

Нарушение функции почек. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема 50 мг не изменялась. Средние показатели AUC и C_max N-деметилированного метаболита увеличивались на 126% и 73% соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами такого же возраста. Вследствие высокой межиндивидуальной вариабельности эти различия статистически незначимы. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к, примерно, двукратному увеличению значения AUC (100%) и C_max (88%) по сравнению с таковыми показателями у пациентов той же возрастной группы без нарушений функции почек.

Нарушение функции печени. У пациентов с циррозом печени класса А и В по классификации Чайлд-Пью клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и C_max (47%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

AUC для тикарциллина составляет 485 мкг/мл/ч после введения 3.1 г и 3.2 г. Соответствующие значения для клавулановой кислоты составляют 8.2 мкг/мл/ч и 15.6 мкг/мл/ч. После в/в инфузий тикарциллина в дозах 3.1 г и 3.2 г в течение 30 мин, C_max в плазме крови достигаются сразу по завершении инфузий и составляют 330 мкг/мл для обеих доз. При этом фармакокинетические параметры клавулановой кислоты составляют 8 мкг/мл (для 3.1 г тикарциллина) и 16 мкг/мл (для 3.2 г тикарциллина).

Сывороточные концентрации у взрослых после 30-минутной инфузии тикарциллина в дозе 3.2 г:

Распределение

Тикарциллин распределяется в органах и тканях при парентеральном введении. Было показано проникновение тикарциллина в желчь, плевральную жидкость, спинномозговую жидкость. T_1/2 из плазмы крови обратно пропорционален клиренсу креатинина. Связывание с белками плазмы составляет 50% для тикарциллина и 25% для клавулановой кислоты.

Выведение

Средний T_1/2 из сыворотки крови, определенный у здоровых добровольцев, для тикарциллина и клавулановой кислоты составляет 68 мин и 64 мин соответственно. Приблизительно 60-70% тикарциллина и 35-45% клавулановой кислоты выводится в неизмененном виде почками в течение первых часов после введения разовой дозы препарата (у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек). Через 2 ч после в/в инфузий 3.2 г препарата концентрация тикарциллина в моче превышает 1500 мкг/мл, а концентрация клавулановой кислоты превышает 70 мкг/мл. Через 4-6 ч после введения препарата в дозе 3.2 г концентрация в моче составляет 2 мкг/мл.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Тикарциллин может выводиться с помощью диализа, при этом скорость выведения зависит от типа диализа.

При беременности возможно применение для лечения легочной гипертензии в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В исследованиях на животных не было обнаружено тератогенного действия препарата. Существуют ограниченные данные о его применении при беременности. Решение о назначении препарата при беременности должно приниматься с особой осторожностью. В связи с этим при назначении Тиментина беременным женщинам врач должен тщательно взвесить потенциальную пользу и потенциальный риск, связанные с применением данного препарата.

Тиментин можно назначать в период кормления грудью, но, принимая во внимание, что следовые количества препарата попадают в грудное молоко, следует учитывать риск развития сенсибилизации у новорожденного.

По зарегистрированному показанию препарат Силденафил-СЗ не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Коррекция дозы препарата Силденафил-СЗ у пациентов пожилого возраста не требуется.

Перед применением лекарственной терапии необходимо оценить анамнез и провести клиническое обследование с целью диагностики эректильной дисфункции и выявления ее возможных причин.

Препараты для лечения сексуальной дисфункции, включая силденафил, необходимо с осторожностью применять у пациентов с анатомическими деформациями полового члена (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с состояниями, предрасполагающими к приапизму (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

Лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, не следует применять у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность. Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Поэтому перед началом любой терапии эректильной дисфункции необходимо оценить состояние пациента.

Применение силденафила противопоказано у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.). Сексуальная активность нежелательна для пациентов с угрожающими жизни аритмиями, артериальной гипертензией (АД>170/100 мм рт. ст.). Отсутствует разница в частоте развития инфаркта миокарда (1.1 на 100 человеко-лет) и показателе смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0.3 на 100 человеко-лет) при применении силденафила по сравнению с пациентами из группы плацебо.

