Силденафил и Флувоксамин

• лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Препарат эффективен только при сексуальной стимуляции.

Внутрь, при необходимости, запивая небольшим количеством воды.

Рекомендуемая доза составляет 50 мг, которая принимается при необходимости, примерно за 1 ч до предполагаемой сексуальной активности. В зависимости от эффективности и переносимости дозу препарата Силденафил-СЗ можно увеличить до 100 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая частота применения препарата составляет 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Силденафил-СЗ не требуется.

При легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) дозу препарата Силденафил-СЗ следует уменьшить до 25 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть повышена до 50 мг и 100 мг.

Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с нарушением функции печени (например, при циррозе печени), дозу препарата следует уменьшить до 25 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть повышена до 50 мг и 100 мг.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение ритонавира противопоказано.

При одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин, за исключением ритонавира) начальная доза препарата Силденафил-СЗ не должна превышать 25 мг.

Чтобы уменьшить вероятность развития ортостатической гипотензии, необходимо добиться стабильного состояния гемодинамики на фоне терапии альфа-адреноблокаторами перед началом применения силденафила. Следует снизить начальную дозу препарата Силденафил-СЗ до 25 мг.

Устанавливается индивидуально. В начале лечения суточная доза составляет 50-100 мг (рекомендуется принимать на ночь). При недостаточной эффективности суточная доза может быть увеличена до 150-200 мг. Максимальная суточная доза - 300 мг. Если суточная доза более 100 мг, то ее следует разделить на 2-3 приема.

В соответствии с официальными рекомендациями ВОЗ лечение антидепрессантами следует продолжать, по крайней мере, в течение 6 месяцев после излечения депрессивного эпизода.

• повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата;
• одновременное применение с донаторами оксида азота (NO) (например, амилнитрит) или нитратами в любой форме, т. к. силденафил может усиливать антигипертензивное действие нитратов (опосредовано через NO/цГМФ);
• лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, не следует применять у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность (например, пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как: нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность);
• не изучалась безопасность и эффективность силденафила в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения эректильной дисфункции, поэтому одновременное применение противопоказано;
• противопоказано одновременное применение с ритонавиром;
• потеря зрения на один глаз вследствие передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза, независимо от того, связана она или нет с применением ингибиторов ФДЭ5;
• применение противопоказано при: тяжелых нарушениях функции печени, артериальной гипотензии (АД менее 90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенном нарушении мозгового кровообращения или инфаркте миокарда, фенилкетонурии, наследственных ретинальных дистрофиях (наследственные дегенеративные заболевания сетчатки), таких как пигментный ретинит (у некоторых пациентов имеются генетические дефекты фосфодиэстераз сетчатки), т.к. безопасность применения препарата Силденафил-СЗ у таких пациентов не изучалась.

По зарегистрированному показанию препарат Силденафил-СЗ не предназначен для применения у детей до 18 лет и женщин.

С осторожностью

• артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт. ст.); жизнеугрожающие аритмии; обструкция выносящего тракта левого желудочка сердца (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП));
• синдром множественной системной атрофии;
• анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони);
• состояния, предрасполагающие к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия);
• одновременный прием альфа-адреноблокаторов;
• заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
• обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки;
• эпизоды развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в анамнезе.

Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и "приливы".

Обычно побочные эффекты препарата Силденафил-СЗ слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

В исследованиях с применением фиксированной дозы показано, что частота некоторых нежелательных явлений повышается с увеличением дозы.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥1/10%), часто (от ≥1% до <10%), нечасто (от ≥0.1% до <1%), редко (от ≥0.01% до <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности (в т.ч. кожная сыпь), аллергические реакции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - ощущение жажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение, нарушение зрения, цианопсия; нечасто - боль в глазах, фотофобия, фотопсия, хроматопсия, покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия, мидриаз, конъюнктивит, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение работы слезного аппарата; редко - отек век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света, повышенная утомляемость глаз, видение предметов в желтом цвете (ксантопсия), видение предметов в красном цвете (эритропсия), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятные ощущения в глазах; частота неизвестна - неартериитная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия вен сетчатки, дефект полей зрения, диплопия*, временная потеря зрения или снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреальная тракция.

