Симдакс и Эксанта СК

Предназначен для применения только в условиях стационара, располагающего необходимым оборудованием для мониторинга и медицинским персоналом с опытом работы с кардиотоническими лекарственными средствами.

Доза и длительность терапии устанавливаются индивидуально, в зависимости от клинической ситуации. Вводят путем в/в инфузии.

Лечение начинают после завершения операции с п/к введения мелагатрана. Вводят в подкожно-жировую клетчатку живота. Иглу вводят на всю длину, в кожную складку, сформированную между большим и указательным пальцами, перпендикулярно ей. Складку следует удерживать в течение всего времени введения.

Первое введение в дозе 3 мг производится не ранее 4 ч и не позднее 8 ч с момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Следует строго соблюдать указанное время введения первой дозы. Вводят 2 раза/сут в течение 1-2 дней до тех пока пациент не сможет принимать антикоагулянт ксимелагатран внутрь. Общий курс лечения (парентерально и внутрь) - 8-11 дней.

С осторожностью и по специальной схеме следует осуществлять переход с применения мелагатрана на другие антикоагулянты.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: значительное снижение АД, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая тахикардия, трепетание предсердий, ишемия миокарда.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, гематокрита, гипокалиемия.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - послеоперационная анемия; часто - кровотечение или гематома в месте хирургического вмешательства, кровотечение из ЖКТ, из мочевыводящих путей; редко - легочное, носовое, вагинальное кровотечение.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы:очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, запор, диспепсия, абдоминальная боль, изменение активности печеночных ферментов.

Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:часто - снижение или повышение АД, тахи- или брадикардия.

Дерматологические реакции:часто - сыпь, в т.ч. эритематозная и буллезная, зуд.

Прочие: очень часто - послеоперационная серома; часто - гипертермия, периферические отеки, задержка мочи, боль, в т.ч. в спине.

Кардиотоническое средство. Повышает чувствительность сократительных белков к кальцию путем связывания с тропонином С миокарда в кальциево-зависимой фазе. Левосимендан повышает силу сердечных сокращений, но не влияет на расслабление желудочков. Оказывает вазодилатирующее действие на артерии (включая коронарные) и вены. Левосимендан является селективным ингибитором ФДЭ 3 in vitro.

Благодаря наличию положительного инотропного и вазодилатирующего действия, при сердечной недостаточности повышает силу сердечных сокращений и уменьшает как преднагрузку, так и постнагрузку.

Левосимендан активирует ишемизированный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса.

Левосимендан увеличивает коронарный кровоток у пациентов, перенесших операции на сердце, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти положительные эффекты достигаются без значительного повышения потребления миокардом кислорода. Левосимендан значительно снижает циркулирующий уровень эндотелина-1 при хронической сердечной недостаточности.

Вызывает дозозависимое увеличение сердечного выброса и ударного объема, а также дозозависимое снижение давления в легочно-капиллярной сети, снижение среднего АД и ОППС.

Положительное влияние на сердечный выброс и давление в легочных капиллярах сохраняется как минимум в течение 24 ч после прекращения инфузии.

Влияние на АД, как правило, продолжается 3-4 дня. При применении в терапевтических дозах образуется один фармакологически активный метаболит, который дает схожие с левосименданом гемодинамические эффекты, сохраняющиеся до 7-9 дней после прекращения 24 ч инфузии.

В диапазоне терапевтических доз 50-200 мкг/кг/мин характеризуется линейной фармакокинетикой.

C_max левосимендана в плазме крови достигается примерно через 2 дня после прекращения введения препарата. V_d составляет около 0.2 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет 97-98%. Связывание с белками активного метаболита составляет 40%.

Левосимендан практически полностью метаболизируется.

Первичный метаболизм левосимендана осуществляется путем конъюгации с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и цистеиновыми конъюгатами. Около 5% введенной дозы метаболизируется в тонкой кишке путем восстановления до аминофенилпиридазинона, который после реабсорбции метаболизируется при участии N-ацетилтрансферазы до активного метаболита. Степень ацетилирования генетически детерминирована.

В исследованиях in vitro показано, что левосимендан может умеренно ингибировать CYP2D6.

Клиренс левосимендана составляет около 3 мл/мин/кг, T_1/2 около 1 ч. Выводится практически полностью в виде метаболитов: с мочой - 54%, с калом - 44%. Менее 0.05% выводится с мочой в неизмененном виде.

T_1/2 метаболитов составляет около 75-80 ч.

Выведение активного метаболита не изучено.

При легкой степени печеночной недостаточности, связанной с циррозом, выведение левосимендана несколько замедлено.

После п/к введения быстро и полностью абсорбируется. T_max - 30 мин. V_d - 20 л. Связывание с белками плазмы - менее 15%. Мелагатран не метаболизируется и выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью пропорциональной клубочковой фильтрации. Выведение коррелирует с функцией почек. T_1/2 - 2-3 ч.

In vitro не ингибирует CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4.

При хронической почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) AUC увеличивается в 4 раза, T_1/2- в 3 раза. У пациентов пожилого возраста (56-71 год) AUC увеличивается на 50-60% и С_max - более чем на 20% после однократного приема мелагатрана. При многократном введении у пожилых пациентов (до 90 лет) с КК более 30 мл/мин уменьшение клиренса мелагатрана коррелирует с уменьшением КК.