Сердечно-сосудистые осложнения

При постмаркетинговом применении силденафила зарегистрированы серьезные сердечно-сосудистые события (связанные по времени с приемом силденафила) в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия. Большинство из пациентов имели сердечно-сосудистые факторы риска. Многие из осложнений развивались во время или сразу после полового акта и некоторые - вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Невозможно определить причинно-следственную связь с какими-либо факторами.

Снижение АД

Силденафил оказывает системное сосудорасширяющее действие, приводящее к незначительному и преходящему снижению АД. Перед применением силденафила врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, аортальным стенозом, ГОКМП) или редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением автономной регуляции АД.

Одновременное применение с альфа-адреноблокаторами

Силденафил следует применять с осторожностью пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку одновременное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у отдельных восприимчивых пациентов. Артериальная гипотензия чаще всего развивается в течение 4 ч после приема силденафила. Ингибиторы ФДЭ5, включая силденафил, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, обладающими гипотензивным эффектом. При одновременном применении вазодилататоров возможно развитие чрезмерного снижения АД. Пациенты с нестабильной гемодинамикой на фоне применения альфа-адреноблокаторов подвергаются повышенному риску развития симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении с ингибиторами ФДЭ5. Чтобы свести к минимуму риск развития ортостатической гипотензии у таких пациентов, следует начинать терапию силденафилом только после достижения стабилизации показателей гемодинамики на фоне приема альфа-адреноблокаторов. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы силденафила до 25 мг. Если пациент уже получает силденафил, применение альфа-адреноблокаторов следует начинать с низкой дозы. При одновременном применении с ингибиторами ФДЭ5 дальнейшее снижение АД возможно связано с постепенным увеличением дозы альфа-адреноблокаторов. Кроме этого, врач должен разъяснить пациенту какие действия следует предпринять в случае развития ортостатической гипотензии (например, головокружения, предобморочного состояния, потери сознания). При появлении этих симптомов пациент должен присесть или принять горизонтальное положение.

Нарушения зрения

При применении всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, в редких случаях наблюдали развитие передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза, которая сопровождалась ухудшением или потерей зрения. У большинства таких пациентов имелись факторы риска, такие как экскавация (углубление) головки зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов ФДЭ5 и развитием передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза не установлена. При внезапной потере зрения пациенту следует оказать немедленную медицинскую помощь и прекратить применение препарата Силденафил-СЗ.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически обусловленные дефекты фосфодиэстераз сетчатки. Безопасность силденафила у пациентов с пигментным ретинитом не изучалась, поэтому применение у этих пациентов противопоказано.

Нарушение слуха

У пациентов при применении всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, отмечали случаи внезапного снижения или потери слуха. У большинства таких пациентов имелись факторы риска снижения или потери слуха. Корреляции между применением ингибиторов ФДЭ5 и нарушением слуха не выявлено. В случае внезапного снижения или потери слуха необходимо прекратить применение препарата Силденафил-СЗ и немедленно обратиться к врачу. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным снижением или потерей слуха не установлена.

Кровотечения

Силденафил потенцирует антиагрегантный эффект нитропруссида натрия (донатора NO) in vitro. Отсутствует информация о безопасности применения силденафила у пациентов с кровотечениями или пептическими язвами в стадии обострения. Поэтому силденафил следует применять у таких пациентов с осторожностью только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами, предназначенными для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность силденафила в комбинации с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения эректильной дисфункции, не изучались. Поэтому применение подобных комбинаций противопоказано.

Препарат Силденафил-СЗ не предназначен для применения у женщин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных об отрицательном влиянии препарата Силденафил-СЗ в рекомендованных дозах на способности к управлению автомобилем или работе с механизмами нет. Пациенты должны оценить индивидуальную восприимчивость на прием препарата Силденафил-СЗ, т.к. возможно снижение АД, развитие нарушения зрения (хроматопсия, нечеткость зрительного восприятия) и головокружение, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

В связи с тем, что серьезные, в отдельных случаях летальные, реакции повышенной чувствительности (в т.ч. и анафилактические реакции) отмечались у пациентов, ранее получавших бета-лактамные антибиотики, необходимо перед назначением Тиментина точно установить отсутствие в анамнезе подобных реакций. В случае возникновения аллергических реакций следует прекратить применение препарата и провести поддерживающую терапию, развитие анафилактических реакций требует проведения неотложных мероприятий согласно принятым схемам.

