Симвалимит и Эриведж

Гиперхолестеринемия:

• первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготные семейная и несемейная, типы IIa, IIb и смешанный по классификации Фредриксона) - при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина и других немедикаментозных мероприятий (физическая нагрузка и снижение массы тела) у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, гиперлипопротеинемия, не поддающаяся коррекции специальной диетой и физической нагрузкой;

Ишемическая болезнь сердца:

• вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда (для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза), инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения, уменьшение риска процедур реваскуляризации.

Метастатическая или местно-распространенная базальноклеточная карцинома у взрослых:

• при рецидиве после хирургического лечения;
• при нецелесообразности хирургического лечения или лучевой терапии.

До начала лечения препаратом Симвалимит пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения. Симвалимит следует принимать внутрь 1 раз/сут вечером, запивая достаточным количеством воды.

Время приема препарата не следует связывать с приемом пищи.

Длительность применения препарата определяется лечащим врачом индивидуально.

Гиперхолестеринемия

Рекомендуемая доза препарата Симвалимит для лечения гиперхолестеринемии варьирует от 5 до 80 мг 1 раз/сут вечером. Рекомендуемая начальная доза препарата обычно для пациентов с гиперхолестеринемией составляет 10 мг. Максимальная суточная доза - 80 мг. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели. У большинства больных оптимальный эффект достигается при приеме препарата в дозах до 20 мг/сут.

У больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая суточная доза препарата Симвалимит составляет 40 мг (2 таб. по 20 мг) 1 раз/сут вечером или 80 мг в три приема (20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером). Таким пациентам рекомендуется применять Симвалимит в сочетании с другой гиполипидемической терапией (например, аферезом ЛПНП).

Ишемическая болезнь сердца

При лечении больных с ИБС или высоким риском развития ИБС, с гиперлипидемией или без нее, эффективные дозы препарата Симвалимит составляют 20-40 мг/сут. Поэтому рекомендуемая начальная доза у таких больных - 20 мг/сут. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг/сут (2 таб. по 20 мг препарата Симвалимит ). Если содержание ЛПНП менее 75 мг/мл (1.94 ммоль/л), содержание общего холестерина - менее 140 мг/мл (3.6 ммоль/л), дозу препарата необходимо уменьшить.

Сопутствующая терапия

У больных, получающих лечение циклоспорином, даназолом, гемфиброзилом, другими фибратами или никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах (более 1 г/сут), рекомендуемая максимальная суточная доза препарата Симвалимит не должна превышать 10 мг. Дальнейшего повышения дозы в таких ситуациях не рекомендуется. Для пациентов, одновременно принимающих амиодарон или верапамил, суточная доза препарата Симвалимит не должна превышать 20 мг.

Для пациентов, одновременно принимающих дилтиазем, суточная доза препарата Симвалимит не должна превышать 40 мг.

У больных пожилого возраста и у больных с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется.

У больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Симвалимит не должна превышать 10 мг/сут. При необходимости увеличения дозы проводится тщательное наблюдение за такими больными.

Эриведж назначается и применяется только под наблюдением специалиста, обладающего достаточным опытом и знаниями в области лечения данной нозологии.

Принимают внутрь по 150 мг 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой. Вскрывать капсулу нельзя.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности терапию препаратом Эриведж следует прекратить.

Если прием препарата Эриведж был пропущен, то следует возобновить его прием в обычное время; не следует принимать пропущенную дозу или ее увеличивать.

Дозирование в особых случаях

У пациентов пожилого возраста ≥65 лет коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность препарата Эриведж у детей и подростков не установлена. Пациентам детского возраста и подросткам не следует принимать препарат.

Препарат выводится почками в незначительных количествах. Безопасность и эффективность препарата Эриведж у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию висмодегиба. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек недостаточно.

Безопасность и эффективность препарата Эриведж для пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени экспозиция висмодегиба не повышается, однако в отношении пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени требуется тщательное наблюдение на предмет возникновения побочных реакций.

• заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии;
• одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (изофермент CYP3A4) (например, итраконазол, кетоконазол, ингибиторов ВИЧ-протеазы, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон);
• заболевания скелетной мускулатуры (миопатия);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к симвастатину или к другим компонентам препарата, а также к другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМК-КоА-редуктазы) в анамнезе.

