Симзия и Сунвепра

Ревматоидный артрит

Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой степени активности у взрослых (с 18 лет):

• в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат;
• в качестве монотерапии при непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Было показано, что Симзия при совместном применении с метотрексатом снижает прогрессирование повреждения суставов, оцениваемое с помощью рентгенографии, и улучшает физические функции.

Болезнь Крона

Лечение болезни Крона с умеренной и высокой степенью активности заболевания у взрослых при неэффективности терапии БПВП.

Аксиальный спондилоартрит

Препарат Симзия показан для лечения тяжелого активного аксиального спондилоартрита у взрослых, включая:

• тяжелый активный анкилозирующий спондилит при недостаточном ответе на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или при их непереносимости у взрослых;
• тяжелый активный аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков АС, но с объективными признаками воспаления, проявляющимися в повышении концентрации СРБ и/или с соответствующими изменениями при магнитно-резонансной томографии (МРТ), при недостаточном ответе на терапию НПВП или при их непереносимости.

Псориатический артрит

Лечение активного псориатического артрита у взрослых:

• в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на терапию БПВП;
• в качестве монотерапии в случае непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

• с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b;
• с препаратами даклатасвир, пэгитерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Препарат вводят п/к.

Лечение должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении заболеваний, при которых показано назначение препарата Симзия .

После надлежащего обучения пациента технике введения препарата врач может разрешить самостоятельное введение препарата (см. далее инструкцию по введению) с соответствующим медицинским наблюдением. Симзия применяется в виде готового раствора для инъекций в дозировке 200 мг (одноразовый шприц, содержащий 1 мл цертолизумаба пэгола).

Индукционная доза

Рекомендуемая индукционная доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 400 мг в виде двух п/к инъекций по 200 мг в первый день лечения, на второй и на четвертой неделе лечения.

Поддерживающая доза

При болезни Крона после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 400 мг 1 раз в 4 недели.

При ревматоидном артрите после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. Для поддерживающего лечения заболевания возможно использование альтернативного режима дозирования 400 мг 1 раз в 4 недели.

При анкилозирующем спондилите после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.

При аксиальном спондилоартрите без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.

При псориатическом артрите после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. После ответа на терапию возможно использование альтернативного режима дозирования 400 мг 1 раз в 4 недели.

Данные, полученные в исследованиях ревматоидного артрита, аксиального спондилоартрита и псориатического артрита показывают, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Решение о дальнейшем лечении пациентов, у которых терапевтический эффект не развился в течение первых 12 недель терапии, должно быть тщательно взвешено.

Пропущенная доза

Пациентам, которые пропустили введение очередной дозы, нужно рекомендовать ввести пропущенную дозу препарата Симзия как только они вспомнили об этом, а затем продолжить введение последующих доз согласно первоначальному плану лечения.

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.

Инструкция по технике выполнения подкожной инъекции

Подготовка к проведению инъекции

Перед тем, как вводить препарат Симзия в предварительно заполненном шприце, необходимо убедиться в следующем:

• на упаковке и шприце указано название препарата Симзия ;
• срок годности препарата не истек;
• целостность упаковки препарата не нарушена, защитные наклейки сохранены на нижней и верхней стороне картонной пачки;
• препарат в шприце не был заморожен и не подвергался воздействию прямых солнечных лучей;
• содержимое предварительно заполненного шприца - прозрачный опалесцирующий бесцветный или желтого цвета раствор, в котором отсутствуют видимые частицы.

Препарат не может быть использован, если хотя бы одно из перечисленных требований не соблюдено.

Каждая упаковка препарата Симзия содержит одноразовый шприц, снабженный иглой и двумя индивидуально упакованными спиртовыми тампонами.

Для каждой инъекции используют 1 шприц и 1 спиртовой тампон.

Также необходимо дополнительно иметь 1 чистый ватный тампон (не включен в комплект препарата Симзия ) и защитный контейнер для использованных игл и шприцев, предохраняющий от получения колющей травмы при работе с иглами.

В каждом предварительно заполненном шприце содержится доза препарата, достаточная для одной инъекции (200 мг). В соответствии с назначениями врача, возможно, будет необходимо ввести препарат более одного раза. Если препарат Симзия назначен в дозе 400 мг, то нужно выполнить 2 п/к инъекции (200 мг×2 раза). Препарат вводится под кожу в области живота или бедра. Если необходимо дважды ввести препарат, его следует вводить в анатомически различные участки (например, правая и левая сторона, или живот и бедро).

Необходимо извлечь 1 или 2 предварительно заполненных шприца с препаратом Симзия , а также спиртовые тампоны из холодильника и поместить их на чистую ровную поверхность. До проведения инъекции необходимо дать шприцу с препаратом нагреться до комнатной температуры. Для этого потребуется примерно 30 мин.

Выбор и подготовка места инъекции

Тщательно вымыть руки водой с мылом.

Определить место(а) для инъекции(й), учитывая необходимость введения препарата в разные анатомические области. Расстояние от ранее используемого места инъекции должно быть не менее 3 см (следует отмечать места инъекций). Не следует вводить препарат в участки с кровоизлияниями, в участки, где кожа затвердела или покраснела, а также в область шрамов или стрий. Если выбрана область живота, не следует вводить препарат в радиусе 5 см от пупка. Необходимо чередовать места введения между животом и бедрами во избежание риска развития местных кожных реакций.

Следует использовать спиртовую салфетку для обработки места инъекции. Не следует прикасаться к обработанному участку кожи до инъекции.

Использование предварительно заполненных шприцев с препаратом Симзия

Необходимо убедиться, что препарат в шприце представляет собой бесцветный или бледно-желтый раствор, не содержащий видимых механических частиц. Допустимо наличие пузырьков воздуха. Нет необходимости удалять пузырьки воздуха перед инъекцией. П/к введение раствора, содержащего пузырьки воздуха, безопасно.

Снять колпачок с иглы, потянув вверх за пластиковое кольцо. Необходимо соблюдать осторожность, нельзя прикасаться к игле. Отложить колпачок иглы в сторону. Не следует сгибать иглу. Провести инъекцию немедленно.

