Симбалта и Цефурус

Депрессия, генерализованное тревожное расстройство, болевая форма периферической диабетической невропатии, хронический болевой синдром костно-мышечной системы.

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры);
• инфекции ЛОР-органов (синусит, тонзиллит, фарингит);
• инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, симптоматическая бактериурия);
• гонорея;
• инфекции кожи и мягких тканей (рожа, пиодермия, импетиго, фурункулез, целлюлит, раневая инфекция, эризипелоид);
• инфекции костей и суставов (остеомиелит, септический артрит);
• инфекции органов малого таза (эндометрит, аднексит, цервицит);
• сепсис;
• менингит;
• болезнь Лайма (боррелиоз).

Профилактика инфекционных осложнений при операциях на органах грудной клетки (в т.ч. при операциях на легких, сердце, пищеводе), брюшной полости, таза, суставах, в сосудистой хирургии при высокой степени риска инфекционных осложнений, при ортопедических операциях.

Рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг 1 раз/сут.

При необходимости можно увеличить суточную дозу с 60 мг до максимальной дозы 120 мг/сут в 2 приема.

Препарат назначают в/м и в/в (струйно или капельно).

В/в и в/м взрослым назначают по 750 мг 3 раза/сут; при инфекциях тяжелого течения дозу увеличивают до 1.5 г 3-4 раза/сут (при необходимости интервал между введениями может быть сокращен до 6 ч). Средняя суточная доза - 3-6 г.

Детям старше 3 мес назначают по 30-100 мг/кг/сут в 3-4 введения. Для большинства инфекций оптимальная доза составляет 60 мг/кг/сут.

Новорожденным и детям до 3 мес назначают 30 мг/кг/сут в 2-3 введения.

При гонорее - в/м 1.5 г однократно (или в виде 2 инъекций по 750 мг с введением в разные области, например, в обе ягодичные мышцы).

При бактериальном менингите - в/в по 3 г каждые 8 ч; детям младшего и старшего возраста - 150-250 мг/кг/сут в 3-4 введения, новорожденным - 100 мг/кг/сут.

При пневмонии - в/м или в/в по 1.5 г 2-3 раза/сут в течение 48-72 ч, затем переходят на прием внутрь (используют лекарственные формы для приема внутрь) по 500 мг 2 раза/сут в течение 7-10 дней.

При обострении хронического бронхита назначают в/м или в/в по 750 мг 2-3 раза/сут в течение 48-72 ч, затем переходят на прием внутрь (используют лекарственные формы для приема внутрь) по 500 мг 2 раза/сут в течение 5-10 дней.

Для профилактики послеоперационных осложнений:

• при операциях на сердце, легких, пищеводе и сосудах – в/в 1.5 г за 0.5-1 ч до операции и по 750 мг в/в или в/м каждые 8 ч при длительных операциях в течение последующих 24-48 ч (при операциях на открытом сердце общая доза до 6 г);
• при операциях на брюшной полости, органах таза и при ортопедических операциях – в/в 1.5 г при индукции анестезии, затем дополнительно в/м по 750 мг через 8 и 16 ч после операции;
• при полной замене сустава – 1.5 г порошка смешивают в сухом виде с каждым пакетом полимера метилметакрилатного цемента перед добавлением жидкого мономера.

При хронической почечной недостаточности у взрослых необходима коррекция режима дозирования. При КК 10-20 мл/мин назначают в/в или в/м по 750 мг 2 раза/сут, при КК менее 10 мл/мин - по 750 мг 1 раз/сут.

При хронической почечной недостаточности у детей режим дозирования должен быть изменен в соответствии с рекомендациями для взрослых.

Пациентам, находящимся на непрерывном гемодиализе с использованием артериовенозного шунта или на гемофильтрации высокой скорости в отделениях интенсивной терапии, назначают по 750 мг 2 раза/сут. Для пациентов, находящихся на гемофильтрации низкой скорости, назначают дозы, рекомендуемые при нарушении функции почек.

Приготовление суспензии и раствора для парентерального введения

Для приготовления суспензии для в/м введения к 750 мг (флакон объемом 10 мл) добавляют 3 мл воды для инъекций, к 1.5 г (флакон объемом 20 мл) - 6 мл воды для инъекций. Осторожно встряхивать до образования суспензии.

