Симартан-Н и Тромборедуктин

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия). Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

Повышенное содержание тромбоцитов у больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска, у которых текущая терапия плохо переносится или не снижает повышенного содержания тромбоцитов до приемлемого уровня.

Препарат Симартан-Н принимают внутрь, независимо от времени приема пищи.

Артериальная гипертензия - 1 таб. препарата Симартан-Н 1 раз/сут. При отсутствии терапевтического эффекта в течение 2-4 недель доза препарата Симартан-Н может быть увеличена до 2-х таб. 1 раз/сут. Максимальная доза - 2 таб. препарата Симартан-Н 1 раз/сут. Как правило, антигипертензивный эффект достигается в течение 3-х недель после начала терапии.

Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка - 1 таб. 1 раз/сут. При отсутствии терапевтического эффекта (не удается достичь целевых значений АД на фоне приема 1 таб.) доза препарата Симартан-Н может быть увеличена до 2-х таб. 1 раз/сут. Максимальная доза - 2 таб. 1 раз/сут.

Не требуется подбор начальной дозы пожилым пациентам и пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Применение препарата у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) - перед началом терапии препаратом необходимо восстановить ОЦК и/или содержание натрия в плазме крови.

Больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска определяют как больных, имеющих одну или несколько из следующих характеристик: возраст >60 лет; содержание тромбоцитов >1000×10⁹/л; наличие тромбо-геморрагических осложнений в анамнезе.

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза - 1 мг/сут в 2 приема по 500 мкг. Начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение 1 недели. После этого дозу можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, снижающей и/или поддерживающей содержание тромбоцитов до/на уровне менее 600×10⁹/л, оптимальный уровень - между 150×10⁹/л и 400×10⁹/л. Скорость повышения дозы не должна превышать 500 мкг/сут в течение недели, максимальная разовая доза - 2.5 мг.

Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида. Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю содержание тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, а затем, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно падение содержания тромбоцитов наблюдается на 14-21-й день после начала лечения, а у большинства пациентов достаточный терапевтический эффект достигается и поддерживается при дозе 1-3 мг/сут.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• повышенная чувствительность к производным сульфонамида;
• анурия;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), холестаз;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• дегидратация;
• рефрактерная гипокалиемия и гиперкалиемия;
• трудноконтролируемый сахарный диабет;
• болезнь Аддисона;
• первичный гиперальдостеронизм;
• беременность, период грудного вскармливания;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (скорость
  клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1.73 м²).

С осторожностью

Пациентам с нарушениями водно-электролитного баланса крови, например, на фоне диареи или рвоты (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия).

Пациентам с почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин); печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; ИБС; сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; цереброваскулярные заболевания; аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией; сахарным диабетом, гиперкальциемией: с отягощенным аллергологическим анамнезом и бронхиальной астмой; а также при системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч., системной красной волчанке); гиповолемии (в т.ч. на фоне применения высоких доз диуретиков); а также, при одновременном назначении с НПВП, в т.ч., ингибиторами ЦОГ-2; острый приступ миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы; ангионевротический отек в анамнезе: симптоматическое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, подагра; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения), хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; применение у пациентов негроидной расы.

Умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции печени; умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции почек (КК <50 мл/мин); детский возраст до 7 лет; повышенная чувствительность к анагрелиду.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0.1%, но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0.1%; очень редко - 0.01%, включая отдельные сообщения; частота не установлена (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности. При постмаркетинговом применении лозартана/гидрохлоротиазида наблюдались следующие нежелательные явления.

Со стороны пищеаарительной системы: редко - гепатит.

Лабораторные показатели: редко - гиперкалиемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Следующие нежелательные явления наблюдались при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

Лозартан

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, экхимозы, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: редко -- анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, подагра.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение, бессонница; нечасто - беспокойство, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморок, тревога, тревожные расстройства, панические расстройства, спутанность сознания, депрессия, сонливость, расстройство сна, ухудшение памяти.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения, ощущение сухости и жжения в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, кашель, инфекции верхних дыхательных путей (повышенная температура тела, боль в горле, синусопатия, синусит, фарингит); нечасто - фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, ринит, носовое кровотечение, дискомфорт в глоточной области.