Шприц необходимо держать иглой вниз. Не следует касаться иглы пальцами или прислонять ее к другим поверхностям. Шприц следует держать в одной руке, другой рукой мягко собрать кожную складку заранее обработанного участка кожи и крепко ее удерживать. Расположить иглу под углом 45° к поверхности кожи и одним быстрым коротким движением ввести иглу на всю толщину кожной складки.

Придерживая шприц, медленно потянуть поршень назад. Если в шприце появляется кровь, это означает, что игла попала в кровеносный сосуд. Не следует вводить препарат Симзия . Вынуть иглу и выбросить предварительно заполненный шприц и иглу в защитный контейнер. Не следует использовать этот шприц повторно.

Если кровь не появляется в шприце, следует ввести весь раствор под кожу, надавливая на поршень.

После того, как в шприце не осталось препарата, следует осторожно извлечь иглу из кожи под тем же углом, под которым она была введена, а затем прижать место инъекции чистым ватным тампоном на 10 сек. Не следует протирать место инъекции. Возможно небольшое кровотечение, для его остановки можно наложить небольшую давящую повязку на место введения, при необходимости.

Если назначена вторая инъекция (суммарная доза 400 мг), необходимо повторить описанные выше шаги.

Утилизация отходов

Никогда не следует использовать шприц и иглу повторно, не следует надевать колпачок на иглу. Использованные шприцы и иглы подлежат утилизации, их помещают в специальный защитный контейнер для последующего уничтожения. При заполнении контейнера на 2/3 части, его запечатывают и направляют на уничтожение в соответствии с рекомендациями врача.

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг 2 раза/сут независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг 2 раза/сут в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log₁₀ от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 ч, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 ч от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

• сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжелые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в т.ч. туберкулез, абсцесс, другие оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.)), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит В в стадии реактивации;
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта;
• повышенная чувствительность к цертолизумаба пэголу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

• препарат не должен применяться в виде монотерапии;
• гиперчувствительность к асунапревиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• у пациентов со средней степенью и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированным заболеванием печени;
• одновременный прием с лекарственными средствами:
  • клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента 2D6 (CYP2D6) цитохрома Р450 и у которых повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, тиоридазин;
  • которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент 3А (CYP3A) цитохрома Р450 и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforalum), эфавиренз, этравирин, модафинил, невирапин;
  • которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и, таким образом, могут приводить к повышению концентрации и повышению токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир. дарунавир, фосампренавир;
  • которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1В1 или 2В1 органических анионов и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира такими как: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.
• при наличии противопоказаний к примененю препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Ревматоидный артрит

Наиболее часто наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к группе "инфекций и инвазий" - у 14.4% пациентов, получающих препарат Симзия , и у 8% пациентов группы плацебо, "общие расстройства и реакции в месте введения" у 8.8% пациентов, получавших препарат Симзия , и 7.4% - плацебо, а также "нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки" у 7% пациентов, получавших препарат Симзия и 2.4% - плацебо.

Терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных явлений у 4.4% пациентов, получавших препарат Симзия , и у 2.7% пациентов, не получавших препарат (группа плацебо).

Болезнь Крона

У пациентов с болезнью Крона в контролируемых исследованиях серьезные нежелательные явления отмечены в 10.8% случаев, получающих лечение препаратом Симзия , а в группе плацебо - в 8.6%.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были ринофарингит (11.1% и 6.7%, соответственно), тошнота (8% и 6.7%, соответственно), инфекции органов мочевыделительной системы (5.1% и 4.4%, соответственно), абдоминальная боль (9.3% и 8.8%, соответственно), артралгия (6.7% и 3.9%, соответственно), головная боль (14.8% и 13.8%, соответственно).

Из-за нежелательных реакций терапию прекратили 11.3% пациентов, получавших препарат Симзия , и 12.6% - получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене препарата Симзия , были: диарея (0.5% и 0.2%, соответственно), боль в животе (0.9% и 0.4%, соответственно) и тошнота (0.4% и 0.2%, соответственно).

Аксиальный спондилоартрит

В плацебо-контролируемом исследовании оценивался профиль безопасности у 325 пациентов с активным аксиальным спондилоартритом, которые получали препарат Симзия на протяжении до 30 месяцев. Профиль безопасности препарата Симзия при применении у больных аксиальным спондилоартритом соответствовал таковому у больных ревматоидным артритом и предшествующему опыту применения препарата.

Псориатический артрит

В плацебо-контролируемом исследовании оценивался профиль безопасности у 409 пациентов с псориатическим артритом, которые получали препарат Симзия на протяжении до 30 месяцев.

Профиль безопасности препарата Симзия при применении у пациентов с псориатическим артритом соответствовал таковому у больных ревматоидным артритом и предшествующему опыту применения препарата.

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота не установлена (оценить по имеющимся данным невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - бактериальные инфекции (включая абсцесс), вирусные инфекции (включая вызванные вирусом герпеса, гриппа, папилломавирусом); нечасто - сепсис (включая полиорганную недостаточность и септический шок), туберкулез, грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Доброкачественные опухоли, злокачественные новообразования и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - злокачественные заболевания крови и лимфатической системы, включая лимфому и лейкемию, солидные новообразования, злокачественные новообразования кожи, не включающие меланому, предопухолевые поражения (лейкоплакия слизистой оболочки полости рта, меланоцитарный невус), доброкачественные опухоли и кисты (включая папиллому кожи); редко - новообразования ЖКТ, меланома.

Со стороны системы кроветворения: часто - эозинофилия, эозинопения, лейкопения (лимфопения и нейтропения); нечасто - анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитоз; редко - панцитопения, спленомегалия, эритроцитоз, морфологические изменения лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - васкулиты, СКВ (системная красная волчанка), повышенная лекарственная чувствительность, псориаз и родственные ему заболевания, аллергические нарушения, положительная реакция на аутоантитела; редко - ангионевротический отек, саркоидоз, сывороточная болезнь, панникулит (включая узловатую эритему).