С осторожностью: алкоголизм, заболевания печени в анамнезе, тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, выраженные эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), миопатия, неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травма; одновременный прием с фибратами, циклоспорином, никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах (более 1 г/сут), амиодароном, верапамилом, дилтиаземом, грейпфрутовым соком; выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

• повышенная чувствительность к висмодегибу и другим компонентам препарата;
• тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);
• одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: нарушения функции печени от средней степени тяжести до тяжелых форм (сумма баллов ≥7 по шкале Чайлд-Пью); пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Классификация частоты развития побочных эффектов представлена в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Со стороны пищеварительной системы: запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и креатинфосфокиназы (КФК); редко - острый панкреатит.

Со стороны ЦНС и органов чувств: астения, головная боль, парестезии, головокружение, периферическая невропатия, бессонница, мышечные судороги, расплывчатость зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, рабдомиолиз, миалгия, мышечные судороги, слабость.

Аллергические и иммунопатологические реакции: развернутый синдром повышенной чувствительности (ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение скорости оседания эритроцитов, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы крови к коже лица, одышка).

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция.

Прочие: анемия, ощущение сердцебиения, острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), снижение потенции.

Наиболее часто (≥30%): мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение массы тела, повышенная утомляемость и тошнота.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

В целом у пациентов с метастатической и местно-распространенной базальноклеточной карциномой профиль безопасности не отличался.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), агевзия; часто - гипогевзия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, запор, рвота; часто - боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - выпадение бровей и ресниц, нарушение роста волос, сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия, костно-мышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, миалгия, боль в боку.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто - аменорея (наблюдалась у 3 из 10 пациенток, находящихся в пременопаузном периоде).

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гипокалиемия, гипонатриемия и азотемия (3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI-CTCAE) версия 3.0), повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, снижение массы тела; часто - слабость, боли.

Гиполипидемическое средство, получаемое синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме подвергается гидролизу с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит ингибирует 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу), фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина, то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.

Симвастатин вызывает понижение содержания в плазме крови триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина является фактором риска) за счет угнетения синтеза холестерина в печени и увеличения числа рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Повышает содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП. Не обладает мутагенным эффектом.

Начало проявления эффекта - через 2 недели от начала приема, максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель. Действие сохраняется при продолжении лечения; при прекращении терапии содержание холестерина постепенно возвращается к исходному уровню.

Противоопухолевое средство. Висмодегиб - это низкомолекулярный пероральный ингибитор сигнального пути Hedgehog через белок SMO (Smoothened transmembrane protein, трансмембранный белок Smoothened) приводит к активации и внутриядерной локализации факторов транскрипции GLI (glioma-associated oncogene, онкоген, ассоциированный с глиомой) и индукции генов-мишеней сигнального пути Hedgehog. Многие из этих генов вовлечены в пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток. Висмодегиб связывается с трансмембранным белком SMO и препятствует передаче сигнала по пути Hedgehog.

Абсорбция симвастатина высокая, биодоступность - менее 5%. После приема внутрь C_max в плазме крови достигается примерно через 1.3-2.4 ч и снижается на 90% через 12 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет около 95%.

Поступает в организм в неактивной форме. Гидролизируется в тканях в свою активную форму - бета-гидроксикислоту и неактивные метаболиты. Метаболизируется в печени, имеет эффект первого прохождения через печень. В метаболизме препарата участвуют изоферментыCYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. T_1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч.

Выводится преимущественно через кишечник (60%) в виде метаболитов. Около 10-15% выводится почками в неактивной форме.

Всасывание

Висмодегиб - это вещество с высокой проницаемостью и низкой растворимостью в воде (класс 2 по системе биофармацевтической классификации (BCS)). Абсолютная биодоступность висмодегиба после приема одной дозы составляет 31.8% (коэффициент вариации 14.5%). Процесс абсорбции насыщаем, о чем свидетельствует отсутствие пропорционального дозе увеличения экспозиции препарата после однократного приема висмодегиба в дозе 270 мг и в дозе 540 мг. В клинически значимых условиях (равновесное состояние) фармакокинетические параметры висмодегиба не изменяются под воздействием пищи. Таким образом, висмодегиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

V_d висмодегиба - от 16.4 до 26.6 л. В клинически значимых концентрациях связывание висмодегиба с белками плазмы крови человека in vitro высокое - 97%. Висмодегиб связывается как с альбумином плазмы, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Процесс связывания с альфа1-кислым гликопротеином in vitro насыщаем в клинически значимых концентрациях. Связывание с белками плазмы у пациентов ex vivo составляет >99%. Концентрация висмодегиба в значительной степени коррелирует с концентрацией альфа1-кислого гликопротеина в плазме: изменения концентрации альфа1-кислого гликопротеина и общего количества висмодегиба в плазме происходят параллельно, а концентрация несвязанного висмодегиба в плазме неизменно низка.