Несмотря на то, что Тиментин обладает низкой токсичностью, свойственной антибиотикам пенициллинового ряда, при проведении длительной терапии рекомендуется периодически оценивать функции почек, печени и гемопоэза.

Усиление кровотечений отмечалось у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики. Подобные реакции, возможно, связаны с нарушением свертывания, агрегации тромбоцитов и удлинением протромбинового времени (преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью). При развитии кровотечения следует отменить препарат и провести соответствующие терапевтические мероприятия.

При назначении Тиментина больным, находящимся на бессолевой диете, необходимо учитывать содержание натрия в составе препарата.

Длительное применение препарата может привести к росту нечувствительных штаммов возбудителя.

При лечении смешанных инфекций, вызванных штаммами, чувствительными к тикарциллину (в т.ч. продуцирующими β-лактамазу), не требуется дополнительного назначения других антибиотиков.

С целью обеспечения адекватной терапии необходимо проводить соответствующие тесты на чувствительность возбудителя к антибиотику. Но, учитывая широкий спектр бактерицидной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов, комбинация тикарциллина и клавулановой кислоты применяется в качестве терапии первой линии для лечения смешанных инфекций до того момента, пока возбудитель не будет определен. Была показана эффективность комбинации тикарциллина и клавулановой кислоты, назначаемой в качестве монотерапии некоторых тяжелых инфекций, для лечения которых обычно применяются комбинации антибиотиков. Результаты тестов in vitro показали синергическое действие аминогликозидов и комбинации тикарциллина с клавулановой кислотой в отношении определенных штаммов Pseudomonas aeruginosa, что предполагает эффективность подобной комбинированной терапии (особенно в отношении пациентов с ослабленным иммунитетом). В этом случае оба препарата должны назначаться в рекомендованных терапевтических дозах. После получения результатов тестов на чувствительность терапия, при необходимости, должна быть скорректирована.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила, в основном, происходит под действием изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила.

Исследования in vivo

При популяционном фармакокинетическом анализе результатов клинического исследования было выявлено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как, кетоконазол, эритромицин, циметидин). При этом увеличения частоты нежелательных явлений у этих пациентов отмечено не было. Пациентам, принимающим ингибиторы изофермента CYP3A4, лечение силденафилом рекомендуется начинать с дозы 25 мг.

Одновременное применение силденафила (100 мг 1 раз/сут) с ингибитором ВИЧ-протеазы - ритонавиром (500 мг 2 раза/сут) (мощным ингибитором цитохрома Р450) увеличивает С_max и AUC силденафила в плазме крови на 300% (т.е. в 4 раза) и 1000% (т.е. в 11 раз) соответственно. Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляла примерно 200 нг/мл (при приеме только силденафила - 5 нг/мл). Учитывая результаты фармакокинетического исследования, одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы - саквинавира (ингибитор изофермента CYP3A4) в равновесном состоянии (1200 мг 3 раза/сут) с силденафилом (100 мг 1 раз/сут) увеличивает С_max и AUC силденафила на 140% и 210% соответственно. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Вероятно, более мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол и итраконазол) оказывают более выраженное действие на фармакокинетику силденафила.

При одновременном применении силденафила (100 мг однократно) с эритромицином (специфический ингибитор изофермента CYP3A4) в равновесном состоянии (500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) AUC силденафила увеличивается на 182%. У здоровых добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не вызывает изменений фармакокинетических показателей (AUC, С_max, ТС_max, скорость выведения или T_1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Циметидин (неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4) (800 мг) у здоровых добровольцев увеличивает концентрацию силденафила (50 мг) в плазме крови на 56%.

Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор изофермента CYP3A4 в стенке кишки, может незначительно увеличить концентрацию силденафила в плазме крови.

Однократное применение антацида (магния гидроксид и алюминия гидроксид) не изменяет биодоступность силденафила.

Хотя взаимодействие с перечисленными ниже препаратами специально не изучалось, популяционный фармакокинетический анализ не выявил изменений фармакокинетики силденафила при одновременном применении с: ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторами изофермента CYP2D6 (такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты), тиазидами и тиазидоподобными диуретиками, "петлевыми" и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами или индукторами изофермента CYP450 (такими как рифампицин и барбитураты).