Со стороны эндокринной системы: редко - нарушение функции щитовидной железы.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - электролитные нарушения, дислипидемия, нарушение аппетита, изменение массы тела; редко - изменение концентрации глюкозы в плазме крови, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гемосидероз.

Нарушения психики: нечасто - тревога (включая психическое напряжение), изменение настроения (и связанные с этим симптомы); редко - суицидальные попытки, делирий, снижение мыслительной активности, агрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль (в т.ч. мигрень), нарушения чувствительности; нечасто - периферическая невропатия, головокружение, тремор, неврит зрительного нерва; редко - демиелинизирующие заболевания, включая неврит черепного нерва, судорожный приступ, экстрапирамидные нарушения, невралгия тройничного нерва, нарушение координации движений и чувства равновесия, дисфония, маскообразное выражение лица, нарушение сна.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрительного восприятия (включая снижение остроты зрения), увеит и блефарит, дакриоаденит и дакриоцистит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - кардиомиопатия, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмии (включая фибрилляцию предсердий (мерцательную аритмию)), ощущение сердцебиения, кровоизлияния, кровотечение, венозная тромбоэмболия (ТЭЛА, тромбофлебит), обморок, снижение АД, отеки (лица, конечностей), экхимозы (гематомы, петехии); редко - перикардит, AV-блокада, шок, инсульт, атеросклероз, синдром Рейно, сетчатое ливедо, телеангиэктазии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - плевральный выпот (и связанные с ним симптомы), бронхиальная астма и ее проявления, одышка, застойные и воспалительные изменения в легких, кашель; редко - интерстициальные заболевания легких, пневмонит, изъязвления слизистой оболочки носа.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - асцит, симптомы болезни Крона (стенозирование), язвенное поражение и перфорация (различных отделов ЖКТ), воспаление слизистой оболочки ЖКТ, диспепсия, стоматит, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта и глотки; редко - кишечная непроходимость, болезненное глотание, анальные трещины, повышенная моторика кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, повышение активности печеночных ферментов; нечасто - заболевания печени, включая цирроз печени, холестаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; редко - холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, возникновение псориаза или утяжеление его симптомов, дерматит, экзема, нарушение функции потовых желез, изъязвления кожи, повышенная фоточувствительность, акне, нарушения пигментации кожи, сухость кожи, поражения ногтевой пластинки и ногтевого ложа; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, эксфолиация и десквамация кожи, буллезный дерматит, изъязвления кожи, розовый лишай, стрии, розацея, нарушение структуры волос.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артрит, нарушение функции мышц; редко - нарушение функции сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, гематурия, нефролитиаз, уретрит, цистит; редко - нефропатия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - нарушения менструального цикла, маточное кровотечение, аменорея, дисфункция молочных желез, азооспермия; редко - преждевременные роды, выделения из влагалища, сексуальная дисфункция, баланит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - гипертермия, боль (неуточненной локализации), астения, зуд (неуточненной локализации), реакции в месте инъекции; нечасто - образование фистул (без уточнения локализации), озноб, гриппоподобный синдром, нарушение температурной чувствительности, ночная потливость, "приливы"; повреждения кожных покровов, медленное заживление ран.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности креатининфосфокиназы (КФК), щелочной фосфатазы, общего билирубина, увеличение времени свертывания крови, изменения общего анализа мочи; редко - повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Следующие побочные реакции связывают с применением препаратов из класса антагонистов ФНОα: карцинома из клеток Меркеля, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, но частота их возникновения при применении препарата Симзия неизвестна.

Инфекции

В контролируемых исследованиях у больных ревматоидным артритом новые случаи инфекционных заболеваний наблюдались с частотой 1.03 пациентов в год у получавших лечение препаратом Симзия и с частотой 0.92 пациента в год у получавших плацебо. Инфекции были представлены, в основном, заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, заболеваниями мочевыделительной системы и вирусными герпетическими заболеваниями.

В контролируемых исследованиях случаев серьезных инфекционных заболеваний в группе получавших лечение препаратом Симзия отмечено больше (0.07 пациентов в год), чем у получавших плацебо (0.02 пациентов в год). Наиболее частыми серьезными инфекционными заболеваниями были пневмония и туберкулез. Не установлено повышения риска инфекций с увеличением продолжительности применения препарата Симзия . Частота инфекций в контролируемых исследованиях у пациентов болезнью Крона составила 38.6% у получавших лечение препаратом Симзия и 30.6% - у пациентов, получавших плацебо. В основном отмечались инфекционные заболевания дыхательных путей (18.9% у пациентов, получавших лечение препаратом Симзия и у 12.4% - плацебо). Частота развития клинически значимых серьезных инфекций в ходе контролируемых исследований составила 2.6% пациентов в год среди получавших лечение препаратом Симзия и 1.3% - плацебо. Серьезные инфекции включали как бактериальные, так и вирусные заболевания, пневмонию и пиелонефрит.

Туберкулез

Применение препаратов группы ингибиторов ФНОα может сопровождаться развитием активного туберкулеза. Имеются сообщения о тяжелых и летальных случаях туберкулеза на фоне лечения препаратом Симзия . В завершенных и продолжающихся клинических исследованиях по всем известным показаниям среди 5118 пациентов, которые получали лечение препаратом Симзия , частота выявления туберкулеза составила приблизительно 0.61 на 100 пациентов в год. Наибольшее количество случаев наблюдалось в странах, эндемичных по туберкулезу. Сообщения включали случаи легочного и диссеминированного туберкулеза и, в редких случаях, оппортунистических инфекций. Отмечены редкие случаи летального исхода у больных туберкулезом и оппортунистическими инфекциями.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В контролируемых исследованиях ингибиторов ФНОα больше случаев злокачественных новообразований и лимфомы было зарегистрировано в группе пациентов, получавших препарат Симзия , по сравнению с контрольной группой.

Из 4049 больных ревматоидным артритом, которые получали препарат Симзия , лимфома была диагностирована у 5 пациентов. У пациентов с ревматоидным артритом, особенно при выраженной активности заболевания, риск развития лимфомы повышен.