Для приготовления раствора для в/в струйного введения к 750 мг (флакон объемом 10 мл) добавляют 9 мл воды для инъекций; к 1.5 г (флакон объемом 20 мл) - 14 мл воды для инъекций.

Для приготовления раствора для в/в инфузий - кратковременных в/в вливаний (например, до 30 мин) - 1.5 г растворяют в 50 мл воды для инъекций. Этот раствор можно вводить непосредственно в вену или в инфузионную систему, если больному парентерально вводят жидкости.

Некомпенсированная закрытоугольная глаукома; заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью; почечная недостаточность тяжелой степени (KK <30 мл/мин); неконтролируемая артериальная гипертензия; одновременное применение с ингибиторами МАО, одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина); повышенная чувствительность к дулоксетину.

• повышенная чувствительность (в т.ч. к другим цефалоспоринам, пенициллинам и карбапенемам).

С осторожностью следует назначать препарат новорожденным (в т.ч. недоношенным), при хронической почечной недостаточности, кровотечениях и заболеваниях ЖКТ (в т.ч. в анамнезе, неспецифическом язвенном колите), ослабленным и истощенным пациентам, при беременности, в период лактации, при одновременном применении с аминогликозидами, "петлевыми" диуретиками.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение (кроме вертиго), нарушения сна (сонливость или бессонница), головная боль (головная боль отмечалась реже, чем на фоне приема плацебо); иногда - тремор, слабость, нечеткость зрения, летаргия, тревога, зевота; очень редко - глаукома, мидриаз, нарушения зрения, возбуждение, дезориентация.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, тошнота, запор; иногда - диарея, рвота, снижение аппетита, изменение вкуса, нарушения показателей функции печени; очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности ЩФ, АЛТ, АСТ и уровня билирубина; отрыжка, гастроэнтерит, стоматит.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - мышечная напряженность и/или подергивания; очень редко - бруксизм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердцебиение; очень редко - ортостатическая гипотензия, синкопе (особенно в начале терапии), тахикардия, повышение АД, похолодание конечностей.

Со стороны половой системы: иногда - аноргазмия, снижение либидо, задержка и нарушение эякуляции, эректильная дисфункция.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - затрудненное мочеиспусканние; очень редко - никтурия.

Прочие: иногда - снижение массы тела, повышенное потоотделение, приливы, ночная потливость; очень редко - анафилактические реакции, жажда, гипонатриемия, озноб, ангионевротический отек, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, плохое самочувствие, чувство жара и/или холода, повышение массы тела, дегидратация, фотосенсибилизация. При отмене часто отмечались головокружение, тошнота, головная боль. У пациентов с болевой формой диабетической невропатии может наблюдаться незначительное увеличение глюкозы в крови натощак.

Аллергические реакции: озноб, сыпь, зуд, крапивница; редко - многоформная эритема, бронхоспазм, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм, лекарственная лихорадка, сывороточная болезнь, анафилактический шок, кожный васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота или запор, метеоризм, спазмы и боль в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, кандидоз полости рта, глоссит, псевдомембранозный энтероколит, нарушение функции печени (повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ), гипербилирубинемия, холестаз.

Со стороны половой системы: зуд в промежности, вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (снижение клиренса креатинина, повышение содержания креатинина и/или азота мочевины в крови), дизурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны органов кроветворения: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, снижение гемоглобина и гематокрита.

Со стороны нервной системы: судороги.

Со стороны органов чувств: снижение слуха.

Местные реакции: при в/м введении - боль, раздражение и инфильтрат в месте введения; при в/в введении – флебит, тромбофлебит.

Лабораторные показатели: ложноположительный тест Кумбса, гипопротромбинемия, удлинение протромбинового времени.

Цефуроксим относится к цефалоспориновым антибиотикам II поколения для парентерального введения. Цефуроксим активен в отношении широкого спектра возбудителей, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы. Бактерицидное действие цефуроксима связано с подавлением синтеза клеточной стенки бактерий.