Метаболизм

Висмодегиб медленно выводится путем биотрансформации, а также экскреции неизмененного препарата.

В плазме висмодегиб преобладает в неизмененном виде, его концентрация составляет более 98% от всех циркулирующих компонентов (висмодегиб в неизмененном виде и его метаболиты).

Пути метаболизма висмодегиба в организме человека включают окисление, глюкуронизацию и в незначительной степени расщепление пиридинового кольца. Два наиболее распространенных метаболита окислительного процесса, обнаруживаемых в каловых массах, образуются in vitro с участием рекомбинантных изоферментов CYP2С9 и CYP3A4/5.

Выведение

После перорального приема в однократной дозе висмодегиба наблюдается следующий фармакокинетический профиль: концентрация висмодегиба в плазме крови поддерживается на постоянном уровне, а рассчитанный конечный T_1/2 составляет 12 сут.

При продолжительном приеме висмодегиба 1 раз/сут его фармакокинетика, по-видимому, нелинейна. При приеме в однократной дозе C_ss достигаются у пациентов быстрее (обычно в течение примерно 7 дней непрерывного ежедневного приема препарата), чем теоретически ожидается, учитывая T_1/2. При этом кумуляция препарата оказывается ниже ожидаемой. Подсчитано, что при непрерывном ежедневном приеме T_1/2 висмодегиба в равновесном состоянии составляет 4 дня.

После перорального приема препарата с радиоактивной меткой висмодегиб абсорбируется и медленно выводится как путем биотрансформации, так и в неизмененном виде, при этом 82% введенной дозы определяется в кале и 4.4% - в моче. Висмодегиб и связанные продукты метаболизма выводятся главным образом с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данные по фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста. Данные популяционного анализа фармакокинетических параметров позволяют предположить, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на C_ss висмодегиба.

Препарат выводится почками в незначительных количествах. На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров установлено, что функция почек (КК) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. В связи с этим не ожидается влияния на экспозицию висмодегиба нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек недостаточно.

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров установлено, что функция печени (активность АЛТ, ACT, концентрация общего белка или общего билирубина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести экспозиция висмодегиба не повышается.

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров установлено, что пол не влияет на фармакокинетику висмодегиба.

Данные по фармакокинетике у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, ограничены.

Симвастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод и противопоказан к применению у беременных. Имеется несколько сообщений о развитии аномалий у новорожденных, матери которых принимали Симвалимит.

Женщины репродуктивного возраста, принимающие Симвалимит, должны избегать зачатия. Применение препарата Симвалимит не рекомендуется у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Если в процессе лечения беременность все же наступила, Симвалимит должен быть отменен, а женщина должна быть предупреждена о возможной опасности для плода.

Данные о выделении симвастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения препарата Симвалимит в период кормления грудью следует учитывать, что многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и имеется угроза развития тяжелых реакций, поэтому кормление грудью во время приема препарата Симвалимит необходимо прекратить.

Препарат Эриведж противопоказан при беременности, т.к. обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Препарат Эриведж при приеме беременными женщинами может вызывать гибель эмбриона или плода, а также тяжелые врожденные пороки развития.

Доклинические исследования показали, что ингибиторы сигнального пути Hedgehog, такие как висмодегиб, являются эмбриотоксичными и/или тератогенными у различных видов животных и могут вызывать тяжелые пороки развития, в т.ч. кранио-фасциальные аномалии, дефекты срединных структур, дефекты конечностей; доклинические данные свидетельствуют о наличии потенциального риска задержки роста и деформации зубов у новорожденных и детей.

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом Эриведж, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Пациенты мужского пола. Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод, пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом акте в период терапии препаратом Эриведж и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата.

Рекомендуемые высокоэффективные методы контрацепции (с учетом медицинской целесообразности): комбинированные гормональные контрацептивы; подкожные гормональные импланты; гормональные пластыри; гормональные контрацептивы (левоноргестрел-высвобождаюшая внутриматочная система, депо-медроксипрогестерона ацетат); трубная стерилизация, вазэктомия; внутриматочная спираль (ВМС).