Из 2657 пациентов, получавших препарат Симзия по поводу болезни Крона, у 1 пациента диагностирована лимфома; также 1 случай лимфомы наблюдался в контрольной группе пациентов, включавшей 1319 человек. Частота развития злокачественных новообразований и лимфомы в клинических исследованиях препарата Симзия не может быть сопоставлена с результатами исследований других ингибиторов ФНОα и не может служить основанием для прогнозирования частоты этих заболеваний при применении препарата Симзия у более широкой популяции пациентов. У пациентов с болезнью Крона, которым требуется длительная терапия иммунодепрессантами, повышен риск развития лимфомы, по сравнению с популяцией в целом, даже если им не проводится лечение ингибиторами ФНОα.

В клиническом исследовании у одного пациента с псориатическим артритом была диагностирована лимфома.

Хроническая сердечная недостаточность

На фоне лечения препаратом Симзия отмечены как новые случаи ХСН, так и прогрессирование имевшихся ранее симптомов ХСН. Большая часть этих случаев были легкими или умеренными по своей тяжести и были диагностированы в течение первого года лечения препаратом.

Иммуногенность

Ревматоидный артрит

Общее количество больных ревматоидным артритом с антителами к препарату Симзия , которые определялись как минимум однократно, составило 9.6% в плацебо-контролируемых исследованиях препарата. Примерно у 1/3 этих пациентов антитела проявляли нейтрализующую активность in vitro. У пациентов, которые одновременно принимали иммунодепрессанты (метотрексат), скорость образования антител была ниже, чем у пациентов, которые их исходно не получали. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата Симзия в плазме крови, а у некоторых пациентов - с его более низкой эффективностью.

Болезнь Крона

При болезни Крона у 8% пациентов, получавших длительное лечение препаратом Симзия , определялись антитела к препарату, примерно у 6% из них антитела нейтрализовались in vitro. Не установлено очевидной взаимосвязи между образованием антител и эффективностью препарата Симзия . У пациентов, одновременно принимавших иммунодепрессанты, уровень образования антител был ниже, чем у пациентов, их не принимавших (3% и 11%, соответственно).

Псориатический артрит

Общее количество пациентов с псориатическим артритом в плацебо-контролируемом исследовании, у которых, как минимум, однократно в течение 24 недель были выявлены антитела к препарату Симзия , составило 11.7%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата в плазме крови. Количество пациентов с антителами к препарату Симзия было недостаточно для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью препарата.

Аксиальный спондилоартрит

В ходе плацебо-контролируемого исследования при аксиальном спондилоартрите общее количество пациентов, у которых, как минимум, однократно в течение 24 недель были выявлены антитела к препарату Симзия , составило 4.4%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата в плазме крови. Количество пациентов с антителами к препарату было недостаточно для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью препарата.

Образование антител

В клинических исследованиях у 4% пациентов с болезнью Крона, получавших препарат Симзия , и у 2% пациентов, получавших плацебо, отмечено образование антинуклеарных антител (AHA). В исследованиях препаратов-ингибиторов ФНОα, в т.ч. препарата Симзия , у отдельных пациентов с ревматоидным артритом также отмечено образование антинуклеарных антител (AHA). В клинических исследованиях препарата Симзия при ревматоидном артрите и болезни Крона у некоторых пациентов наблюдалось развитие симптомов, сходных с волчаночноподобным синдромом. Влияние длительного лечения препаратом Симзия на развитие аутоиммунного процесса не установлено.

Реакции повышенной чувствительности

Следующие симптомы, которые имеют сходство с реакциями повышенной чувствительности, наблюдались в редких случаях после введения препарата Симзия пациентам: ангионевротический отек, аллергический дерматит, зудящая сыпь, одышка, "приливы", снижение АД, реакции в месте введения, ощущение недомогания, гипертермия, сыпь, сывороточная болезнь и обморок.

Реакции в месте введения препарата

У некоторых пациентов на фоне лечения препаратом Симзия наблюдались следующие реакции в месте введения препарата: эритема, зуд, подкожная гематома, боль, отек или образование "синяков".

Случаев отмены препарата в связи с развитием местных реакций не отмечено.

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК)

Частота случаев повышения активности КФК у пациентов с аксиальным спондилоартритом (АСА) была, в целом, выше, чем в популяции пациентов с ревматоидным артритом (РА). Эта частота была выше и у пациентов с АСА и РА, получавших плацебо, соответственно, 2.8% и 0.4%, и на фоне лечения препаратом Симзия , соответственно, 4.7% и 0.8%.

Повышение активности КФК у пациентов с АСА в большинстве случаев было преходящим, клинически незначимым, и не являлось причиной прекращения участия в исследовании ни у одного пациента.

Пpenapaт Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир+Асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности АЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).

Таблица 2.

^а - нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; зозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ, липазы, гипоальбуминемия.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%),
алопеция (16%), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ. приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакции была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены и таблице.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях

^а - результаты лабораторных исследований были классифицинованы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений взрослых и детей, версии 1.0
^б - верхняя граница нормы

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Цертолизумаба пэгол - ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНОα). ФНОα является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите. Цертолизумаба пэгол обладает высокой специфической активностью в отношении ФНОα человека (IC₉₀ составляет 4 нг/мл для ингибирования ФНОα in vitro в процессе цитотоксического анализа клеток мышиной фибросаркомы L929), он не обладает активностью в отношении лимфотоксина α (ФНОβ).

Показано, что цертолизумаба пэгол нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОα дозозависимым способом. Инкубирование человеческих моноцитов с цертолизумаба пэголом приводило к дозозависимому ингибированию ЛПС (липополисахарид) - индуцированного синтеза ФНОα и интерлейкина-1 бета (ИЛ-1β).

Цертолизумаба пэгол не содержит кристаллизующего фрагмента (Fc), который обычно содержится в полном антителе и поэтому не фиксирует комплемент и не приводит к развитию антителозависимой клеточной цитотоксичности in vitro.

Цертолизумаба пэгол не вызывает апоптоз in vitro моноцитов и лимфоцитов периферической крови человека, а также не приводит к дегрануляции нейтрофилов.

