Симзия и Топирамат

Ревматоидный артрит

Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой степени активности у взрослых (с 18 лет):

• в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат;
• в качестве монотерапии при непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Было показано, что Симзия при совместном применении с метотрексатом снижает прогрессирование повреждения суставов, оцениваемое с помощью рентгенографии, и улучшает физические функции.

Болезнь Крона

Лечение болезни Крона с умеренной и высокой степенью активности заболевания у взрослых при неэффективности терапии БПВП.

Аксиальный спондилоартрит

Препарат Симзия показан для лечения тяжелого активного аксиального спондилоартрита у взрослых, включая:

• тяжелый активный анкилозирующий спондилит при недостаточном ответе на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или при их непереносимости у взрослых;
• тяжелый активный аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков АС, но с объективными признаками воспаления, проявляющимися в повышении концентрации СРБ и/или с соответствующими изменениями при магнитно-резонансной томографии (МРТ), при недостаточном ответе на терапию НПВП или при их непереносимости.

Псориатический артрит

Лечение активного псориатического артрита у взрослых:

• в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на терапию БПВП;
• в качестве монотерапии в случае непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

• в монотерапии у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами;
• в составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто;
• профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

Препарат вводят п/к.

Лечение должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении заболеваний, при которых показано назначение препарата Симзия .

После надлежащего обучения пациента технике введения препарата врач может разрешить самостоятельное введение препарата (см. далее инструкцию по введению) с соответствующим медицинским наблюдением. Симзия применяется в виде готового раствора для инъекций в дозировке 200 мг (одноразовый шприц, содержащий 1 мл цертолизумаба пэгола).

Индукционная доза

Рекомендуемая индукционная доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 400 мг в виде двух п/к инъекций по 200 мг в первый день лечения, на второй и на четвертой неделе лечения.

Поддерживающая доза

При болезни Крона после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 400 мг 1 раз в 4 недели.

При ревматоидном артрите после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. Для поддерживающего лечения заболевания возможно использование альтернативного режима дозирования 400 мг 1 раз в 4 недели.

При анкилозирующем спондилите после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.

При аксиальном спондилоартрите без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.

При псориатическом артрите после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. После ответа на терапию возможно использование альтернативного режима дозирования 400 мг 1 раз в 4 недели.

Данные, полученные в исследованиях ревматоидного артрита, аксиального спондилоартрита и псориатического артрита показывают, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Решение о дальнейшем лечении пациентов, у которых терапевтический эффект не развился в течение первых 12 недель терапии, должно быть тщательно взвешено.

Пропущенная доза

Пациентам, которые пропустили введение очередной дозы, нужно рекомендовать ввести пропущенную дозу препарата Симзия как только они вспомнили об этом, а затем продолжить введение последующих доз согласно первоначальному плану лечения.

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.

Инструкция по технике выполнения подкожной инъекции

Подготовка к проведению инъекции

Перед тем, как вводить препарат Симзия в предварительно заполненном шприце, необходимо убедиться в следующем:

• на упаковке и шприце указано название препарата Симзия ;
• срок годности препарата не истек;
• целостность упаковки препарата не нарушена, защитные наклейки сохранены на нижней и верхней стороне картонной пачки;
• препарат в шприце не был заморожен и не подвергался воздействию прямых солнечных лучей;
• содержимое предварительно заполненного шприца - прозрачный опалесцирующий бесцветный или желтого цвета раствор, в котором отсутствуют видимые частицы.

Препарат не может быть использован, если хотя бы одно из перечисленных требований не соблюдено.

Каждая упаковка препарата Симзия содержит одноразовый шприц, снабженный иглой и двумя индивидуально упакованными спиртовыми тампонами.

Для каждой инъекции используют 1 шприц и 1 спиртовой тампон.

Также необходимо дополнительно иметь 1 чистый ватный тампон (не включен в комплект препарата Симзия ) и защитный контейнер для использованных игл и шприцев, предохраняющий от получения колющей травмы при работе с иглами.

В каждом предварительно заполненном шприце содержится доза препарата, достаточная для одной инъекции (200 мг). В соответствии с назначениями врача, возможно, будет необходимо ввести препарат более одного раза. Если препарат Симзия назначен в дозе 400 мг, то нужно выполнить 2 п/к инъекции (200 мг×2 раза). Препарат вводится под кожу в области живота или бедра. Если необходимо дважды ввести препарат, его следует вводить в анатомически различные участки (например, правая и левая сторона, или живот и бедро).

Необходимо извлечь 1 или 2 предварительно заполненных шприца с препаратом Симзия , а также спиртовые тампоны из холодильника и поместить их на чистую ровную поверхность. До проведения инъекции необходимо дать шприцу с препаратом нагреться до комнатной температуры. Для этого потребуется примерно 30 мин.

Выбор и подготовка места инъекции

Тщательно вымыть руки водой с мылом.

Определить место(а) для инъекции(й), учитывая необходимость введения препарата в разные анатомические области. Расстояние от ранее используемого места инъекции должно быть не менее 3 см (следует отмечать места инъекций). Не следует вводить препарат в участки с кровоизлияниями, в участки, где кожа затвердела или покраснела, а также в область шрамов или стрий. Если выбрана область живота, не следует вводить препарат в радиусе 5 см от пупка. Необходимо чередовать места введения между животом и бедрами во избежание риска развития местных кожных реакций.

Следует использовать спиртовую салфетку для обработки места инъекции. Не следует прикасаться к обработанному участку кожи до инъекции.

Использование предварительно заполненных шприцев с препаратом Симзия

Необходимо убедиться, что препарат в шприце представляет собой бесцветный или бледно-желтый раствор, не содержащий видимых механических частиц. Допустимо наличие пузырьков воздуха. Нет необходимости удалять пузырьки воздуха перед инъекцией. П/к введение раствора, содержащего пузырьки воздуха, безопасно.

Снять колпачок с иглы, потянув вверх за пластиковое кольцо. Необходимо соблюдать осторожность, нельзя прикасаться к игле. Отложить колпачок иглы в сторону. Не следует сгибать иглу. Провести инъекцию немедленно.

Шприц необходимо держать иглой вниз. Не следует касаться иглы пальцами или прислонять ее к другим поверхностям. Шприц следует держать в одной руке, другой рукой мягко собрать кожную складку заранее обработанного участка кожи и крепко ее удерживать. Расположить иглу под углом 45° к поверхности кожи и одним быстрым коротким движением ввести иглу на всю толщину кожной складки.

Придерживая шприц, медленно потянуть поршень назад. Если в шприце появляется кровь, это означает, что игла попала в кровеносный сосуд. Не следует вводить препарат Симзия . Вынуть иглу и выбросить предварительно заполненный шприц и иглу в защитный контейнер. Не следует использовать этот шприц повторно.