Со стороны органа слуха: нечасто - внезапное снижение или потеря слуха, шум в ушах, звон в ушах, боль в ушах.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, невропатия, парестезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия; редко - судороги*, повторные судороги*, обморок, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы"; нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение или повышение АД, увеличение ЧСС, нестабильная стенокардия, AV-блокада, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, сердечная недостаточность, отклонения в показаниях ЭКГ, кардиомиопатия; редко - фибрилляция предсердий, внезапная сердечная смерть*, желудочковая аритмия*.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - носовое кровотечение, ринит, астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля; редко - чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистой оболочки полости носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диспепсия; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение печеночных функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение; редко - гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - цистит, никтурия, недержание мочи, гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - увеличение молочных желез, нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена; редко - длительная эрекция и/или приапизм, кровотечение из полового члена.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: нечасто - ощущение жара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные паления, боль в области грудной клетки, случайные травмы; редко раздражительность.

* Побочные эффекты выявленные во время постмаркетинговых исследований.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Зрительные нарушения

В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва (НПИНЗН) - редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва ("застойный диск"), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно двукратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2.5-11.8 случаев на 100000 мужчин в возрасте ≥50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в т.ч. силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза перевешивает риск.

При применении препарата Силденафил-СЗ в дозах, превышавших рекомендуемые, нежелательные явления были сходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой (как правило, исчезает в первые 2 недели лечения); возможно - запор, анорексия, диспепсия, диарея, неприятные ощущения в эпигастральной области, сухость во рту, ощущение дискомфорта; редко - повышение активности печеночных ферментов, преимущественно у пациентов старческого возраста - транзиторная гипонатриемия (в некоторых случаях обусловлена синдромом неадекватной секреции АДГ, исчезает после отмены флувоксамина).

Со стороны ЦНС: возможны сонливость, головокружение, головная боль, бессонница, тревога, психомоторное возбуждение, чувство страха, тремор, ощущение дискомфорта, астения; после резкой отмены флувоксамина в редких случаях наблюдались головная боль, тошнота, головокружение, чувство страха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможно незначительное уменьшение ЧСС (на 2-6 уд./мин), ощущение сердцебиения, тахикардия.

Прочие: возможно повышенное потоотделение, изменение массы тела.

Некоторые из указанных выше побочных эффектов могут быть симптомами депрессии и не обусловлены действием флувоксамина.

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5).

Механизм действия

Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота (NO) посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз; ФДЭ1 - более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭ3 является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.

Клинические данные

Кардиологические исследования

Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического давления в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8.3 мм рт. ст., а диастолического давления - 5.3 мм рт. ст. Более выраженный, но также преходящий эффект на АД отмечался у пациентов, принимавших нитраты.

В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ИБС (более чем у 70% пациентов был стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии), систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7% и 6%, соответственно, а легочное систолическое давление снижалось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13%) аденозин-индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов) выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии уменьшилась. Продолжительность выполнения упражнения была достоверно больше (19.9 секунд; 0.9-38.9 секунд) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект переменой дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n=568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71% мужчин по сравнению с 18% в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как у лиц, принимающих более трех антигипертензивных препаратов.

Исследования зрительных нарушений

У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n=9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслер, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хэмфри и фотостресс).

Эффективность

Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 мес у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет, с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнера.

Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло: 62% (доза силденафила 25 мг), 74% (доза силденафила 50 мг) и 82% (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25% в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал, что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.

Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом, были 59% больных диабетом, 43% пациентов, перенесших радикальную простатэктомию и 83% пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16%, 15% и 12% в группе плацебо, соответственно).

Всасывание

Силденафил быстро всасывается. C_max в плазме крови при приеме натощак достигается в течение 30-120 мин (медиана 60 мин). Абсолютная биодоступность, в среднем, составляет около 41% (25-63%). Фармакокинетика (AUC и C_max) силденафила в диапазоне рекомендованных доз (25-100 мг) линейна. Прием пищи снижает скорость всасывания силденафила, а время достижения C_max удлиняется, в среднем, на 60 мин, C_max снижается, в среднем, на 29%.