Восприимчивость ткани к цертолизумаба пэголу была изучена в экспериментах ex vivo и in vitro, проведенных на живой ткани для оценки возможного взаимодействия между препаратом и криосрезами замороженной нормальной ткани человека. При использовании стандартного набора тканей человека, доказательств перекрестной реактивности с цертолизумаба пэголом получено не было.

Повышенная концентрация ФНОα определяется в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом и играет важную роль в прогрессировании воспалительных, пролиферативных и деструктивных изменений в суставах, что является основным проявлением заболевания.

Биологические свойства ФНОα включают активацию молекул клеточной адгезии и хемокинов, активацию молекул I и II класса главного комплекса гистосовместимости и прямую активацию лейкоцитов. ФНОα стимулирует образование клеточных медиаторов воспаления, включая ИЛ-1, простагландины, фактор активации тромбоцитов, оксид азота. Увеличение концентрации ФНОα играет ключевую роль в патофизиологических механизмах развития болезни Крона, ревматоидного артрита, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита. Цертолизумаба пэгол избирательно связывается с ФНОα, подавляя его роль основного медиатора воспаления. При болезни Крона ФНОα определяется в значительной концентрации в пораженных участках стенки кишечника, а его концентрация в кале пациентов с болезнью Крона отражает клиническую тяжесть заболевания.

После лечения цертолизумаба пэголом у пациентов с болезнью Крона отмечено снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в крови. На фоне лечения препаратом Симзия у пациентов, у которых аксиальный спондилоартрит развился в зрелом возрасте, выраженное уменьшение симптомов воспаления отмечалось и в крестцово-подвздошных сочленениях, и в межпозвоночных суставах - как у всей популяции больных аксиальным спондилоартритом, так и в подгруппах пациентов с анкилозирующим спондилитом и аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков.

Применение препарата Симзия сопровождалось выраженным улучшением основных показателей эффективности, которые включали мобильность позвоночника и физические функции, интенсивность болевых ощущений, выраженность слабости и качество жизни. Пациенты с активным псориатическим артритом, который дебютировал в зрелом возрасте, продемонстрировали существенное улучшение всех основных показателей эффективности на фоне применения препарата Симзия . На 12 и 24 неделе лечения препаратом Симзия у больных псорическим артритом отмечалось улучшение параметров, характеризующих периферическую активность заболевания (например, количество припухших суставов, количество болезненных/скованных суставов, выраженность дактилита и распространенность энтезита). Было отмечено существенное улучшение физической функции, уменьшение артритической боли, уменьшение усталости по сравнению с плацебо. Пациенты, получающие лечение препаратом Симзия , сообщали о значительном улучшении качества жизни.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 (концентрация, при которой достигается 50% ингибирование) для 1а составляет 0.7-1.8 нМ; для 1b: ИК50=0.3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2а: ИК50=15 нМ; 2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3а: ИК50=320 нМ). Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1.6, 1.7 и 0.9 нМ, соответственно. В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1а, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50% снижение, ЭК50) 4, 1.2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4а ВГС, ЭК50 составляла от 1.8 до 7.6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Резистентность

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликанах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликопы, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16-280 раз).

Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M+R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.

Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168K на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0.7% (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168Е/N). связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациенток, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3-D168 часто (79%) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с генотипом 1b c неэффективностью терапии.

Всасывание

После п/к введения C_max цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54-171 ч. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80% (от 76% до 88%).

Распределение

У пациентов ревматоидным артритом и болезнью Крона по данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола равновесный V_d оценивался в диапазоне от 6 до 8 л.

Метаболизм

Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что выведение цертолизумаба пэгола, в основном, осуществляется почками.

Выведение

ПЭГилирование (ковалентное присоединение полимеров полиэтиленгликоля (ПЭГ) к белкам) способствует замедлению выведения этих соединений из кровотока вследствие различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, снижения протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба пэгола, который является Fab'-фрагментом антитела, способствует увеличению периода полувыведения (T_1/2) Fab'-фрагмента до значения, сопоставимого с Тγ₂ целого антитела. Т_1/2 цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. У здоровых лиц скорость выведения цертолизумаба пэгола при в/в введении - от 9.21 мл/ч до 14.38 мл/ч. При болезни Крона клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составлял 17 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Аналогично, при ревматоидном артрите клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составлял 21 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

При сравнении пациентов с ревматоидным артритом с различной массой тела показано, что у пациентов с массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже и на 38% выше, чем у пациентов массой тела 40 кг и 120 кг, соответственно.

Fab'-фрагмент представляет собой белковое соединение, которое в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выводится из плазмы, при этом объем, выводимый почками, не установлен. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови определенно пропорциональна величине дозы.

Параметры фармакокинетики у больных ревматоидным артритом и болезнью Крона не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Предполагается, что у пациентов с почечной недостаточностью клиренс цертолизумаба пэгола снижается; однако специальных клинических исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пэгола не проводилось, поэтому недостаточно данных, позволяющих рекомендовать особый режим дозирования препарата при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

Специальных клинических исследований по изучению фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа не показали взаимосвязи с возрастом пациентов.

Пол пациентов не оказывал влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола. Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько большая системная экспозиция цертолизумаба пегола.

Сопутствующее применение метотрексата и других биологических препаратов, равно как и расовая принадлежность пациентов, не оказывали влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Только масса тела и присутствие антител к цертолизумабу пэголу оказывали существенное влияние на фармакокинетику препарата. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтического преимущества применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумабу пэголу увеличивало клиренс препарата в 3.6 раза.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэфициент изменчивости, %) С_max асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC_0-12ч) составляло 1887 (77) нг×ч/мл и C_min составляло 47.6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность

Абсорбция быстрая. С_max асунапревира наблюдается через 1-4 ч после приема внутрь. AUC, С_max, C_min являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза/сут. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина (Р-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9.3%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая С_max и AUC на 34% и 20%, соответственно. Время достижения максимальной концентрации (T_max) асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1.5 ч, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2.5 ч.

Распределение

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асупапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1B1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим в/в введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴С]-асунапревир), объем распределения (V_ss) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза/сут) и составляет более, чем 99%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.