Если кровь не появляется в шприце, следует ввести весь раствор под кожу, надавливая на поршень.

После того, как в шприце не осталось препарата, следует осторожно извлечь иглу из кожи под тем же углом, под которым она была введена, а затем прижать место инъекции чистым ватным тампоном на 10 сек. Не следует протирать место инъекции. Возможно небольшое кровотечение, для его остановки можно наложить небольшую давящую повязку на место введения, при необходимости.

Если назначена вторая инъекция (суммарная доза 400 мг), необходимо повторить описанные выше шаги.

Утилизация отходов

Никогда не следует использовать шприц и иглу повторно, не следует надевать колпачок на иглу. Использованные шприцы и иглы подлежат утилизации, их помещают в специальный защитный контейнер для последующего уничтожения. При заполнении контейнера на 2/3 части, его запечатывают и направляют на уничтожение в соответствии с рекомендациями врача.

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки не следует делить.

Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов (ПЭП) на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять ПЭП, их дозы рекомендуется снижать постепенно, уменьшая дозы на 1/3 каждые 2 нед. При отмене лекарственных средств, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови будет возрастать, что следует учитывать в проводимой терапии.

Монотерапия

Взрослым в начале проведения монотерапии - по 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от эффективности и переносимости проводимой терапии. Рекомендуемая начальная целевая доза – 100-200 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг при монотерапии. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Детям старше 6 лет при монотерапии в первую неделю лечения - по 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают более плавно или через большие интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей 100 мг/сут и зависит от клинической эффективности (у детей 6-16 лет она составляет около 2 мг/кг/сут).

В составе комбинированной терапии

Взрослые

При назначении в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными лекарственными средствами у взрослых начальная доза – 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее дозу увеличивают на 25-50 мг каждую неделю до достижения эффективной дозы. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут, средняя суточная доза - 200-400 мг, кратность приема - 2 раза в сутки. Дозы более 1600 мг в сутки не изучены. Критерием подбора дозы служит клинический эффект и переносимость, у некоторых больных данный эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Дети

При назначении в составе комбинированной противосудорожной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суммарная суточная доза - 5-9 мг/кг за 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (из расчета 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в течение 1-2 недель и принимать в 2 приема. Критерием правильного подбора дозы служит стабильный клинический эффект и хорошая переносимость. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Профилактика мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза 100 мг в 2 приема. Начинают лечение с дозы по 25 мг или меньше перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/cут с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг/сут. При применении суточной дозы более 100 мг/сут дополнительного эффекта в качестве профилактики мигрени не наблюдается.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с умеренной (КК менее 70 мл/мин) и тяжелой (КК менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топирамат.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Отмена препарата

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков, снижая дозу на 50-100 мг с интервалом в 1 нед при лечении эпилепсии и на 25-50 мг при применении Топирамата для профилактики мигрени. У детей отмена в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль за состоянием пациента. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения равновесных концентраций в плазме крови может понадобиться 10-15 дней по сравнению с 4-8 днями у больных с нормальной функцией почек.

Как и при применении других ПЭП, схема подбора дозы препарата Топирамат должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления равновесной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

• сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжелые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в т.ч. туберкулез, абсцесс, другие оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.)), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит В в стадии реактивации;
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта;
• повышенная чувствительность к цертолизумаба пэголу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

• гиперчувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата;
• детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 3 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии;
• детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени;
• профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста не использующих эффективную контрацепцию.

С осторожностью: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперкальциурия, нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе или в семейном анамнезе).

Ревматоидный артрит

Наиболее часто наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к группе "инфекций и инвазий" - у 14.4% пациентов, получающих препарат Симзия , и у 8% пациентов группы плацебо, "общие расстройства и реакции в месте введения" у 8.8% пациентов, получавших препарат Симзия , и 7.4% - плацебо, а также "нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки" у 7% пациентов, получавших препарат Симзия и 2.4% - плацебо.

Терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных явлений у 4.4% пациентов, получавших препарат Симзия , и у 2.7% пациентов, не получавших препарат (группа плацебо).

Болезнь Крона

У пациентов с болезнью Крона в контролируемых исследованиях серьезные нежелательные явления отмечены в 10.8% случаев, получающих лечение препаратом Симзия , а в группе плацебо - в 8.6%.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были ринофарингит (11.1% и 6.7%, соответственно), тошнота (8% и 6.7%, соответственно), инфекции органов мочевыделительной системы (5.1% и 4.4%, соответственно), абдоминальная боль (9.3% и 8.8%, соответственно), артралгия (6.7% и 3.9%, соответственно), головная боль (14.8% и 13.8%, соответственно).

Из-за нежелательных реакций терапию прекратили 11.3% пациентов, получавших препарат Симзия , и 12.6% - получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене препарата Симзия , были: диарея (0.5% и 0.2%, соответственно), боль в животе (0.9% и 0.4%, соответственно) и тошнота (0.4% и 0.2%, соответственно).

Аксиальный спондилоартрит

В плацебо-контролируемом исследовании оценивался профиль безопасности у 325 пациентов с активным аксиальным спондилоартритом, которые получали препарат Симзия на протяжении до 30 месяцев. Профиль безопасности препарата Симзия при применении у больных аксиальным спондилоартритом соответствовал таковому у больных ревматоидным артритом и предшествующему опыту применения препарата.

Псориатический артрит

В плацебо-контролируемом исследовании оценивался профиль безопасности у 409 пациентов с псориатическим артритом, которые получали препарат Симзия на протяжении до 30 месяцев.

Профиль безопасности препарата Симзия при применении у пациентов с псориатическим артритом соответствовал таковому у больных ревматоидным артритом и предшествующему опыту применения препарата.

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота не установлена (оценить по имеющимся данным невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - бактериальные инфекции (включая абсцесс), вирусные инфекции (включая вызванные вирусом герпеса, гриппа, папилломавирусом); нечасто - сепсис (включая полиорганную недостаточность и септический шок), туберкулез, грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Доброкачественные опухоли, злокачественные новообразования и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - злокачественные заболевания крови и лимфатической системы, включая лимфому и лейкемию, солидные новообразования, злокачественные новообразования кожи, не включающие меланому, предопухолевые поражения (лейкоплакия слизистой оболочки полости рта, меланоцитарный невус), доброкачественные опухоли и кисты (включая папиллому кожи); редко - новообразования ЖКТ, меланома.

Со стороны системы кроветворения: часто - эозинофилия, эозинопения, лейкопения (лимфопения и нейтропения); нечасто - анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитоз; редко - панцитопения, спленомегалия, эритроцитоз, морфологические изменения лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - васкулиты, СКВ (системная красная волчанка), повышенная лекарственная чувствительность, псориаз и родственные ему заболевания, аллергические нарушения, положительная реакция на аутоантитела; редко - ангионевротический отек, саркоидоз, сывороточная болезнь, панникулит (включая узловатую эритему).