Распределение

V_d силденафила в равновесном состоянии составляет, в среднем, 105 л. После однократного приема внутрь 100 мг силденафила C_max составляет примерно 440 нг/мл (коэффициент вариации (CV) 40%). Поскольку силденафил (и его основной циркулирующий N-деметилированный метаболит) на 96% связаны с белками плазмы крови, средняя концентрация в плазме крови свободной фракции силденафила составляет 18 нг/мл (38 нМ).

У здоровых добровольцев через 90 мин после однократного приема 100 мг силденафила в сперме определяется менее 0.0002% дозы (в среднем, 188 нг).

Метаболизм

Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия метаболита к фосфодиэстеразам сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% от активности неизмененного силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляет около 40% от концентрации силденафила. N-деметилированный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, его T_1/2 составляет около 4 ч.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный T_1/2 - 3-5 ч. Силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, через кишечник (примерно 80% дозы) и, в меньшей степени, почками (примерно13% дозы).

Фармакокинетика у пациентов отдельных групп

Пациенты пожилого возраста. У здоровых пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация силденафила и его активного N-деметилированного метаболита в плазме крови примерно на 90% выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет). Учитывая возрастные особенности связывания с белками плазмы крови, концентрация свободного силденафила в плазме крови увеличивается примерно на 40%.

Нарушение функции почек. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема 50 мг не изменялась. Средние показатели AUC и C_max N-деметилированного метаболита увеличивались на 126% и 73% соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами такого же возраста. Вследствие высокой межиндивидуальной вариабельности эти различия статистически незначимы. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к, примерно, двукратному увеличению значения AUC (100%) и C_max (88%) по сравнению с таковыми показателями у пациентов той же возрастной группы без нарушений функции почек.

Нарушение функции печени. У пациентов с циррозом печени класса А и В по классификации Чайлд-Пью клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и C_max (47%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

При беременности возможно применение для лечения легочной гипертензии в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При необходимости применения флувоксамина при беременности следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и возможный риск для плода.

Флувоксамин не следует применять в период лактации, т.к. данное активное вещество в небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

По зарегистрированному показанию препарат Силденафил-СЗ не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Коррекция дозы препарата Силденафил-СЗ у пациентов пожилого возраста не требуется.

У пациентов пожилого возраста дозу флувоксамина следует всегда повышать медленнее и с большей осторожностью.

Перед применением лекарственной терапии необходимо оценить анамнез и провести клиническое обследование с целью диагностики эректильной дисфункции и выявления ее возможных причин.

Препараты для лечения сексуальной дисфункции, включая силденафил, необходимо с осторожностью применять у пациентов с анатомическими деформациями полового члена (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с состояниями, предрасполагающими к приапизму (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

Лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, не следует применять у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность. Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Поэтому перед началом любой терапии эректильной дисфункции необходимо оценить состояние пациента.

Применение силденафила противопоказано у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.). Сексуальная активность нежелательна для пациентов с угрожающими жизни аритмиями, артериальной гипертензией (АД>170/100 мм рт. ст.). Отсутствует разница в частоте развития инфаркта миокарда (1.1 на 100 человеко-лет) и показателе смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0.3 на 100 человеко-лет) при применении силденафила по сравнению с пациентами из группы плацебо.

Сердечно-сосудистые осложнения

При постмаркетинговом применении силденафила зарегистрированы серьезные сердечно-сосудистые события (связанные по времени с приемом силденафила) в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия. Большинство из пациентов имели сердечно-сосудистые факторы риска. Многие из осложнений развивались во время или сразу после полового акта и некоторые - вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Невозможно определить причинно-следственную связь с какими-либо факторами.

Снижение АД

Силденафил оказывает системное сосудорасширяющее действие, приводящее к незначительному и преходящему снижению АД. Перед применением силденафила врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, аортальным стенозом, ГОКМП) или редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением автономной регуляции АД.