Выведение

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После пероралыюго приема здоровыми добровольцами однократных доз [¹⁴С]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7.5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревпр, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами, T_1/2 асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир и мягких капсулах 100 мг с последующим в/в введением 100 мкг [¹⁴С]- асунапревира. общий клиренс составлял 49.5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 7 дней. Средние значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и С_max было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что КК не влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пыо) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения С_max, AUC и С_min асунапревира были значительно повышены (в 5.0, 9.8 и 32.9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22.9, 32.1 и 76.5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не выявлено.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследовании выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 10 недель после его окончания.

Активный трансплацентарный перенос иммуноглобулинов (IgG) происходит за счет связывания Fc фрагмента антитела с неонатальным Fc рецептором (FcRn). Цертолизумаба пэгол состоит только из Fab фрагмента антитела и не содержит Fc фрагмент. При проведении исследования репродуктивности на крысах было показано, что при беременности TN3 γ1 (полное суррогатное антитело к цертолизумабу пэголу, включающее Fc фрагмент) передавалось плоду. Однако TN3 PF (суррогатный Fab фрагмент антитела к цертолизумаба пэголу без Fc фрагмента) передавался плоду в незначительных или неподдающихся измерению количествах в сравнении с концентрацией фрагмента Fc в плазме крови матери, что свидетельствует о важной роли Fc фрагмента в трансплацентарном переносе.

Кроме того, подтверждающие эти наблюдения данные были получены in vitro с использованием модели замкнутого контура плацентарного транспорта человека. Было показано, что концентрация цертолизумаба пегола в контуре плода была ниже или около нижнего предела его количественного определения.

В рамках независимого клинического исследования у 10 пациенток с болезнью Крона, получавших препарат Симзия при беременности, измерялась концентрация цертолизумаба пэгола в крови матерей, в пуповиной крови, а также в крови новорожденных (n=12) в день родоразрешения. Концентрация цертолизума пэгола была очень низкой в пуповинной крови (<0.41-1.66 мкг/мл) и крови новорожденных (<0.41-1.58 мкг/мл) по сравнению с концентрацией в материнской крови (1.87 - 59.57 мкг/мл). Концентрация ПЭГ (полиэтиленгликоля) была ниже предельного уровня определения во всех образцах пуповинной крови и крови новорожденных.

Доклинические и клинические данные позволяют судить об отсутствии активной FcRn - зависимой трансплацентарной передаче цертолизумаба пэгола.

Поскольку данные хорошо контролируемых исследований препарата Симзия у беременных отсутствуют, его не следует применять при беременности за исключением случаев явной необходимости.

В связи с ингибированием фактора некроза опухоли (ФНОα), препарат Симзия , применяемый при беременности, может повлиять на параметры нормального иммунного ответа новорожденного. Хотя концентрация цертолизумаба пэгола в крови младенцев низкая, клиническая значимость этих данных не ясна.

Соотношение риск/польза при использовании живых вакцин в течение первых 12 недель жизни младенца должно оцениваться педиатрами. Однако препарат Симзия не подавляет гуморальный иммунный ответ при использовании неживых вакцин у взрослых.

У самцов грызунов были обнаружены уменьшение подвижности сперматозоидов и тенденция к снижению их числа без видимого влияния на фертильность животных.

В ходе клинического исследования по оценке воздействия цертолизумаба пегола на качественные показатели спермы (объем спермы, количество и концентрация сперматозоидов, прогрессивная подвижность, процент общей подвижности, жизнеспособность и морфология сперматозоидов) были обследованы 20 здоровых мужчин, которые рандомизированно получали однократную п/к инъекцию 400 мг цертолизумаба пэгола или плацебо. В течение 14 недель наблюдения не было выявлено воздействия цертолизумаба пэгола на качественные показатели спермы по сравнению с плацебо.

Не установлено, выделяется ли цертолизумаба пэгол с грудным молоком. Однако известно, что иммуноглобулины способны проникать в грудное молоко, поэтому риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть устранен. Если лечение препаратом Симзия необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Даклатасвир+Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1.2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Инфекции

Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие инфекций, в т.ч. хронических и местных очагов инфекции, до назначения препарата Симзия , в ходе лечения и после его окончания. Принимая во внимание длительный Т_1/2 препарата Симзия , наблюдение за пациентами следует осуществлять и в течение всего этого периода.

Пациенты с впервые выявленной инфекцией на фоне лечения препаратом Симзия должны находиться под тщательным наблюдением. При применении антагонистов ФНО, включая Симзию, сообщалось о сепсисе, туберкулезе и других тяжелых инфекциях с бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и/или паразитарными возбудителями.

Среди оппортунистических инфекций, наиболее часто сообщалось о гистоплазмозе, аспергиллезе, кандидозе, кокцидиоидомикозе, нокардиозе, листериозе и пневмоцистозе.

В случае развития тяжелой инфекции лечение препаратом Симзия следует прекратить.

Перед назначением препарата Симзия следует тщательно оценить соотношение пользы и риска данной терапии у пациентов с хроническими или рецидивирующими или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; у пациентов, которым проводят сопутствующую иммуносупрессивную терапию; при состояниях пациентов, предрасполагающих к развитию инфекций, а также при смене места жительства или поездках в районы с высокой заболеваемостью туберкулезом, микозами, гистоплазмозом и другими инфекциями.

У больных ревматоидным артритом симптомы инфекционного заболевания могут носить стертый характер. Поэтому раннее выявление любого инфекционного заболевания, особенно атипичных клинических проявлений тяжелой инфекции, крайне важно для своевременной постановки диагноза и безотлагательного начала лечения.