Со стороны эндокринной системы: редко - нарушение функции щитовидной железы.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - электролитные нарушения, дислипидемия, нарушение аппетита, изменение массы тела; редко - изменение концентрации глюкозы в плазме крови, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гемосидероз.

Нарушения психики: нечасто - тревога (включая психическое напряжение), изменение настроения (и связанные с этим симптомы); редко - суицидальные попытки, делирий, снижение мыслительной активности, агрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль (в т.ч. мигрень), нарушения чувствительности; нечасто - периферическая невропатия, головокружение, тремор, неврит зрительного нерва; редко - демиелинизирующие заболевания, включая неврит черепного нерва, судорожный приступ, экстрапирамидные нарушения, невралгия тройничного нерва, нарушение координации движений и чувства равновесия, дисфония, маскообразное выражение лица, нарушение сна.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрительного восприятия (включая снижение остроты зрения), увеит и блефарит, дакриоаденит и дакриоцистит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - кардиомиопатия, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмии (включая фибрилляцию предсердий (мерцательную аритмию)), ощущение сердцебиения, кровоизлияния, кровотечение, венозная тромбоэмболия (ТЭЛА, тромбофлебит), обморок, снижение АД, отеки (лица, конечностей), экхимозы (гематомы, петехии); редко - перикардит, AV-блокада, шок, инсульт, атеросклероз, синдром Рейно, сетчатое ливедо, телеангиэктазии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - плевральный выпот (и связанные с ним симптомы), бронхиальная астма и ее проявления, одышка, застойные и воспалительные изменения в легких, кашель; редко - интерстициальные заболевания легких, пневмонит, изъязвления слизистой оболочки носа.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - асцит, симптомы болезни Крона (стенозирование), язвенное поражение и перфорация (различных отделов ЖКТ), воспаление слизистой оболочки ЖКТ, диспепсия, стоматит, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта и глотки; редко - кишечная непроходимость, болезненное глотание, анальные трещины, повышенная моторика кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, повышение активности печеночных ферментов; нечасто - заболевания печени, включая цирроз печени, холестаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; редко - холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, возникновение псориаза или утяжеление его симптомов, дерматит, экзема, нарушение функции потовых желез, изъязвления кожи, повышенная фоточувствительность, акне, нарушения пигментации кожи, сухость кожи, поражения ногтевой пластинки и ногтевого ложа; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, эксфолиация и десквамация кожи, буллезный дерматит, изъязвления кожи, розовый лишай, стрии, розацея, нарушение структуры волос.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артрит, нарушение функции мышц; редко - нарушение функции сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, гематурия, нефролитиаз, уретрит, цистит; редко - нефропатия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - нарушения менструального цикла, маточное кровотечение, аменорея, дисфункция молочных желез, азооспермия; редко - преждевременные роды, выделения из влагалища, сексуальная дисфункция, баланит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - гипертермия, боль (неуточненной локализации), астения, зуд (неуточненной локализации), реакции в месте инъекции; нечасто - образование фистул (без уточнения локализации), озноб, гриппоподобный синдром, нарушение температурной чувствительности, ночная потливость, "приливы"; повреждения кожных покровов, медленное заживление ран.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности креатининфосфокиназы (КФК), щелочной фосфатазы, общего билирубина, увеличение времени свертывания крови, изменения общего анализа мочи; редко - повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Следующие побочные реакции связывают с применением препаратов из класса антагонистов ФНОα: карцинома из клеток Меркеля, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, но частота их возникновения при применении препарата Симзия неизвестна.

Инфекции

В контролируемых исследованиях у больных ревматоидным артритом новые случаи инфекционных заболеваний наблюдались с частотой 1.03 пациентов в год у получавших лечение препаратом Симзия и с частотой 0.92 пациента в год у получавших плацебо. Инфекции были представлены, в основном, заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, заболеваниями мочевыделительной системы и вирусными герпетическими заболеваниями.

В контролируемых исследованиях случаев серьезных инфекционных заболеваний в группе получавших лечение препаратом Симзия отмечено больше (0.07 пациентов в год), чем у получавших плацебо (0.02 пациентов в год). Наиболее частыми серьезными инфекционными заболеваниями были пневмония и туберкулез. Не установлено повышения риска инфекций с увеличением продолжительности применения препарата Симзия . Частота инфекций в контролируемых исследованиях у пациентов болезнью Крона составила 38.6% у получавших лечение препаратом Симзия и 30.6% - у пациентов, получавших плацебо. В основном отмечались инфекционные заболевания дыхательных путей (18.9% у пациентов, получавших лечение препаратом Симзия и у 12.4% - плацебо). Частота развития клинически значимых серьезных инфекций в ходе контролируемых исследований составила 2.6% пациентов в год среди получавших лечение препаратом Симзия и 1.3% - плацебо. Серьезные инфекции включали как бактериальные, так и вирусные заболевания, пневмонию и пиелонефрит.

Туберкулез

Применение препаратов группы ингибиторов ФНОα может сопровождаться развитием активного туберкулеза. Имеются сообщения о тяжелых и летальных случаях туберкулеза на фоне лечения препаратом Симзия . В завершенных и продолжающихся клинических исследованиях по всем известным показаниям среди 5118 пациентов, которые получали лечение препаратом Симзия , частота выявления туберкулеза составила приблизительно 0.61 на 100 пациентов в год. Наибольшее количество случаев наблюдалось в странах, эндемичных по туберкулезу. Сообщения включали случаи легочного и диссеминированного туберкулеза и, в редких случаях, оппортунистических инфекций. Отмечены редкие случаи летального исхода у больных туберкулезом и оппортунистическими инфекциями.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В контролируемых исследованиях ингибиторов ФНОα больше случаев злокачественных новообразований и лимфомы было зарегистрировано в группе пациентов, получавших препарат Симзия , по сравнению с контрольной группой.

Из 4049 больных ревматоидным артритом, которые получали препарат Симзия , лимфома была диагностирована у 5 пациентов. У пациентов с ревматоидным артритом, особенно при выраженной активности заболевания, риск развития лимфомы повышен.

Из 2657 пациентов, получавших препарат Симзия по поводу болезни Крона, у 1 пациента диагностирована лимфома; также 1 случай лимфомы наблюдался в контрольной группе пациентов, включавшей 1319 человек. Частота развития злокачественных новообразований и лимфомы в клинических исследованиях препарата Симзия не может быть сопоставлена с результатами исследований других ингибиторов ФНОα и не может служить основанием для прогнозирования частоты этих заболеваний при применении препарата Симзия у более широкой популяции пациентов. У пациентов с болезнью Крона, которым требуется длительная терапия иммунодепрессантами, повышен риск развития лимфомы, по сравнению с популяцией в целом, даже если им не проводится лечение ингибиторами ФНОα.