Рекомендуемые методы барьерной контрацепции: презерватив (по возможности со спермицидным средством); диафрагма (по возможности со спермицидным средством).

Эриведж противопоказан в период грудного вскармливания, т.к. способен вызывать серьезные пороки развития у детей. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Грудное вскармливание противопоказано и в течение 24 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Специальные исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Эриведж на фертильность не проводились. Однако данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что фертильность у самок и самцов может быть необратимо нарушена в результате терапии препаратом Эриведж. Кроме того, у женщин репродуктивного возраста в клинических исследованиях наблюдалась аменорея.

Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения висмодегибом, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы и яйцеклеток до начала лечения препаратом Эриведж.

Согласно разработанной компанией Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. Программе по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж женщина, обладающая репродуктивным потенциалом, определяется как половозрелая женщина при следующих условиях:

• возраст до 50 лет;
• наличие менструаций в предыдущие 12 последовательных месяцев;
• отсутствие гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или отсутствие медицински подтвержденного стойкого синдрома преждевременного истощения яичников;
• отсутствие XY генотипа, синдрома Тернера или агенезии матки;
• отсутствие менструаций вследствие проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендации для женщин, обладающих репродуктивным потенциалом

Препарат Эриведж противопоказан пациенткам, которые не способны выполнять рекомендации Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж. Женщина, обладающая репродуктивным потенциалом:

• должна понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата Эриведж на еще не родившегося ребенка;
• не должна принимать препарат Эриведж при существующей или планируемой беременности;
• должна иметь отрицательный результат достоверного теста на беременность, проведенного под руководством медицинского специалиста в пределах 7 дней до начала терапии препаратом Эриведж и ежемесячно в течение терапии;
• должна избегать беременности во время терапии препаратом Эриведж и в течение 24 месяцев после приема последней дозы;
• должна быть способна следовать рекомендациям по использованию эффективных методов контрацепции;
• должна использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции во время терапии препаратом Эриведж при сохранении половой жизни;
• должна сообщить врачу, если нижеперечисленное произойдет в период терапии или в течение 24 месяцев после приема последней дозы препарата Эриведж:
• если наступила беременность или если есть подозрение на наступление беременности;
• если отсутствует ожидаемая менструация;
• если имел место половой контакт без применения контрацепции, что может привести к беременности;
• если пациентка нуждается в изменении контрацепции;
• должна отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Эриведж и в течение 24 месяцев после приема последней дозы.

Рекомендации для мужчин

Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба па плод пациент мужского пола:

• должен понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата Эриведж на еще не родившегося ребенка при незащищенном половом контакте с беременной женщиной;
• должен всегда использовать рекомендуемые методы контрацепции;
• должен сообщить врачу в случае наступления беременности у его партнерши во время его терапии препаратом Эриведж или в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Рекомендации для медицинских специалистов

Специалист должен обучить пациентов, чтобы они понимали все вышеперечисленные положения Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом Эриведж, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Мужчины должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством), даже после вазэктомии, при половом контакте во время терапии препаратом Эриведж и в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Тест на беременность

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, в пределах 7 дней до начала терапии и ежемесячно во время проведения терапии должны проводить тест на беременность. Тест на беременность должен обладать чувствительностью как минимум 50 мМЕ/мл и проводиться под руководством медицинского специалиста. При возникновении аменореи во время приема препарата Эриведж пациентки должны продолжать проводить тест на беременность.

Ограничения в назначении и отпуске препарата женщинам, обладающим репродуктивным потенциалом

Первичное назначение и отпуск препарата Эриведж должны проходить в течение 7 дней после отрицательного результата на беременность. Рецепт на препарат Эриведж может быть выписан только на 28 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом.

Противопоказан:

• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены).

Безопасность и эффективность препарата Эриведж у детей и подростков не установлена. Пациентам детского возраста и подросткам не следует принимать препарат Эриведж .

Коррекции дозы у пациентов в возрасте >65 лет не требуется.

У пациентов со сниженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении концентрации холестерина следует сначала проводить терапию основного заболевания.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) лечение проводят под контролем функции почек.

Лечение препаратом Симвалимит, как и другими ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, иногда приводящую к рабдомиолизу с развитием или без почечной недостаточности, вследствие миоглобинурии. Риск развития миопатии повышается при увеличении дозы препарата Симвалимит и у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Среди предрасполагающих факторов для развития миопатии выделяют пожилой возраст (старше 65 лет), принадлежность к женскому полу, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек.