Со стороны органов ЖКТ: часто - тошнота, диарея, диспептические явления, боль в животе; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, зубная боль, рвота, метеоризм, гастрит, запор.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - судороги, миалгия, боль в спине, в ногах; нечасто - артралгия, боль в руках, в плече, колене, артрит, фибромиалгия, мышечная слабость, припухлость суставов, костно-мышечная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия (дозозависимая), ощущение сердцебиения, тахи- или брадикардия, аритмии, стенокардия, боль в груди, AV-блокада II степени, цереброваскулярные события, инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, ослабление либидо, импотенция.

Со стороны кожных покровов: нечасто - сухость кожи, эритема, "приливы" крови к коже лица, фотосенсибилизация, кожный зуд, сыпь, повышенное потоотделение, алопеция, дерматит.

Прочие: часто - астения, повышенная утомляемость; нечасто - отек липа, лихорадка.

Лабораторные показатели: часто - гиперкалиемия, снижение гематокрита и гемоглобина; нечасто - повышение концентрации мочевины и креатинина; очень редко - повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Гидрохлоротиазид

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции; очень редко - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эритродермия, обратимые немфигоидные реакции, эксфолиативный дерматит, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, ангионевротический отек гортани, глотки, языка, лица, губ, слизистых оболочек (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - потеря аппетита, гипергликемия, гиперурикемия, нарушения водно-злектролитного баланса (в частности гипокалиемия и гипонатриемия, гипомагниемия и гипохлоремия, а также гиперкальциемия). Лечение тиазидами может снижать толерантность к глюкозе, и латентно протекающий сахарный диабет может манифестироваться; очень редко - метаболический алкалоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, бессонница.

Со стороны органа зрения: редко - снижении продукции слезной жидкости, нарушение зрения; очень редко - конъюнктивит; частота не установлена - острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - некротизирующий васкулит.

Со стороны органов дыхания: нечасто - респираторный дистресс синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легких).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сиалоденит, раздражение слизистой оболочки ЖКТ, тошнота, рвота, диарея, запор, желтуха (внутрипеченочный холестаз), панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - фотосенсибилизация, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобный синдром.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - судороги мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общие нарушения: нечасто - повышение температуры тела.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.

Со стороны обмена веществ: часто - задержка жидкости; нечасто - отеки, снижение массы тела; редко - увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия; редко - сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, диплопия, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, тахикардия; нечасто - застойная сердечная недостаточность, повышение АД, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; редко - стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония; редко - гипертензия легочной артерии, инфильтраты в легких; неизвестно - аллергический альвеолит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота; нечасто - диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство; редко - колит, гастрит, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; неизвестно - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, изменение цвета кожи, зуд; редко - сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия, боль в спине.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - импотенция; редко - ночное недержание мочи, почечная недостаточность; неизвестно - тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - боль в груди, слабость, озноб, общее недомогание, лихорадка; редко - астения, боль, гриппоподобный синдром.

Со стороны лабораторных показателей: редко - повышение концентрации креатинина в крови.

Средство для лечения тромбоцитемии, ингибитор ФДЭ3 циклического аденозинмонофосфата (АМФ). Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению содержания тромбоцитов до конца не изучен. В настоящий момент установлено, что анагрелид селективно действует на тромбоциты in vitro и in vivo.

Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей торможение формирования тромбоцитов, вызываемое анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные эффекты in vivo обнаружены в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших анагрелид.

После перорального приема анагрелида около 70% активного вещества всасывается из ЖКТ. При приеме натощак в дозе 0.5 мг C_max в плазме крови достигается через 1 ч; T_1/2 составляет примерно 1.3 ч. В диапазоне доз 0.5-2 мг фармакокинетика анагрелида пропорциональна дозе. Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. менее 1% принятой дозы анагрелида выводится с мочой в неизмененном виде. Обнаружены два метаболита анагрелида - 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолин и 3-гидрокси-анагрелид. Среднее содержание 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолина в моче составляет 18 - 35% принятой дозы анагрелида.