В клиническом исследовании у одного пациента с псориатическим артритом была диагностирована лимфома.

Хроническая сердечная недостаточность

На фоне лечения препаратом Симзия отмечены как новые случаи ХСН, так и прогрессирование имевшихся ранее симптомов ХСН. Большая часть этих случаев были легкими или умеренными по своей тяжести и были диагностированы в течение первого года лечения препаратом.

Иммуногенность

Ревматоидный артрит

Общее количество больных ревматоидным артритом с антителами к препарату Симзия , которые определялись как минимум однократно, составило 9.6% в плацебо-контролируемых исследованиях препарата. Примерно у 1/3 этих пациентов антитела проявляли нейтрализующую активность in vitro. У пациентов, которые одновременно принимали иммунодепрессанты (метотрексат), скорость образования антител была ниже, чем у пациентов, которые их исходно не получали. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата Симзия в плазме крови, а у некоторых пациентов - с его более низкой эффективностью.

Болезнь Крона

При болезни Крона у 8% пациентов, получавших длительное лечение препаратом Симзия , определялись антитела к препарату, примерно у 6% из них антитела нейтрализовались in vitro. Не установлено очевидной взаимосвязи между образованием антител и эффективностью препарата Симзия . У пациентов, одновременно принимавших иммунодепрессанты, уровень образования антител был ниже, чем у пациентов, их не принимавших (3% и 11%, соответственно).

Псориатический артрит

Общее количество пациентов с псориатическим артритом в плацебо-контролируемом исследовании, у которых, как минимум, однократно в течение 24 недель были выявлены антитела к препарату Симзия , составило 11.7%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата в плазме крови. Количество пациентов с антителами к препарату Симзия было недостаточно для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью препарата.

Аксиальный спондилоартрит

В ходе плацебо-контролируемого исследования при аксиальном спондилоартрите общее количество пациентов, у которых, как минимум, однократно в течение 24 недель были выявлены антитела к препарату Симзия , составило 4.4%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата в плазме крови. Количество пациентов с антителами к препарату было недостаточно для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью препарата.

Образование антител

В клинических исследованиях у 4% пациентов с болезнью Крона, получавших препарат Симзия , и у 2% пациентов, получавших плацебо, отмечено образование антинуклеарных антител (AHA). В исследованиях препаратов-ингибиторов ФНОα, в т.ч. препарата Симзия , у отдельных пациентов с ревматоидным артритом также отмечено образование антинуклеарных антител (AHA). В клинических исследованиях препарата Симзия при ревматоидном артрите и болезни Крона у некоторых пациентов наблюдалось развитие симптомов, сходных с волчаночноподобным синдромом. Влияние длительного лечения препаратом Симзия на развитие аутоиммунного процесса не установлено.

Реакции повышенной чувствительности

Следующие симптомы, которые имеют сходство с реакциями повышенной чувствительности, наблюдались в редких случаях после введения препарата Симзия пациентам: ангионевротический отек, аллергический дерматит, зудящая сыпь, одышка, "приливы", снижение АД, реакции в месте введения, ощущение недомогания, гипертермия, сыпь, сывороточная болезнь и обморок.

Реакции в месте введения препарата

У некоторых пациентов на фоне лечения препаратом Симзия наблюдались следующие реакции в месте введения препарата: эритема, зуд, подкожная гематома, боль, отек или образование "синяков".

Случаев отмены препарата в связи с развитием местных реакций не отмечено.

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК)

Частота случаев повышения активности КФК у пациентов с аксиальным спондилоартритом (АСА) была, в целом, выше, чем в популяции пациентов с ревматоидным артритом (РА). Эта частота была выше и у пациентов с АСА и РА, получавших плацебо, соответственно, 2.8% и 0.4%, и на фоне лечения препаратом Симзия , соответственно, 4.7% и 0.8%.

Повышение активности КФК у пациентов с АСА в большинстве случаев было преходящим, клинически незначимым, и не являлось причиной прекращения участия в исследовании ни у одного пациента.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0.1% , но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0.1%; очень редко - не менее 0.01%, включая единичные сообщения.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в ≥2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Таблица №1. Нежелательные реакции топирамата

* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде. Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Цертолизумаба пэгол - ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНОα). ФНОα является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите. Цертолизумаба пэгол обладает высокой специфической активностью в отношении ФНОα человека (IC₉₀ составляет 4 нг/мл для ингибирования ФНОα in vitro в процессе цитотоксического анализа клеток мышиной фибросаркомы L929), он не обладает активностью в отношении лимфотоксина α (ФНОβ).

Показано, что цертолизумаба пэгол нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОα дозозависимым способом. Инкубирование человеческих моноцитов с цертолизумаба пэголом приводило к дозозависимому ингибированию ЛПС (липополисахарид) - индуцированного синтеза ФНОα и интерлейкина-1 бета (ИЛ-1β).

Цертолизумаба пэгол не содержит кристаллизующего фрагмента (Fc), который обычно содержится в полном антителе и поэтому не фиксирует комплемент и не приводит к развитию антителозависимой клеточной цитотоксичности in vitro.

Цертолизумаба пэгол не вызывает апоптоз in vitro моноцитов и лимфоцитов периферической крови человека, а также не приводит к дегрануляции нейтрофилов.

Восприимчивость ткани к цертолизумаба пэголу была изучена в экспериментах ex vivo и in vitro, проведенных на живой ткани для оценки возможного взаимодействия между препаратом и криосрезами замороженной нормальной ткани человека. При использовании стандартного набора тканей человека, доказательств перекрестной реактивности с цертолизумаба пэголом получено не было.

Повышенная концентрация ФНОα определяется в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом и играет важную роль в прогрессировании воспалительных, пролиферативных и деструктивных изменений в суставах, что является основным проявлением заболевания.

Биологические свойства ФНОα включают активацию молекул клеточной адгезии и хемокинов, активацию молекул I и II класса главного комплекса гистосовместимости и прямую активацию лейкоцитов. ФНОα стимулирует образование клеточных медиаторов воспаления, включая ИЛ-1, простагландины, фактор активации тромбоцитов, оксид азота. Увеличение концентрации ФНОα играет ключевую роль в патофизиологических механизмах развития болезни Крона, ревматоидного артрита, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита. Цертолизумаба пэгол избирательно связывается с ФНОα, подавляя его роль основного медиатора воспаления. При болезни Крона ФНОα определяется в значительной концентрации в пораженных участках стенки кишечника, а его концентрация в кале пациентов с болезнью Крона отражает клиническую тяжесть заболевания.