При лечении препаратом Симвалимит возможно возрастание активности КФК, что следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной и после выполнения интенсивных физических нагрузок.

Перед началом терапии препаратом Симвалимит или увеличением его дозы пациенты должны быть проинформированы о риске развития миопатии и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления необъяснимой боли, напряжения или слабости в мышцах, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. Исходную активность КФК перед началом терапии необходимо определять в следующих ситуациях:

• у пожилых пациентов;
• при нарушении функции почек;
• при декомпенсированном гипотиреозе;
• при отягощенном семейном анамнезе по наследственным заболеваниям мышц;
• при наличии в анамнезе токсического воздействия на мышцы гиполипидемических средств - ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) или фибратов;
• при злоупотреблении алкоголем.

При лечении препаратом Симвалимит необходимо оценивать возможный риск и ожидаемую пользу от его применения. Если исходно активность КФК значительно повышена (более 5 раз относительно верхней границы нормы), измерение необходимо повторить через 5-7 дней для подтверждения результатов. При повторно полученном значительно большем указанной нормы значении активности КФК препарат назначать не рекомендуется.

До начала и во время курса лечения пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.

Во время лечения препаратом Симвалимит при появлении боли в мышцах, слабости или судорог необходимо определить активность КФК. Критерием отмены препарата служит увеличение активности КФК в сыворотке крови более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы. Если симптомы со стороны мышц сильно выражены и причиняют дискомфорт пациенту даже при концентрации КФК, меньшей в 5 раз верхней границы нормы, возможно, следует прекратить лечение. При подозрении на миопатию терапию необходимо прекратить, вне зависимости от причины миопатии. Если симптомы исчезают и активность КФК вернулась к норме, возможно повторное назначение гиполипидемических средств - ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) или альтернативного препарата того же класса в минимально клинически эффективной дозе и под тщательным медицинским наблюдением.

Прием препарата Симвалимит необходимо временно прекратить за несколько дней до проведения крупных хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска миопатии, вызванной лекарственными взаимодействиями

Риск миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, нефазодона), что свидетельствует о противопоказании их совместного применения. Риск миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при совместном применении фибратов, циклоспорина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), а также амиодарона и верапамила с высокими дозами препарата Симвалимит (выше 20 мг/сут). У пациентов, получавших дилтиазем одновременно с препаратом Симвалимит в дозе 80 мг, риск развития миопатии увеличивался.

Влияние на печень

Лечение препаратом Симвалимит может вызывать повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Это повышение обычно незначительно и клинически несущественно. После отмены препарата Симвалимит активность печеночных трансаминаз обычно медленно снижается до исходного значения. Тем не менее, перед началом лечения и в дальнейшем необходимо проводить исследование функции печени (контролировать активность печеночных трансаминаз каждые 6 недель в течение первых 3 месяцев, затем каждые 8 недель в течение оставшегося первого года, и затем 1 раз в полгода). При необходимости повышения дозы до 80 мг, обязателен контроль функции печени перед увеличением дозы, через 3 месяца после повышения и затем периодически (например, 1 раз в 6 месяцев) в течение первого года лечения препаратом Симвалимит. При стойком увеличении активности АСТ (ACT) и/или АЛТ (АЛТ) в сыворотке крови в 3 раза относительно верхних границ нормы, лечение препаратом Симвалимит должно быть прекращено.

С осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевание печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата Симвалимит на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось. Тем не менее, следует учитывать, что при применении препарата Симвалимит отмечены единичные случаи головокружения и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Пациентам не следует сдавать кровь или ее компоненты в период лечения и в течение 24 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Донорство спермы запрещено в период лечения и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Эриведж в терапевтической дозе не влияет на QT_c.

Поскольку в капсулах препарата Эриведж содержится вспомогательное вещество лактоза, пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, следует принимать препарат с осторожностью.

Препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия в расчете на одну дозу, т.е. может быть отнесен к препаратам, не содержащим натрий.

Утилизация неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата не влияет на способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Фармакодинамические виды взаимодействия

Одновременное применение симвастатина с фибратами, никотиновой кислотой (более 1 г/сут) увеличивает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз (при одновременном применении с фенофибратом не доказано увеличения риска развития миопатии в сравнении с монотерапией каждым препаратом в отдельности).