Анализ фармакокинетики анагрелида у здоровых добровольцев показал, что прием пищи снижает C_max анагрелида в плазме крови на 14%, но увеличивает AUC на 20%. Наблюдается более выраженное снижение C_max активного метаболита - на 29%, при этом AUC метаболита не изменяется.

Признаков накопления анагрелида в плазме крови не обнаружено. Также не выявлено влияние анагрелида на собственный клиренс.

Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками с эссенциальной тромбоцитемией в возрасте 7-14 лет свидетельствуют о том, что величины C_max анагрелида в плазме крови и AUC, нормализованные по дозе и массе тела, у детей/подростков меньше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к меньшей степени воздействия активного метаболита. Эти отличия могут отражать более эффективный метаболический клиренс анагрелида у пациентов молодого возраста.

Данные по фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пациентами пожилого возраста с эссенциальной тромбоцитемией (65-75 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (22-50 лет) свидетельствуют о том, что величины C_max анагрелида в плазме крови и AUC у них больше на 36% и 61% соответственно, а C_max в плазме крови и AUC активного метаболита - 3-гидрокси-анагрелида - меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены менее выраженным местным (до попадания в системный кровоток) метаболизмом анагрелида до 3-гидрокси-анагрелида у пациентов пожилого возраста.

Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Анагрелид не следует применять при беременности. В случае необходимости применения при беременности или при наступлении беременности в период лечения пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.

В период лечения анагрелидом женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции.

Неизвестно, выводится ли анагрелид с грудным молоком. При необходимости применения анагрелида в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях на животных показано наличие у анагрелида репродуктивной токсичности.

Перед применением анагрелида у пациентов со слабым нарушением функции печени следует сопоставить пользу и возможный риск применения. Не рекомендуется применять анагрелид при повышении активности трансаминаз более чем в 5 раз выше ВГН.

Перед применением анагрелида у пациентов с нарушением функции почек следует сопоставить пользу и возможный риск применения.

В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая полный клинический анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты), определение активности печеночных ферментов АЛТ и ACT, а также оценку функции почек (определение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови).

Содержание тромбоцитов обычно повышается через 4 дня после отмены анагрелида и возвращается к исходному уровню через 10-14 дней.

Описаны случаи кардиомегалии и застойной сердечной недостаточности. У пациентов любого возраста с подтвержденным заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца анагрелид следует применять с осторожностью, и только в том случае, если ожидаемая польза лечения превышает возможный риск. Анагрелид является ингибитором ФДЭ3 циклического АМФ и оказывает положительное инотропное действие, поэтому перед началом лечения рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, включая, при необходимости, эхокардиографию и ЭКГ. В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений, которые могут требовать дополнительного обследования.

Не рекомендуется применять анагрелид одновременно с другими ингибиторами ФДЭ3, в т.ч. с милриноном, амриноном, эноксимоном, олприноном и цилостазолом.

Использование в педиатрии

Опыт применения анагрелида у детей ограничен. Анагрелид следует применять с осторожностью у детей старше 7 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. анагрелид может вызывать головокружение и другие побочные эффекты.

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и омепразол, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие препараты теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.

Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых осуществляется по этому же механизму, например, с теофиллином.

Анагрелид является ингибитором ФДЭ3. Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих таким же действием, в т.ч. инотропных препаратов милринона, амринона, эноксимона, олпринона и цилостазола.

В дозах, рекомендуемых для лечения эссенциальной тромбоцитемии, анагрелид теоретически может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.

Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный прием анагрелида в дозе 1 мг 1 раз/сут вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз/сут может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Поэтому из-за отсутствия соответствующих данных для больных эссенциальной тромбоцитемией, перед началом совместного применения этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для больных с высоким риском развития кровотечений.

У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но не оказывает существенного влияния на его системное воздействие.