После лечения цертолизумаба пэголом у пациентов с болезнью Крона отмечено снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в крови. На фоне лечения препаратом Симзия у пациентов, у которых аксиальный спондилоартрит развился в зрелом возрасте, выраженное уменьшение симптомов воспаления отмечалось и в крестцово-подвздошных сочленениях, и в межпозвоночных суставах - как у всей популяции больных аксиальным спондилоартритом, так и в подгруппах пациентов с анкилозирующим спондилитом и аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков.

Применение препарата Симзия сопровождалось выраженным улучшением основных показателей эффективности, которые включали мобильность позвоночника и физические функции, интенсивность болевых ощущений, выраженность слабости и качество жизни. Пациенты с активным псориатическим артритом, который дебютировал в зрелом возрасте, продемонстрировали существенное улучшение всех основных показателей эффективности на фоне применения препарата Симзия . На 12 и 24 неделе лечения препаратом Симзия у больных псорическим артритом отмечалось улучшение параметров, характеризующих периферическую активность заболевания (например, количество припухших суставов, количество болезненных/скованных суставов, выраженность дактилита и распространенность энтезита). Было отмечено существенное улучшение физической функции, уменьшение артритической боли, уменьшение усталости по сравнению с плацебо. Пациенты, получающие лечение препаратом Симзия , сообщали о значительном улучшении качества жизни.

Топирамат является противоэпилептическим средством, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМК_А-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК_А-рецепторов, препятствует активации каинат/АМПК (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV). По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное действие топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

Всасывание

После п/к введения C_max цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54-171 ч. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80% (от 76% до 88%).

Распределение

У пациентов ревматоидным артритом и болезнью Крона по данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола равновесный V_d оценивался в диапазоне от 6 до 8 л.

Метаболизм

Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что выведение цертолизумаба пэгола, в основном, осуществляется почками.

Выведение

ПЭГилирование (ковалентное присоединение полимеров полиэтиленгликоля (ПЭГ) к белкам) способствует замедлению выведения этих соединений из кровотока вследствие различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, снижения протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба пэгола, который является Fab'-фрагментом антитела, способствует увеличению периода полувыведения (T_1/2) Fab'-фрагмента до значения, сопоставимого с Тγ₂ целого антитела. Т_1/2 цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. У здоровых лиц скорость выведения цертолизумаба пэгола при в/в введении - от 9.21 мл/ч до 14.38 мл/ч. При болезни Крона клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составлял 17 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Аналогично, при ревматоидном артрите клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составлял 21 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

При сравнении пациентов с ревматоидным артритом с различной массой тела показано, что у пациентов с массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже и на 38% выше, чем у пациентов массой тела 40 кг и 120 кг, соответственно.

Fab'-фрагмент представляет собой белковое соединение, которое в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выводится из плазмы, при этом объем, выводимый почками, не установлен. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови определенно пропорциональна величине дозы.

Параметры фармакокинетики у больных ревматоидным артритом и болезнью Крона не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Предполагается, что у пациентов с почечной недостаточностью клиренс цертолизумаба пэгола снижается; однако специальных клинических исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пэгола не проводилось, поэтому недостаточно данных, позволяющих рекомендовать особый режим дозирования препарата при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

Специальных клинических исследований по изучению фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа не показали взаимосвязи с возрастом пациентов.

Пол пациентов не оказывал влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола. Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько большая системная экспозиция цертолизумаба пегола.

Сопутствующее применение метотрексата и других биологических препаратов, равно как и расовая принадлежность пациентов, не оказывали влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Только масса тела и присутствие антител к цертолизумабу пэголу оказывали существенное влияние на фармакокинетику препарата. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтического преимущества применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумабу пэголу увеличивало клиренс препарата в 3.6 раза.

После приема внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 81%. После приема внутрь 400 мг топирамата C_max 1.5 мкг/мл достигается в течение 2 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Величина С_max после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день в среднем составила 6.76 мкг/мл.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13-17% в диапазоне концентраций в плазме крови 0.5-250.0 мкг/мл. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний V_d составляет 0.55–0.8 л/кг.

Величина V_d зависит от пола: у женщин - примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

C_ss^max при приеме топирамата у пациентов с нормальной функцией почек достигается через 4-8 дней. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Метаболизируется путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами (ПЭП), которые являются индукторами микросомальных ферментов, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. При одновременном приеме индукторов изоферментов цитохрома Р450 уровень метаболизма топирамата составляет до 50%.

Основным путем выведения неизмененного топирамата (около 70%) и его метаболитов являются почки. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составлял 20–30 мл/мин. После многократного приема внутрь 50 и 100 мг дважды в день период полувыведения (Т_1/2) топирамата из плазмы крови в среднем составляет 21 час. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Почечный и плазменный клиренс топирамата при легкой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) более 70 мл/мин) не изменен. При средней степени почечной недостаточности (КК 30-69 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 42%, а при тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 54% и более.

При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20-30%.

У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, носит линейный характер с независящим от дозы клиренсом; равновесная концентрация топирамата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению дозы. У детей клиренс топирамата повышен, а Т_1/2 сокращен, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови у детей будет ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови и увеличивают степень его метаболизма.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 10 недель после его окончания.

Активный трансплацентарный перенос иммуноглобулинов (IgG) происходит за счет связывания Fc фрагмента антитела с неонатальным Fc рецептором (FcRn). Цертолизумаба пэгол состоит только из Fab фрагмента антитела и не содержит Fc фрагмент. При проведении исследования репродуктивности на крысах было показано, что при беременности TN3 γ1 (полное суррогатное антитело к цертолизумабу пэголу, включающее Fc фрагмент) передавалось плоду. Однако TN3 PF (суррогатный Fab фрагмент антитела к цертолизумаба пэголу без Fc фрагмента) передавался плоду в незначительных или неподдающихся измерению количествах в сравнении с концентрацией фрагмента Fc в плазме крови матери, что свидетельствует о важной роли Fc фрагмента в трансплацентарном переносе.

Кроме того, подтверждающие эти наблюдения данные были получены in vitro с использованием модели замкнутого контура плацентарного транспорта человека. Было показано, что концентрация цертолизумаба пегола в контуре плода была ниже или около нижнего предела его количественного определения.

В рамках независимого клинического исследования у 10 пациенток с болезнью Крона, получавших препарат Симзия при беременности, измерялась концентрация цертолизумаба пэгола в крови матерей, в пуповиной крови, а также в крови новорожденных (n=12) в день родоразрешения. Концентрация цертолизума пэгола была очень низкой в пуповинной крови (<0.41-1.66 мкг/мл) и крови новорожденных (<0.41-1.58 мкг/мл) по сравнению с концентрацией в материнской крови (1.87 - 59.57 мкг/мл). Концентрация ПЭГ (полиэтиленгликоля) была ниже предельного уровня определения во всех образцах пуповинной крови и крови новорожденных.