Никорандил - представляет собой гибрид активатора калиевых каналов и нитрата. В связи с наличием нитрата в составе препарата возможно серьезное взаимодействие с силденафилом.

Влияние силденафила на фармакокинетику других препаратов

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IC₅₀>150 мкмоль). С_max силденафила после приема рекомендуемых доз составляет примерно 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил влияет на клиренс субстратов этих изоферментов. Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами ФДЭ, такими как теофиллин или дипиридамол.

Исследования in vivo

Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ, поэтому он усиливает гипотензивное действие нитратов. Одновременное применение с донаторами NO (такими как амилнитрит) или нитратами в любых формах противопоказано.

У некоторых пациентов одновременное применение силденафила с альфа-адреноблокаторами может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии. Артериальная гипотензия чаще всего развивается в течение 4 ч после приема силденафила. В клинических исследованиях изучали применение силденафила (25 мг, 50 мг или 100 мг) на фоне приема альфа-адреноблокатора - доксазозина в дозах 4 мг или 8 мг у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и стабильной гемодинамикой. Выявлено дополнительное снижение АД в горизонтальном положении пациента, в среднем, на 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст. соответственно, и в вертикальном положении - в среднем, на 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. У пациентов со стабильной гемодинамикой на фоне приема доксазозина при добавлении к терапии силденафила отмечены редкие случаи развития симптоматической ортостатической гипотензии, клинически проявляющейся головокружением, но без развития обморочных состояний.

Взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлено. Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного удлинения времени кровотечения при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой (150 мг).

Силденафил (50 мг) не потенцирует гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев (С_max этанола в сыворотке крови составила, в среднем, 80 мг/дл). Нежелательные эффекты гипотензивных препаратов, в т.ч. диуретиков, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, вазодилататоров, препаратов центрального действия, блокаторов адренергических нейронов, блокаторов медленных кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторов, не отличались у пациентов, применявших силденафил или плацебо. В исследовании по изучению лекарственного взаимодействия одновременного применения силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией отмечено дополнительное снижение в горизонтальном положении систолического АД на 8 мм рт. ст. и диастолического АД - на 7 мм рт. ст. Дополнительное снижение АД сопоставимо с таковым при приеме только силденафила у здоровых добровольцев.

Силденафил (100 мг) в равновесном состоянии не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы: саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.

Не рекомендуется сочетанное применение с пробенецидом. Пробенецид снижает канальцевую секрецию тикарциллина. Одновременное применение с пробенецидом приводит к замедлению выведения тикарциллина, однако не влияет на выведение клавулановой кислоты.

Тиментин проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении ряда микроорганизмов, в т.ч. синегнойной палочки. В связи с этим рекомендуется назначать Тиментин в сочетании с аминогликозидами для лечения угрожающих жизни инфекций, особенно больным с нарушением иммунитета. В этом случае указанные препараты вводят по отдельности в рекомендованных дозах.

Клавулановая кислота, может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса.

Как и другие антибиотики, тикарциллин может изменять состав кишечной микрофлоры, что приводит к низкой реабсорбции эстрогена и, как следствие, снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.

Фармацевтическое взаимодействие

При сочетанием применении Тиментина с аминогликозидами антибиотики не должны смешиваться в одном шприце, контейнерах или системах для в/в инфузий, т.к. это может привести к снижению активности аминогликозидов.

Тиментин недостаточно стабилен в инфузионных жидкостях, содержащих бикарбонат.

Не рекомендуется смешивать Тиментин с препаратами крови и другими протеиноподобными жидкостями, такими как гидролизаты белка, а также с в/в липидными эмульсиями.

Симптомы: при однократном применении препарата в дозе до 800 мг нежелательные реакции были такими же, как и в случае применения препарата в более низких дозах, но встречались чаще. При применении препарата в дозе 200 мг не происходило повышения эффективности, но частота нежелательных реакций (головная боль, приливы, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения) возрастала.

Лечение: проведение стандартных мероприятий по поддержанию жизненно важных функций организма; проведение симптоматической терапии. Диализ не ускоряет клиренс, поскольку силденафил в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея. Также возможно развитие дисбаланса объема жидкости и электролитов. При передозировке у некоторых пациентов может развиться повышенная нейромышечная возбудимость и судорожные приступы.

Лечение: при развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии. В случае передозировки тикарциллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.