Туберкулез

Как и на фоне применения других ингибиторов ФНОα при лечении препаратом Симзия отмечались случаи реактивации туберкулеза или новые случаи туберкулеза (включая милиарный легочный туберкулез, туберкулез внелегочной локализации и диссеминированную форму заболевания). До назначения препарата Симзия необходимо оценить соотношение пользы и риска данной терапии с учетом факторов риска развития туберкулеза. До начала лечения препаратом Симзия всем пациентам необходимо провести обследование для исключения активного или скрытого (латентного) туберкулеза. Это обследование должно включать детальное изучение анамнеза пациента с целью исключения перенесенного ранее туберкулеза, выявления возможных контактов с больными туберкулезом, а также получения данных о проведенной или продолжающейся иммуносупрессивной терапии. Всем пациентам проводят соответствующие скриннинговые тесты, например, туберкулиновый кожный тест (или иное исследование для выявления латентного туберкулеза) и рентгенографию органов грудной клетки. Необходимо учитывать, что в некоторых случаях возможно получение ложноотрицательного результата туберкулинового теста, особенно у пациентов с тяжелым клиническим состоянием и сниженным иммунным статусом. При проведении туберкулиновой пробы размер папулы 5 мм и более считается положительным, даже если ранее проводилась вакцинация БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена). Следует рассмотреть необходимость проведения профилактического курса лечения туберкулеза до назначения препарата Симзия у тех пациентов, у которых, при наличии указаний на ранее перенесенный туберкулез или признаки его латентного течения, невозможно подтвердить предшествующую адекватную противотуберкулезную терапию, а также у пациентов, имеющих факторы риска развития туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста для выявления латентного туберкулеза. Для решения вопроса о необходимости курса противотуберкулезной терапии для каждого конкретного пациента необходима консультация врача-фтизиатра.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов, обращая внимание на возникновение таких симптомов, как упорный кашель, отделение мокроты, снижение массы тела, субфебрильная лихорадка, которые могут свидетельствовать о наличии туберкулеза. Если активный туберкулез диагностирован до начала терапии или на фоне лечения, не следует начинать или продолжать лечение препаратом Симзия , и должна быть начата соответствующая противотуберкулезная терапия.

Реактивация вирусного гепатита В (HBV)

Сообщалось о случаях реактивации вирусного гепатита В у пациентов, являющихся хроническими носителями данного вируса (в т.ч. имеющих положительный поверхностный антиген), которые получали ингибиторы ФНОα, включая препарат Симзия . В некоторых случаях заболевание имело летальный исход. Перед назначением препарата Симзия пациенты должны пройти обследование для выявления вируса гепатита В. Пациентам, у которых результаты тестов на наличие вируса гепатита В оказались положительными, должна быть рекомендована консультация специалиста в лечении гепатита В.

Пациенты-носители вируса гепатита В, которым показано лечение препаратом Симзия , должны находится под постоянным наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов активной HBV инфекции в течение всего курса терапии и в последующие несколько месяцев после окончания лечения. Соответствующих данных о лечении пациентов-носителей HBV инфекции противовирусными препаратами одновременно с антагонистами ФНО для профилактики реактивации HBV не получено.

При появлении у пациентов симптомов реактивации вируса гепатита В, следует прекратить применение препарата Симзия и назначить эффективную противовирусную и соответствующую поддерживающую терапию.

Вакцинация

Вакцинация пациентов, получающих лечение препаратом Симзия , допускается, за исключением применения живых или живых ослабленных вакцин.

Нет данных о реакции на вакцинацию или вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим препарат Симзия . Живые вакцины и живые ослабленные вакцины не рекомендуется вводить на фоне лечения препаратом Симзия . Все необходимые мероприятия по вакцинации должны проводиться в соответствии с действующим национальным календарем прививок, по возможности, до начала лечения препаратом Симзия . Симзия не подавляет гуморальный иммунный ответ на пневмококковую полисахаридную вакцину или вакцину против гриппа.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В клинических исследованиях лимфома и злокачественные новообразования чаще встречались у пациентов, получавших препарат Симзия по сравнению с пациентами группы плацебо. Однако ограниченное число пациентов контрольной группы и непродолжительное время их лечения не позволяют сделать однозначные выводы. Не было проведено исследований, в которых участвовали бы пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, или исследований, в которых лечение препаратом Симзия было бы продолжено после выявления злокачественных новообразований. Поэтому у данной группы пациентов лечение препаратом Симзия рекомендуется назначать с осторожностью. У больных ревматоидным артритом, особенно в подгруппе с очень высокой активностью заболевания, риск развития лимфомы повышен.

У пациентов с болезнью Крона и другими заболеваниями, при которых назначается длительная иммуносупрессивная терапия, риск развития лимфомы, по сравнению с популяцией больных в целом, также может быть повышен, даже если терапия ингибиторами ФНОα не проводится. Случаи острого и хронического лейкоза были зарегистрированы при применении ингибиторов ФНОα при ревматоидном артрите и по другим показаниям. Даже в отсутствие терапии ингибиторами ФНОα, риск развития лейкоза у больных ревматоидным артритом выше (примерно в 2 раза), чем в популяции в целом. Имеются сообщения о злокачественных новообразованиях, в т.ч. с летальным исходом, у взрослых и детей, получавших лечение ингибиторами ФНОα (при начале лечения в возрасте до 18 лет включительно). Приблизительно в половине этих случаев диагностированы лимфомы (включая лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы). Оставшиеся случаи включали различные злокачественные новообразования, в т.ч. и редкие, которые, как правило, ассоциировались с терапией иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования развивались в среднем через 30 месяцев лечения (от 1 до 84 месяцев). Большая часть пациентов получала сопутствующую терапию иммунодепрессантами. Эти случаи были опубликованы в постмаркетинговом периоде и были получены из различных источников информации по безопасности, включая регистры и спонтанные постмаркетинговые сообщения.

В ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНОα, были зарегистрированы случаи печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы (hepatosplenic T-cell lymphoma - HSTCL), редкого типа Т-клеточной лимфомы, имеющей чрезвычайно агрессивное течение заболевания и, как правило, фатальный исход. Большинство случаев, связанных с применением антагонистов ФНО, наблюдалось у подростков и молодых мужчин с болезнью Крона и язвенным колитом. Почти все эти пациенты получали лечение иммунодепрессантами, азатиоприном и/или 6-меркаптопурином, в комбинации с ингибиторами ФНО на момент или до установления диагноза.