Доклинические и клинические данные позволяют судить об отсутствии активной FcRn - зависимой трансплацентарной передаче цертолизумаба пэгола.

Поскольку данные хорошо контролируемых исследований препарата Симзия у беременных отсутствуют, его не следует применять при беременности за исключением случаев явной необходимости.

В связи с ингибированием фактора некроза опухоли (ФНОα), препарат Симзия , применяемый при беременности, может повлиять на параметры нормального иммунного ответа новорожденного. Хотя концентрация цертолизумаба пэгола в крови младенцев низкая, клиническая значимость этих данных не ясна.

Соотношение риск/польза при использовании живых вакцин в течение первых 12 недель жизни младенца должно оцениваться педиатрами. Однако препарат Симзия не подавляет гуморальный иммунный ответ при использовании неживых вакцин у взрослых.

У самцов грызунов были обнаружены уменьшение подвижности сперматозоидов и тенденция к снижению их числа без видимого влияния на фертильность животных.

В ходе клинического исследования по оценке воздействия цертолизумаба пегола на качественные показатели спермы (объем спермы, количество и концентрация сперматозоидов, прогрессивная подвижность, процент общей подвижности, жизнеспособность и морфология сперматозоидов) были обследованы 20 здоровых мужчин, которые рандомизированно получали однократную п/к инъекцию 400 мг цертолизумаба пэгола или плацебо. В течение 14 недель наблюдения не было выявлено воздействия цертолизумаба пэгола на качественные показатели спермы по сравнению с плацебо.

Не установлено, выделяется ли цертолизумаба пэгол с грудным молоком. Однако известно, что иммуноглобулины способны проникать в грудное молоко, поэтому риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть устранен. Если лечение препаратом Симзия необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся для лечения беременных женщин, не проводилось. Имеются данные, свидетельствующие о возможной связи между применением топирамата во время беременности и врожденными пороками развития (например, черепно-лицевые дефекты ("заячья губа"/"волчья пасть"), гипоспадия, дефицит массы тела плода и новорожденного). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его одновременном применении с другими противоэпилептическими препаратами(ПЭП). Данные учета беременностей и результаты исследований монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с дефицитом массы тела (менее 2500 г). Связь этих случаев с приемом топирамата не установлена. Данные других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении с другими противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии.

Применение топирамата при беременности противопоказано. На время лечения препаратом необходимо применение эффективных методов контрацепции.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам, обладающим детородным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные виды лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, врачу следует ее предупредить о потенциальном риске для плода.

Инфекции

Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие инфекций, в т.ч. хронических и местных очагов инфекции, до назначения препарата Симзия , в ходе лечения и после его окончания. Принимая во внимание длительный Т_1/2 препарата Симзия , наблюдение за пациентами следует осуществлять и в течение всего этого периода.

Пациенты с впервые выявленной инфекцией на фоне лечения препаратом Симзия должны находиться под тщательным наблюдением. При применении антагонистов ФНО, включая Симзию, сообщалось о сепсисе, туберкулезе и других тяжелых инфекциях с бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и/или паразитарными возбудителями.

Среди оппортунистических инфекций, наиболее часто сообщалось о гистоплазмозе, аспергиллезе, кандидозе, кокцидиоидомикозе, нокардиозе, листериозе и пневмоцистозе.

В случае развития тяжелой инфекции лечение препаратом Симзия следует прекратить.

Перед назначением препарата Симзия следует тщательно оценить соотношение пользы и риска данной терапии у пациентов с хроническими или рецидивирующими или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; у пациентов, которым проводят сопутствующую иммуносупрессивную терапию; при состояниях пациентов, предрасполагающих к развитию инфекций, а также при смене места жительства или поездках в районы с высокой заболеваемостью туберкулезом, микозами, гистоплазмозом и другими инфекциями.

У больных ревматоидным артритом симптомы инфекционного заболевания могут носить стертый характер. Поэтому раннее выявление любого инфекционного заболевания, особенно атипичных клинических проявлений тяжелой инфекции, крайне важно для своевременной постановки диагноза и безотлагательного начала лечения.

Туберкулез

Как и на фоне применения других ингибиторов ФНОα при лечении препаратом Симзия отмечались случаи реактивации туберкулеза или новые случаи туберкулеза (включая милиарный легочный туберкулез, туберкулез внелегочной локализации и диссеминированную форму заболевания). До назначения препарата Симзия необходимо оценить соотношение пользы и риска данной терапии с учетом факторов риска развития туберкулеза. До начала лечения препаратом Симзия всем пациентам необходимо провести обследование для исключения активного или скрытого (латентного) туберкулеза. Это обследование должно включать детальное изучение анамнеза пациента с целью исключения перенесенного ранее туберкулеза, выявления возможных контактов с больными туберкулезом, а также получения данных о проведенной или продолжающейся иммуносупрессивной терапии. Всем пациентам проводят соответствующие скриннинговые тесты, например, туберкулиновый кожный тест (или иное исследование для выявления латентного туберкулеза) и рентгенографию органов грудной клетки. Необходимо учитывать, что в некоторых случаях возможно получение ложноотрицательного результата туберкулинового теста, особенно у пациентов с тяжелым клиническим состоянием и сниженным иммунным статусом. При проведении туберкулиновой пробы размер папулы 5 мм и более считается положительным, даже если ранее проводилась вакцинация БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена). Следует рассмотреть необходимость проведения профилактического курса лечения туберкулеза до назначения препарата Симзия у тех пациентов, у которых, при наличии указаний на ранее перенесенный туберкулез или признаки его латентного течения, невозможно подтвердить предшествующую адекватную противотуберкулезную терапию, а также у пациентов, имеющих факторы риска развития туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста для выявления латентного туберкулеза. Для решения вопроса о необходимости курса противотуберкулезной терапии для каждого конкретного пациента необходима консультация врача-фтизиатра.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов, обращая внимание на возникновение таких симптомов, как упорный кашель, отделение мокроты, снижение массы тела, субфебрильная лихорадка, которые могут свидетельствовать о наличии туберкулеза. Если активный туберкулез диагностирован до начала терапии или на фоне лечения, не следует начинать или продолжать лечение препаратом Симзия , и должна быть начата соответствующая противотуберкулезная терапия.

Реактивация вирусного гепатита В (HBV)

Сообщалось о случаях реактивации вирусного гепатита В у пациентов, являющихся хроническими носителями данного вируса (в т.ч. имеющих положительный поверхностный антиген), которые получали ингибиторы ФНОα, включая препарат Симзия . В некоторых случаях заболевание имело летальный исход. Перед назначением препарата Симзия пациенты должны пройти обследование для выявления вируса гепатита В. Пациентам, у которых результаты тестов на наличие вируса гепатита В оказались положительными, должна быть рекомендована консультация специалиста в лечении гепатита В.