Цефуроксим активен in vitro в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, устойчивые к пенициллинам и за исключением штаммов, резистентных к метициллину), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (и другие β-гемолитические стрептококки), Streptococcus группы В (Streptococcus agalactiae), Streptococcus mitis (группы viridans); аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae (в т.ч. ампициллин-резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae (в т.ч. ампициллин-резистентные штаммы), Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Providencia spp. (в т.ч. и Providencia rettgeri), Neisseria gonorrhoeae (включая продуцирующие пенициллиназу и не продуцирующие пенициллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Salmonella spp., Bordetella pertussis; анаэробных микроорганизмов: грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus и Peptostreptococcus spр.), Clostridium spp., Bacteroides spp. (кроме Bacteroides fragilis), Fusobacterium spp., Propionibacterium spp.; других микроорганизмов: Borrelia burgdorferi.

Устойчивы к цефуроксиму следующие микроорганизмы: Clostridium difficile, Pseudomonas spp., Campylobacter spp., Acinetobacter calcoaceticus, Listeria monocytogenes, метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis; Legionella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Bacteroides fragilis.

После приема внутрь дулоксетин хорошо абсорбируется из ЖКТ, всасывание начинается через 2 ч после приема, C_max достигается через 6 ч после приема. Прием одновременно с пищей увеличивает время достижения C_max до 10 ч, что уменьшает степень всасывания (приблизительно на 10%), но не влияет на величину C_max.

Связывание с белками плазмы высокое (более 90%), в основном с альбумином и α₁-глобулином. Нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками. Дулоксетин активно биотрансформируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, которые катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат конъюгат 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина). Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. T_1/2 составляет 12 ч. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/ч. Выводится с мочой в виде метаболитов.

Всасывание

После в/м введения препарата в дозе 750 мг C_max достигается через 15-60 мин и составляет 27 мкг/мл. При в/в введении препарата в дозах 750 мг и 1.5 г C_max достигается через 15 мин и составляет 50 мкг/мл и 100 мкг/мл соответственно. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 5.3 и 8 ч соответственно.

Распределение и метаболизм

Не метаболизируется в печени.

Связывание с белками плазмы - 33-50%. Терапевтические концентрации достигаются в плевральной жидкости, желчи, мокроте, миокарде, коже и мягких тканях. Концентрации цефуроксима, превышающие минимальную подавляющую концентрацию для большинства распространенных микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, синовиальной жидкости и внутриглазной жидкости. При менингите проникает через ГЭБ. Проходит через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Выведение

T_1/2 при в/в и в/м введении - 1.3-1.5 ч, у новорожденных детей - 2-2.5 ч.

85-90% выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в неизмененном виде в течение 8 ч (большая часть препарата выводится в течение первых 6 ч, создавая при этом высокие концентрации в моче); через 24 ч выводится полностью (50% - путем канальцевой секреции, 50% - путем клубочковой фильтрации).

Применение дулоксетина при беременности возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения дулоксетина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (из-за отсутствия опыта применения).

Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период применения дулоксетина им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

С осторожностью следует назначать препарат новорожденным (в т.ч. недоношенным).

Детям старше 3 мес назначают препарат в/в и в/м по 30-100 мг/кг/сут в 3-4 введения. Для большинства инфекций оптимальная доза составляет 60 мг/кг/сут.

Новорожденным и детям до 3 мес назначают 30 мг/кг/сут в 2-3 введения.

При бактериальном менингите - в/в детям младшего и старшего возраста - 150-250 мг/кг/сут в 3-4 введения, новорожденным - 100 мг/кг/сут.

С осторожностью применяют при обострении маниакального/гипоманиакального состояния, эпилептических припадках, мидриазе, нарушении функции печени или почек, у пациентов со склонностью к суицидальным попыткам.

При назначении ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с ингибиторами МАО отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом (гипертермия, ригидность, миоклонус, различные нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций организма и изменения психического статуса, включая выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому). Такие реакции возможны также в случаях, когда ингибитор обратного захвата серотонина был отменен незадолго до назначения ингибиторов МАО (возможно развитие симптомов, в т.ч. характерных для злокачественного нейролептического синдрома).

Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ингибиторов МАО не оценивались ни у людей, ни у животных. Применение дулоксетина одновременно с ингибиторами МАО или в период до 14 дней после их отмены не рекомендуется, т.к. дулоксетин является ингибитором обратного захвата серотонина, и норэпинефрина (норадреналина). Ингибиторы МАО не следует назначать в течение как минимум 5 дней после отмены дулоксетина.

С осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе, а также с эпилептическими припадками в анамнезе.