Одновременное применение с альфа-адреноблокаторами

Силденафил следует применять с осторожностью пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку одновременное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у отдельных восприимчивых пациентов. Артериальная гипотензия чаще всего развивается в течение 4 ч после приема силденафила. Ингибиторы ФДЭ5, включая силденафил, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, обладающими гипотензивным эффектом. При одновременном применении вазодилататоров возможно развитие чрезмерного снижения АД. Пациенты с нестабильной гемодинамикой на фоне применения альфа-адреноблокаторов подвергаются повышенному риску развития симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении с ингибиторами ФДЭ5. Чтобы свести к минимуму риск развития ортостатической гипотензии у таких пациентов, следует начинать терапию силденафилом только после достижения стабилизации показателей гемодинамики на фоне приема альфа-адреноблокаторов. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы силденафила до 25 мг. Если пациент уже получает силденафил, применение альфа-адреноблокаторов следует начинать с низкой дозы. При одновременном применении с ингибиторами ФДЭ5 дальнейшее снижение АД возможно связано с постепенным увеличением дозы альфа-адреноблокаторов. Кроме этого, врач должен разъяснить пациенту какие действия следует предпринять в случае развития ортостатической гипотензии (например, головокружения, предобморочного состояния, потери сознания). При появлении этих симптомов пациент должен присесть или принять горизонтальное положение.

Нарушения зрения

При применении всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, в редких случаях наблюдали развитие передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза, которая сопровождалась ухудшением или потерей зрения. У большинства таких пациентов имелись факторы риска, такие как экскавация (углубление) головки зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов ФДЭ5 и развитием передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза не установлена. При внезапной потере зрения пациенту следует оказать немедленную медицинскую помощь и прекратить применение препарата Силденафил-СЗ.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически обусловленные дефекты фосфодиэстераз сетчатки. Безопасность силденафила у пациентов с пигментным ретинитом не изучалась, поэтому применение у этих пациентов противопоказано.

Нарушение слуха

У пациентов при применении всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, отмечали случаи внезапного снижения или потери слуха. У большинства таких пациентов имелись факторы риска снижения или потери слуха. Корреляции между применением ингибиторов ФДЭ5 и нарушением слуха не выявлено. В случае внезапного снижения или потери слуха необходимо прекратить применение препарата Силденафил-СЗ и немедленно обратиться к врачу. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным снижением или потерей слуха не установлена.

Кровотечения

Силденафил потенцирует антиагрегантный эффект нитропруссида натрия (донатора NO) in vitro. Отсутствует информация о безопасности применения силденафила у пациентов с кровотечениями или пептическими язвами в стадии обострения. Поэтому силденафил следует применять у таких пациентов с осторожностью только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами, предназначенными для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность силденафила в комбинации с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения эректильной дисфункции, не изучались. Поэтому применение подобных комбинаций противопоказано.

Препарат Силденафил-СЗ не предназначен для применения у женщин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных об отрицательном влиянии препарата Силденафил-СЗ в рекомендованных дозах на способности к управлению автомобилем или работе с механизмами нет. Пациенты должны оценить индивидуальную восприимчивость на прием препарата Силденафил-СЗ, т.к. возможно снижение АД, развитие нарушения зрения (хроматопсия, нечеткость зрительного восприятия) и головокружение, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

При депрессии, как правило, существует высокая вероятность попытки суицида, которая может сохраняться до достижения достаточной ремиссии.

С осторожностью применяют у пациентов с указаниями в анамнезе на судороги. При развитии эпилептического припадка лечение флувоксамином следует прекратить.

Пациентам с печеночной или почечной недостаточностью в начале лечения флувоксамин следует назначать в низких дозах под строгим контролем врача.

При появлении симптомов, обусловленных повышением активности печеночных ферментов, флувоксамин следует отменить.

У пациентов пожилого возраста дозу флувоксамина следует всегда повышать медленнее и с большей осторожностью.

Имеются сообщения о развитии экхимозов и пурпуры при применении избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина. Учитывая это, следует с осторожностью назначать такие лекарственные средства, особенно одновременно с препаратами, влияющими на функции тромбоцитов (например, с атипичными антипсихотическими средствами и фенотиазинами, многими трициклическими антидепрессантами, НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту), а также больным с кровотечениями в анамнезе.