Пациенты-носители вируса гепатита В, которым показано лечение препаратом Симзия , должны находится под постоянным наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов активной HBV инфекции в течение всего курса терапии и в последующие несколько месяцев после окончания лечения. Соответствующих данных о лечении пациентов-носителей HBV инфекции противовирусными препаратами одновременно с антагонистами ФНО для профилактики реактивации HBV не получено.

При появлении у пациентов симптомов реактивации вируса гепатита В, следует прекратить применение препарата Симзия и назначить эффективную противовирусную и соответствующую поддерживающую терапию.

Вакцинация

Вакцинация пациентов, получающих лечение препаратом Симзия , допускается, за исключением применения живых или живых ослабленных вакцин.

Нет данных о реакции на вакцинацию или вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим препарат Симзия . Живые вакцины и живые ослабленные вакцины не рекомендуется вводить на фоне лечения препаратом Симзия . Все необходимые мероприятия по вакцинации должны проводиться в соответствии с действующим национальным календарем прививок, по возможности, до начала лечения препаратом Симзия . Симзия не подавляет гуморальный иммунный ответ на пневмококковую полисахаридную вакцину или вакцину против гриппа.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В клинических исследованиях лимфома и злокачественные новообразования чаще встречались у пациентов, получавших препарат Симзия по сравнению с пациентами группы плацебо. Однако ограниченное число пациентов контрольной группы и непродолжительное время их лечения не позволяют сделать однозначные выводы. Не было проведено исследований, в которых участвовали бы пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, или исследований, в которых лечение препаратом Симзия было бы продолжено после выявления злокачественных новообразований. Поэтому у данной группы пациентов лечение препаратом Симзия рекомендуется назначать с осторожностью. У больных ревматоидным артритом, особенно в подгруппе с очень высокой активностью заболевания, риск развития лимфомы повышен.

У пациентов с болезнью Крона и другими заболеваниями, при которых назначается длительная иммуносупрессивная терапия, риск развития лимфомы, по сравнению с популяцией больных в целом, также может быть повышен, даже если терапия ингибиторами ФНОα не проводится. Случаи острого и хронического лейкоза были зарегистрированы при применении ингибиторов ФНОα при ревматоидном артрите и по другим показаниям. Даже в отсутствие терапии ингибиторами ФНОα, риск развития лейкоза у больных ревматоидным артритом выше (примерно в 2 раза), чем в популяции в целом. Имеются сообщения о злокачественных новообразованиях, в т.ч. с летальным исходом, у взрослых и детей, получавших лечение ингибиторами ФНОα (при начале лечения в возрасте до 18 лет включительно). Приблизительно в половине этих случаев диагностированы лимфомы (включая лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы). Оставшиеся случаи включали различные злокачественные новообразования, в т.ч. и редкие, которые, как правило, ассоциировались с терапией иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования развивались в среднем через 30 месяцев лечения (от 1 до 84 месяцев). Большая часть пациентов получала сопутствующую терапию иммунодепрессантами. Эти случаи были опубликованы в постмаркетинговом периоде и были получены из различных источников информации по безопасности, включая регистры и спонтанные постмаркетинговые сообщения.

В ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНОα, были зарегистрированы случаи печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы (hepatosplenic T-cell lymphoma - HSTCL), редкого типа Т-клеточной лимфомы, имеющей чрезвычайно агрессивное течение заболевания и, как правило, фатальный исход. Большинство случаев, связанных с применением антагонистов ФНО, наблюдалось у подростков и молодых мужчин с болезнью Крона и язвенным колитом. Почти все эти пациенты получали лечение иммунодепрессантами, азатиоприном и/или 6-меркаптопурином, в комбинации с ингибиторами ФНО на момент или до установления диагноза.

Рак кожи

При применении ингибиторов ФНО, включая препарат Симзия , сообщалось о случаях меланомы и карциномы из клеток Меркеля. Рекомендуется проводить периодический осмотр кожи всех пациентов, и особенно тех пациентов, которые имеют факторы риска развития рака кожи.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

В исследовании другого препарата из группы ингибиторов ФНОα у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ отмечено повышение риска злокачественных новообразований (в основном, с локализацией в легких, а также в области головы и шеи) в группе пациентов, получавших лечение ингибитором ФНОα по сравнению с группой контроля. Все пациенты были активными курильщиками. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при лечении ингибиторами ФНОα пациентов с ХОБЛ, а также пациентов, имеющих повышенный риск развития злокачественных новообразований в связи с активным курением.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

При лечении ингибиторами ФНОα, включая препарат Симзия , имелись сообщения о случаях развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ее прогрессирования. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с ХСН I-II функционального класса по классификации NYHA.

Препарат Симзия следует отменить при впервые диагностированной ХСН или выявлении симптомов ее прогрессирования. Рекомендуется назначить симптоматическую терапию.

Реакции повышенной чувствительности

Следующие симптомы, которые могут напоминать реакции повышенной чувствительности, были отмечены у пациентов в редких случаях после введения препарата Симзия : ангионевротический отек, одышка, снижение АД, высыпания на коже, сывороточная болезнь и крапивница.

Некоторые из этих реакций отмечены после первого применения препарата Симзия .

При возникновении вышеуказанных реакций введение препарата Симзия следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Неврологические нарушения

Применение антагонистов ФНО в редких случаях ассоциировалось с новым развитием или нарастанием тяжести уже существующих клинических симптомов и/или рентгенологических признаков демиелинизирующего заболевания, включая рассеянный склероз.

У пациентов с уже существующим или недавно появившимся демиелинизирующим заболеванием соотношение риск/польза должно быть тщательно взвешено перед началом терапии препаратом Симзия . Редкие случаи неврологических заболеваний, включая судорожные расстройства, невриты и периферические невропатии были отмечены при лечении препаратом Симзия .

Иммуносупрессия

В связи с тем, что ФНОα является медиатором процесса воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ, при лечении препаратом Симзия нельзя исключить вероятность угнетения иммунной системы организма и снижения сопротивляемости организма инфекциям и злокачественным новообразованиям.

Образование антител

Лечение препаратом Симзия может сопровождаться образованием антинуклеарных антител (AHA) и, нечасто, развитием волчаночноподобного синдрома.

Если на фоне лечения препаратом Симзия у пациента развиваются симптомы, сходные с волчаночноподобным синдромом, лечение должно быть прекращено. Влияние длительной терапии препаратом Симзия на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. Специальные исследования препарата Симзия при системной красной волчанке не проводились.