Депрессивные состояния сопровождаются высоким риском развития суицидального поведения. Вследствие этого пациенты с диагнозом депрессии, принимающие дулоксетин, должны информировать врача о любых беспокоящих мыслях и чувствах.

На фоне применения дулоксетина возможно развитие мидриаза, следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными заболеваниями сердечно-сосудистой системы рекомендуется контролировать АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, принимающие дулоксетин, должны соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности (из-за возможного возникновения сонливости).

Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, могут проявлять гиперчувствительность к цефалоспориновым антибиотикам.

В процессе лечения необходим контроль функции почек, особенно у больных, получающих препарат в высоких дозах, у пациентов пожилого возраста, с заболеванием почек в анамнезе, при одновременном применении с аминогликозидами и "петлевыми" диуретиками.

Лечение продолжают в течение 48-72 ч после исчезновения симптомов.

В случае инфекций, вызванных Streptococcus pyogenes, курс лечения - не менее 7-10 дней.

Во время лечения возможна ложноположительная прямая реакция Кумбса и ложноположительная реакция мочи на глюкозу. У пациентов, получающих цефуроксим, при определении концентрации глюкозы в крови рекомендуют использовать тесты с глюкозооксидазой или гексокиназой.

Псевдомембранозный колит наблюдается при использовании широкого спектра антибиотиков, возможность его возникновения необходимо иметь в виду у пациентов с тяжелой диареей, возникшей во время или после курса лечения антибиотиками.

Во время лечения нельзя употреблять этанол.

На фоне лечения менингита у детей возможно снижение слуха.

При переходе от парентерального введения к приему внутрь следует учитывать тяжесть инфекции, чувствительность микроорганизмов и общее состояние пациента. Если нет клинического эффекта через 72 ч от начала лечения, парентеральный курс терапии должен быть продолжен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение дулоксетина (в дозе 60 мг 2 раза/сут) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм других лекарственных средств - субстратов CYP1A2.

Одновременный прием дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP1A2 (например, фторхинолоны) может привести к повышению концентрации дулоксетина, т.к. CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина (назначение такой комбинации требует осторожности и снижения доз дулоксетина).

Мощный ингибитор CYP1A2 флувоксамин (при приеме в дозе 100 мг 1 раз/сут) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77%.

При назначении дулоксетина с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 и имеющими узкий терапевтический индекс, следует проявлять осторожность (т.к. дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6). При одновременном применении с дулоксетином в дозе 60 мг 2 раза/сут AUC дезипрамина (субстрата CYP2D6) повышается в 3 раза. Одновременное применение с дулоксетином (в дозе 40 мг 2 раза/сут) повышало стабильную часть AUC толтеродина (применявшегося в дозе 2 мг 2 раза/сут) на 71%, но не оказывало влияния на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита. Одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP2D6 может привести к повышению концентраций дулоксетина. Пароксетин (при применении в дозе 20 мг 1 раз/сут) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами CYP2D6 (например, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) следует соблюдать осторожность.

При одновременном применении дулоксетина и других лекарственных средств, влияющих на ЦНС и обладающих сходным механизмом действия (включая этанол и этанолсодержащие препараты), возможно взаимное усиление эффектов (такая комбинация требует осторожности).

Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому одновременное применение с другими лекарственными средствами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.

Одновременное пероральное назначение "петлевых" диуретиков замедляет канальцевую секрецию, снижает почечный клиренс, повышает концентрацию в плазме и увеличивает T_1/2 цефуроксима.

При одновременном применении с аминогликозидами и диуретиками повышается риск возникновения нефротоксических эффектов.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически совместим с водными растворами, содержащими до 1% лидокаина гидрохлорида, 0.9% раствором натрия хлорида, 5% и 10% раствором декстрозы (глюкозы), 0.18% раствором натрия хлорида и 4% раствором декстрозы (глюкозы), 5% раствором декстрозы (глюкозы) и 0.9% раствором натрия хлорида, раствором Рингера, раствором лактата натрия, раствором Хартмана, гепарином (10 ЕД/мл и 50 ЕД/мл) в 0.9% растворе натрия хлорида.

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами, раствором натрия бикарбоната 2.74%.

Симптомы: возбуждение ЦНС, судороги.

Лечение: симптоматическая терапия, гемодиализ и перитонеальный диализ.