Клинический опыт применения левосимендана при беременности отсутствует. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях отмечено токсическое действие на репродукцию.

Неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком. Пациентка должна отказаться от грудного вскармливания на период 14 дней после инфузии.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения мелагатрана у человека при беременности не проводилось. Не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Мелагатран выделяется с грудным молоком в незначительном количестве. При необходимости применения в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери.

С особой осторожностью применять при острой сердечной недостаточности, обусловленной внекардиальными причинами; при тяжелой декомпенсированной сердечной недостаточности после хирургической операции; тяжелой сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию.

С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени, легкой или умеренной печеночной недостаточностью, сопутствующей анемией, фибрилляцией предсердий, у пациентов с существующей ишемией миокарда, удлинением интервала QT различного генеза или при одновременном назначении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (только под тщательным контролем ЭКГ).

Данные о безопасности и эффективности применения левосимендана отсутствуют при следующих заболеваниях: гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелая недостаточность митрального клапана, разрыв, перфорация миокарда, гемотампонада сердца, инфаркт правого желудочка и потенциально угрожающая жизни аритмия длительностью 3 и более месяцев.

Во время лечения следует постоянно мониторировать ЭКГ, АД, ЧСС и диурез. Кроме того, необходимо следить за динамикой симптомов сердечной недостаточности, для этого рекомендуются инвазивные методы контроля гемодинамики.

Неинвазивный мониторинг рекомендуется после окончания инфузии как минимум в течение 3 дней или до стабилизации гемодинамики. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной или печеночной недостаточности мониторинг рекомендуется проводить как минимум в течение 5 дней.

У пациентов с нарушениями функции печени и почек может привести к повышению концентрации метаболитов, в результате возможно более интенсивное и длительное действие на ЧСС.

Перед началом применения левосимендана следует скорректировать гипокалиемию, гиповолемию. В период лечения следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Если наблюдаются резкие колебания АД или ЧСС, то следует уменьшить скорость введения или отменить инфузию.

У пациентов с тяжелыми нарушениями деятельности сердца левосимендан следует применять под постоянным контролем сердечного выброса и давления наполнения.

Перед применением левосимендана следует купировать аритмию и стабилизировать клиническое состояние пациентов с постоянной формой желудочковой тахикардии, пароксизмальной тахикардией, не связанной с реперфузией или угрожающими жизни формами аритмии.

После прекращения лечения синдрома отмены не наблюдается.

C осторожностью применять у пациентов с хронической почечной недостаточностью умеренной степени (КК 30-50 мл/мин), пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), при массе тела менее 50 кг.

Не вводить в/м.

Внутрь применяют в виде ксимелагатрана.

В случае приема первой дозы через 8-12 ч после завершения операции отмечается более высокая частота развития дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином. При приеме первой дозы мелагатрана через 4-8 ч после завершения операции наблюдается тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен.

Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не изучены.

Активность АЛТ необходимо определить до начала операции. Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контроль симптомов кровотечения и/или анемии) и определение Hb во время и после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в ситуациях, приводящих к повышению риска кровотечения: врожденное или приобретенное нарушение свертывания крови, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, проведение биопсии, недавние серьезные травмы или внутричерепное кровоизлияние, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции, бактериальный эндокардит.

Существует ограниченный опыт применения в рекомендуемой дозе при хронической почечной недостаточности умеренной степени (КК 30-50 мл/мин), поэтому лечение проводят под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек в течение всего периода лечения.

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования у выведение и увеличение AUC мелагатрана особенно в послеоперационном периоде.

У пациентов старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения.

При п/к применении мелагатрана с последующим пероральным приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления в редких случаях эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к продолжительному или даже постоянному параличу. Риск их развития выше при использовании в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера или при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз, а также при травматичной или повторной пункции. В случае введения постоянных катетеров, их нельзя извлекать ранее 8 ч с момента введения последней дозы ксимелагатрана. Следующую дозу ксимелагатрана следует применять не ранее чем через 1-2 ч после удаления постоянного катетера. У таких пациентов необходимо систематически проводить оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения мелагатраном с последующим приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней. В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием лекарственных средств, для которых существует опыт длительной профилактики.

Выведение метаболита левосимендана из организма изучено недостаточно, поэтому лекарственное взаимодействие, связанное с этим процессом предсказать трудно; считается, что существует риск более выраженного и длительного влияния на ЧСС.

При одновременном применении с изосорбида мононитратом имеется риск усиления гипотензивного эффекта.

Одновременный прием эритромицина повышает риск развития геморрагических осложнений (в результате ингибирования транспортных белков, возможно Р-гликопротеина).

Следует избегать совместного применения с: антагонистами витамина К, гепарином и его производными, НМГ, фондапаринуксом натрия, дезирудином, тромболитиками, антагонистами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, клопидогрелем, тиклопидином, ацетилсалициловой кислотой (более 500 мг/сут), дипиридамолом и сульфинпиразоном.

Возможно повышение AUC мелагатрана при взаимодействии с ингибиторами Р-гликопротеина (в т.ч. эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин); снижение - с индукторами Р-гликопротеина (в т.ч. рифампицин). При совместном применении этих лекарственных средств с ксимелагатраном рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии.

Не смешивать с растворами других лекарственных средств.