Гематологические реакции

Сообщалось о редких случаях панцитопении и очень редких случаях апластической анемии при использовании ингибиторов ФНОα. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Симзия пациентам, у которых в анамнезе отмечались выраженные изменения показателей исследования крови. Все пациенты и их родственники должны быть осведомлены о необходимости немедленной медицинской помощи в случае развития у пациента на фоне лечения препаратом Симзия признаков и симптомов, характерных для гематологических нарушений или инфекции (например, продолжительная лихорадка, боль в горле, образование гематом, кровотечение, бледность кожных покровов). Таким пациентам рекомендуется провести медицинское обследование, включая развернутый клинический анализ крови. При подтверждении диагноза панцитопении или других значительных гематологических нарушениях лечение препаратом следует прекратить.

Комбинированная терапия

Сообщения о тяжелых инфекциях и нейтропении были получены в клинических исследованиях при комбинированном применении препарата Симзия с другими ингибиторами ФНОα: анакинрой (антагонист интерлейкина-1) или абатацептом (модулятор активности С28 на поверхности Т-клеток), а также с этанерцептом. Совместное применение препарата Симзия с этими препаратами или с другими биологическими БПВП не показал дополнительного клинического преимущества и, поэтому, не рекомендуется.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота инфекционных заболеваний у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами, хотя эти данные ограничены. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Симзия у пожилых пациентов, особого внимания требуют пациенты этой группы в отношении возможного развития инфекции.

Влияние на показатели свертываемости крови

На фоне применения препарата Симзия возможно ложноположительное повышение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) у пациентов, не имеющих нарушений свертываемости крови. Повышение АЧТВ наблюдалось при использовании различных методов, включая тест с волчаночным антикоагулянтом. Не получено данных о влиянии терапии препаратом Симзия на свертывание крови in vivo.

У пациентов, получающих лечение препаратом Симзия , с особым вниманием нужно интерпретировать показатели свертывания крови, выходящие за рамки нормальных значений, независимо от аналитического метода.

Влияния на другие показатели свертываемости крови (тромбиновое время, протромбиновое время и др.) не установлено.

Хирургические вмешательства

Имеются ограниченные данные о безопасности проведения хирургических операций у пациентов, получающих препарат Симзия . При планировании хирургической операции необходимо учитывать, что Т_1/2 цертолизумаба пегола составляет 14 суток. Если во время лечения препаратом Симзия пациенту требуется хирургическое вмешательство, необходимо обеспечить постоянное наблюдение за пациентом для своевременного выявления признаков инфекций и принятия соответствующих мер.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После введения препарата Симзия возможно появление головокружения, нарушения зрительного восприятия и ощущения усталости, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к осуществлению видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций. Поэтому при появлении указанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и сложными механизмами.

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Если по медицинским показаниям нужна быстрая отмена топирамата, то необходимо осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время (от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек). Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а так же побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройство настроения/депрессия и суицидальные попытки.

При применении препарата Топирамат наблюдается повышение частоты возникновения расстройств настроения (в том числе повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии.

Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0.5% у пациентов получавших топирамат (46 из 8652 пациентов) и 0.2% у пациентов получавших плацебо. Механизм возникновения этого риска неизвестен. При применении топирамата следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения.

Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения топираматом.

Нефролитиаз

У больных с предрасположенностью к нефролитиазу повышается риск образования камней в почках, для предотвращения которого необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Топирамат пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушенной функцией печени топирамат следует принимать осторожно из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление, а также может быть мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникают после месяца первичной терапии. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену препарата Топирамат, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз. Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатовв плазме крови происходит в начале приема топирамата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирамат. Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови обычно слабое или умеренное (средняя концентрация в плазме крови 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут). Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови менее 10 ммоль/л отмечалось в редких случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз повышает риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и приводить к замедлению темпа роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения костной системы у детей систематически не изучались у детей и взрослых.

При лечении топираматом следует проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата.

Усиленное питание

Если пациент теряет вес при приеме топирамата, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза или ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В связи с чем, очень важно адекватное потребление жидкости, способное снизить риск побочных эффектов, в том числе нефролитиаза.

Лабораторные показатели

У 0.4% пациентов, принимавших топирамат, наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3.5 ммоль/л.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортных средств и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Одновременное применение препарата Симзия с ГКС, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), анальгетиками, салицилатами, антибактериальными, противовирусными препаратами, а также иммунодепрессантами (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат) не оказывало влияния на параметры фармакокинетики препарата.

Влияние топирамата на концентрации других nротивоэпилеnтических nреnаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома P450 (CYP2Cmeph). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сутки. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза топирамата 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дозы топирамата.

Результаты взаимодействия с противоэпилептическими препаратами представлены в таблице №2.

Таблица №2. Взаимодействие топирамата и других ПЭП

↔ - изменение концентрации в плазме крови менее 10%;

↑- повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓- снижение концентрации в плазме крови;

НИ - не исследовалось.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозы дигоксина площадь под кривой концентрация/время (AUC) дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС: не рекомендуется совместное применение топирамата с лекарственными средствами, угнетающими функции ЦНС, а также с алкоголем.

Зверобой продырявленный: при совместном приеме топирамата и препаратов зверобоя продырявленного концентрация топирамата в плазме крови может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может снижаться. Клинические исследования взаимодействия препарата Топирамат и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводились.

Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мr в день не оказывал существенного линия на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг в день - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больные, принимающие эстрогенсодержащие контрацептивы, должны сообщать лечащему врачу о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон: исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топиратама в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидонa/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрации топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном применении топирамата и метформина отмечалось увеличение C_max и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат не влиял на время достижения C_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижался. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топирамата у пациентов получающих метформин следует тщательно мониторировать течение сахарного диабета.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение C_max и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае совместного назначения Топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

При применении глибенкламида (5 мг в сутки) изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция - 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении пациентам одновременно глибенкламида и топирамата необходимо принимать во внимание возможное фармакокинетическое взаимодействие и тщательно контролировать состояние больных для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты: следует избегать одновременного использования топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, из-за повышения риска образования камней в почках.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице №3.

Таблица №3. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП).

^а - выражена в % от значений C_max в плазме крови и AUC при монотерапии;

↔ - отсутствие изменений C_max в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);

^b - при многократном приеме внутрь флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;

НИ - не исследовалось.

В рамках клинических исследований не зарегистрирована взаимосвязь проявлений токсичности и дозы препарата. При п/к введении препарата Симзия в дозе до 800 мг и в/в введении в дозе 20 мг/кг симптомов передозировки не отмечено.

Лечение: в случае возникновения симптомов передозировки необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента и проведение симптоматической терапии.

Признаки и симптомы передозировки: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, головокружение, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия, метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Известен случай при передозировке топираматом в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20-24 часов, и в дальнейшем через 3-4 дня полное восстановление.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же вызывать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Гемодиализ – наиболее эффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.