Одновременное применение с гемфиброзилом может приводить к повышению концентрации симвастатина в сыворотке крови.

Фармакокинетические виды взаимодействия

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон), участвующего в метаболическом превращении симвастатина в печени, повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза на фоне терапии симвастатином. Одновременное применение с этими препаратами противопоказано. Осторожно следует назначать одновременно с менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A4: циклоспорином, верапамилом и дилтиаземом.

Суточная доза препарата Симвалимит при одновременном приеме с циклоспорином не должна превышать 10 мг.

Суточная доза препарата Симвалимит на фоне одновременного приема амиодарона или верапамила не должна превышать 20 мг, и 40 мг - на фоне одновременного приема дилтиазема, если только ожидаемая польза явно не превосходит потенциальный риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Симвастатин в дозе 20-40 мг/сут у здоровых добровольцев и пациентов с гиперхолестеринемией потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов - производных кумарина (например, варфарин), в частности увеличение протромбинового времени и международного нормализованного отношения (MHO). Поэтому у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время и MHO необходимо определять перед началом терапии симвастатином, в начальном периоде лечения, при изменении дозы симвастатина или отмене препарата. При достижении стабильного показателя протромбинового времени и MHO, дальнейший контроль необходимо проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска развития кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты. Колестирамин и колестипол снижают биодоступность (применение препарата Симвалимит возможно через 4 ч после приема указанных лекарственных средств, при этом отмечается аддитивный эффект).

Симвастатин повышает концентрацию дигоксина в плазме крови.

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока/сут является минимальным и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока (более 1 л/сут) при приеме препарата Симвалимит значительно увеличивает ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших количествах.

Влияние лекарственных препаратов на висмодегиб

Препараты, которые изменяют кислотность (рН) в верхних отделах ЖКТ (например, ингибиторы протонового насоса, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или антациды), могут изменять растворимость висмодегиба и снижать его биодоступность. Однако специальные клинические исследования для изучения эффекта препаратов, изменяющих рН в желудке, на системную экспозицию висмодегиба не проводились. Маловероятно, что увеличение дозы висмодегиба при одновременном приеме с такими препаратами компенсирует снижение его экспозиции. При одновременном применении висмодегиба с ингибиторами протонового насоса, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или антацидами системная экспозиция висмодегиба может снижаться; влияние на эффективность висмодегиба неизвестно. Подобный эффект может также наблюдаться у пациентов с ахлоргидрией.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что висмодегиб является субстратом эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp) и изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Системная экспозиция и частота побочных реакций висмодегиба могут увеличиваться при его одновременном применении с препаратами, способными ингибировать P-gp (например, кларитромицин, эритромицин, азитромицин, верапамил, циклоспорин), изоферменты CYP2C9 (амиодарон, флуконазол) и CYP3A4 (боцепревир, кониваптан, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол). Экспозиция висмодегиба может уменьшаться при его одновременном применении с индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный); влияние на эффективность висмодегиба неизвестно.

Влияние висмодегиба на другие лекарственные препараты

Системная экспозиция росиглитазона (субстрат изофермента CYP2C8) или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) не изменяется при применении совместно с висмодегибом у онкологических пациентов.

Согласно исследованиям in vitro висмодегиб потенциально способен ингибировать BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы).

Ни в одном из известных нескольких случаев передозировки (максимально принятая доза - 450 мг) специфических симптомов выявлено не было.

Лечение: симптоматическое, необходимо проводить общие мероприятия: мониторинг и поддержание жизненно важных функций, предотвращение дальнейшего всасывания лекарственного средства (промывание желудка, прием активированного угля или слабительных средств). Следует контролировать функции печени и почек, активность КФК в сыворотке крови. Специфического антидота не существует.

При развитии миопатии с рабдомиолизом (редкий, но тяжелый побочный эффект) следует немедленно прекратить прием препарата и ввести больному диуретик и натрия гидрокарбонат (в/в инфузия).

Рабдомиолиз может вызывать гиперкалиемию, которую можно устранить в/в введением кальция хлорида или кальция глюконата, инфузией глюкозы с инсулином, использованием калиевых ионообменных сорбентов или, в тяжелых случаях, с помощью гемодиализа

При применении препарата Эриведж в дозе, в 3.6 раза превышающей рекомендованную суточную дозу (150 мг), не наблюдалось повышения концентрации препарата в плазме или усиления токсичности.