В период лечения не допускается употребление алкоголя.

Из-за отсутствия клинического опыта флувоксамин не рекомендуется применять для лечения депрессий у детей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, деятельность которых связана с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций, флувоксамин следует применять с осторожностью до окончательного определения индивидуальной реакции на лечение.

Лечение ингибиторами МАО следует прекратить за 2 недели до начала применения флувоксамина.

Флувоксамин может замедлять выведение препаратов, метаболизирующихся при участии микросомальных ферментов печени.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила, в основном, происходит под действием изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила.

Исследования in vivo

При популяционном фармакокинетическом анализе результатов клинического исследования было выявлено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как, кетоконазол, эритромицин, циметидин). При этом увеличения частоты нежелательных явлений у этих пациентов отмечено не было. Пациентам, принимающим ингибиторы изофермента CYP3A4, лечение силденафилом рекомендуется начинать с дозы 25 мг.

Одновременное применение силденафила (100 мг 1 раз/сут) с ингибитором ВИЧ-протеазы - ритонавиром (500 мг 2 раза/сут) (мощным ингибитором цитохрома Р450) увеличивает С_max и AUC силденафила в плазме крови на 300% (т.е. в 4 раза) и 1000% (т.е. в 11 раз) соответственно. Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляла примерно 200 нг/мл (при приеме только силденафила - 5 нг/мл). Учитывая результаты фармакокинетического исследования, одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы - саквинавира (ингибитор изофермента CYP3A4) в равновесном состоянии (1200 мг 3 раза/сут) с силденафилом (100 мг 1 раз/сут) увеличивает С_max и AUC силденафила на 140% и 210% соответственно. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Вероятно, более мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол и итраконазол) оказывают более выраженное действие на фармакокинетику силденафила.

При одновременном применении силденафила (100 мг однократно) с эритромицином (специфический ингибитор изофермента CYP3A4) в равновесном состоянии (500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) AUC силденафила увеличивается на 182%. У здоровых добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не вызывает изменений фармакокинетических показателей (AUC, С_max, ТС_max, скорость выведения или T_1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Циметидин (неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4) (800 мг) у здоровых добровольцев увеличивает концентрацию силденафила (50 мг) в плазме крови на 56%.

Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор изофермента CYP3A4 в стенке кишки, может незначительно увеличить концентрацию силденафила в плазме крови.

Однократное применение антацида (магния гидроксид и алюминия гидроксид) не изменяет биодоступность силденафила.

Хотя взаимодействие с перечисленными ниже препаратами специально не изучалось, популяционный фармакокинетический анализ не выявил изменений фармакокинетики силденафила при одновременном применении с: ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторами изофермента CYP2D6 (такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты), тиазидами и тиазидоподобными диуретиками, "петлевыми" и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами или индукторами изофермента CYP450 (такими как рифампицин и барбитураты).

Никорандил - представляет собой гибрид активатора калиевых каналов и нитрата. В связи с наличием нитрата в составе препарата возможно серьезное взаимодействие с силденафилом.

Влияние силденафила на фармакокинетику других препаратов

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IC₅₀>150 мкмоль). С_max силденафила после приема рекомендуемых доз составляет примерно 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил влияет на клиренс субстратов этих изоферментов. Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами ФДЭ, такими как теофиллин или дипиридамол.

Исследования in vivo

Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ, поэтому он усиливает гипотензивное действие нитратов. Одновременное применение с донаторами NO (такими как амилнитрит) или нитратами в любых формах противопоказано.

У некоторых пациентов одновременное применение силденафила с альфа-адреноблокаторами может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии. Артериальная гипотензия чаще всего развивается в течение 4 ч после приема силденафила. В клинических исследованиях изучали применение силденафила (25 мг, 50 мг или 100 мг) на фоне приема альфа-адреноблокатора - доксазозина в дозах 4 мг или 8 мг у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и стабильной гемодинамикой. Выявлено дополнительное снижение АД в горизонтальном положении пациента, в среднем, на 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст. соответственно, и в вертикальном положении - в среднем, на 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. У пациентов со стабильной гемодинамикой на фоне приема доксазозина при добавлении к терапии силденафила отмечены редкие случаи развития симптоматической ортостатической гипотензии, клинически проявляющейся головокружением, но без развития обморочных состояний.

Взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлено. Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного удлинения времени кровотечения при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой (150 мг).

Силденафил (50 мг) не потенцирует гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев (С_max этанола в сыворотке крови составила, в среднем, 80 мг/дл). Нежелательные эффекты гипотензивных препаратов, в т.ч. диуретиков, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, вазодилататоров, препаратов центрального действия, блокаторов адренергических нейронов, блокаторов медленных кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторов, не отличались у пациентов, применявших силденафил или плацебо. В исследовании по изучению лекарственного взаимодействия одновременного применения силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией отмечено дополнительное снижение в горизонтальном положении систолического АД на 8 мм рт. ст. и диастолического АД - на 7 мм рт. ст. Дополнительное снижение АД сопоставимо с таковым при приеме только силденафила у здоровых добровольцев.

Силденафил (100 мг) в равновесном состоянии не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы: саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с ингибиторами МАО существует вероятность развития серотонинового синдрома, особенно при одновременном применении с необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови алпразолама, бромазепама, диазепама и усиливаются их побочные эффекты в связи с тем, что флувоксамин ингибирует процессы метаболизма этих бензодиазепинов.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови амитриптилина, кломипрамина, имипрамина, мапротилина, тримипрамина, что обусловлено, по-видимому, тем, что флувоксамин является неконкурентным ингибитором изофермента CYP1A2, при участии которого происходит процесс N-деметилирования указанных антидепрессантов.

При одновременном применении c буспироном возможно уменьшение его эффективности; с вальпроевой кислотой - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты; с варфарином - возможно повышение концентрации варфарина в плазме крови и появление риска развития кровотечений; с галантамином - повышается вероятность усиления побочных эффектов галантамина; с галоперидолом - повышается концентрация лития в плазме крови.

При одновременном применении повышается концентрация карбамазепина в плазме крови, что обусловлено ингибированием его метаболизма в печени, главным образом, за счет подавления активности изофермента CYP2D6 под влиянием флувоксамина.

При одновременном применении значительно повышается концентрация клозапина в плазме крови, что у некоторых пациентов сопровождается развитием токсических эффектов клозапина.

При одновременном применении возможно уменьшение клиренса кофеина и усиление его эффектов. Данное взаимодействие обусловлено тем, что флувоксамин в значительной степени ингибирует изофермент CYP1A2, который является главным ферментом, ответственным за метаболизм кофеина.

При одновременном применении с метоклопрамидом описан случай развития экстрапирамидных нарушений.

При одновременном применении с оланзапином повышается концентрация оланзапина в плазме крови; с пропранололом - повышается концентрация пропранолола в плазме крови, что, по-видимому, обусловлено ингибированием флувоксамином изоферментов системы цитохрома P450, участвующих в метаболизме пропранолола.

При одновременном применении с теофиллином повышается концентрация теофиллина в плазме крови, что приводит к развитию токсических реакций. Данное взаимодействие обусловлено тем, что флувоксамин в значительной степени ингибирует изофермент CYP1A2, который является главным ферментом, ответственным за метаболизм теофиллина.

При одновременном применении уменьшается клиренс толбутамида и его метаболитов, что обусловлено ингибированием изофермента CYP2C9.

Имеются отдельные сообщения об усилении побочного действия фенитоина при его одновременном применении с флувоксамином.

При одновременном применении замедляется метаболизм и снижается клиренс хинидина.

Симптомы: при однократном применении препарата в дозе до 800 мг нежелательные реакции были такими же, как и в случае применения препарата в более низких дозах, но встречались чаще. При применении препарата в дозе 200 мг не происходило повышения эффективности, но частота нежелательных реакций (головная боль, приливы, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения) возрастала.

Лечение: проведение стандартных мероприятий по поддержанию жизненно важных функций организма; проведение симптоматической терапии. Диализ не ускоряет клиренс, поскольку силденафил в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.