Рак кожи

При применении ингибиторов ФНО, включая препарат Симзия , сообщалось о случаях меланомы и карциномы из клеток Меркеля. Рекомендуется проводить периодический осмотр кожи всех пациентов, и особенно тех пациентов, которые имеют факторы риска развития рака кожи.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

В исследовании другого препарата из группы ингибиторов ФНОα у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ отмечено повышение риска злокачественных новообразований (в основном, с локализацией в легких, а также в области головы и шеи) в группе пациентов, получавших лечение ингибитором ФНОα по сравнению с группой контроля. Все пациенты были активными курильщиками. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при лечении ингибиторами ФНОα пациентов с ХОБЛ, а также пациентов, имеющих повышенный риск развития злокачественных новообразований в связи с активным курением.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

При лечении ингибиторами ФНОα, включая препарат Симзия , имелись сообщения о случаях развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ее прогрессирования. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с ХСН I-II функционального класса по классификации NYHA.

Препарат Симзия следует отменить при впервые диагностированной ХСН или выявлении симптомов ее прогрессирования. Рекомендуется назначить симптоматическую терапию.

Реакции повышенной чувствительности

Следующие симптомы, которые могут напоминать реакции повышенной чувствительности, были отмечены у пациентов в редких случаях после введения препарата Симзия : ангионевротический отек, одышка, снижение АД, высыпания на коже, сывороточная болезнь и крапивница.

Некоторые из этих реакций отмечены после первого применения препарата Симзия .

При возникновении вышеуказанных реакций введение препарата Симзия следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Неврологические нарушения

Применение антагонистов ФНО в редких случаях ассоциировалось с новым развитием или нарастанием тяжести уже существующих клинических симптомов и/или рентгенологических признаков демиелинизирующего заболевания, включая рассеянный склероз.

У пациентов с уже существующим или недавно появившимся демиелинизирующим заболеванием соотношение риск/польза должно быть тщательно взвешено перед началом терапии препаратом Симзия . Редкие случаи неврологических заболеваний, включая судорожные расстройства, невриты и периферические невропатии были отмечены при лечении препаратом Симзия .

Иммуносупрессия

В связи с тем, что ФНОα является медиатором процесса воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ, при лечении препаратом Симзия нельзя исключить вероятность угнетения иммунной системы организма и снижения сопротивляемости организма инфекциям и злокачественным новообразованиям.

Образование антител

Лечение препаратом Симзия может сопровождаться образованием антинуклеарных антител (AHA) и, нечасто, развитием волчаночноподобного синдрома.

Если на фоне лечения препаратом Симзия у пациента развиваются симптомы, сходные с волчаночноподобным синдромом, лечение должно быть прекращено. Влияние длительной терапии препаратом Симзия на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. Специальные исследования препарата Симзия при системной красной волчанке не проводились.

Гематологические реакции

Сообщалось о редких случаях панцитопении и очень редких случаях апластической анемии при использовании ингибиторов ФНОα. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Симзия пациентам, у которых в анамнезе отмечались выраженные изменения показателей исследования крови. Все пациенты и их родственники должны быть осведомлены о необходимости немедленной медицинской помощи в случае развития у пациента на фоне лечения препаратом Симзия признаков и симптомов, характерных для гематологических нарушений или инфекции (например, продолжительная лихорадка, боль в горле, образование гематом, кровотечение, бледность кожных покровов). Таким пациентам рекомендуется провести медицинское обследование, включая развернутый клинический анализ крови. При подтверждении диагноза панцитопении или других значительных гематологических нарушениях лечение препаратом следует прекратить.

Комбинированная терапия

Сообщения о тяжелых инфекциях и нейтропении были получены в клинических исследованиях при комбинированном применении препарата Симзия с другими ингибиторами ФНОα: анакинрой (антагонист интерлейкина-1) или абатацептом (модулятор активности С28 на поверхности Т-клеток), а также с этанерцептом. Совместное применение препарата Симзия с этими препаратами или с другими биологическими БПВП не показал дополнительного клинического преимущества и, поэтому, не рекомендуется.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота инфекционных заболеваний у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами, хотя эти данные ограничены. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Симзия у пожилых пациентов, особого внимания требуют пациенты этой группы в отношении возможного развития инфекции.

Влияние на показатели свертываемости крови

На фоне применения препарата Симзия возможно ложноположительное повышение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) у пациентов, не имеющих нарушений свертываемости крови. Повышение АЧТВ наблюдалось при использовании различных методов, включая тест с волчаночным антикоагулянтом. Не получено данных о влиянии терапии препаратом Симзия на свертывание крови in vivo.

У пациентов, получающих лечение препаратом Симзия , с особым вниманием нужно интерпретировать показатели свертывания крови, выходящие за рамки нормальных значений, независимо от аналитического метода.

Влияния на другие показатели свертываемости крови (тромбиновое время, протромбиновое время и др.) не установлено.

Хирургические вмешательства

Имеются ограниченные данные о безопасности проведения хирургических операций у пациентов, получающих препарат Симзия . При планировании хирургической операции необходимо учитывать, что Т_1/2 цертолизумаба пегола составляет 14 суток. Если во время лечения препаратом Симзия пациенту требуется хирургическое вмешательство, необходимо обеспечить постоянное наблюдение за пациентом для своевременного выявления признаков инфекций и принятия соответствующих мер.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После введения препарата Симзия возможно появление головокружения, нарушения зрительного восприятия и ощущения усталости, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к осуществлению видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций. Поэтому при появлении указанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и сложными механизмами.

Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности АЛТ и ACT по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4%, и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2.6 раза составляла 1%. При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности АЛТ/АСТ имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов. Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Сунвепра у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились НЯ, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Одновременное применение препарата Симзия с ГКС, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), анальгетиками, салицилатами, антибактериальными, противовирусными препаратами, а также иммунодепрессантами (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат) не оказывало влияния на параметры фармакокинетики препарата.

Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме. Асунапревир является также субстратом транспортного P-гликопротеина (Р-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства Р-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19.

Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"):

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано

^b- рифампицин обладает как индуцирующим действием на CYP3A так и ингибирующим на ОАТР 1В1 и 2В1

В таблице 5 ниже представлена информация о лекарственных взаимодействиях препарата Сунвепра и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям. Клинически значимое повышение концентрации показано как "↑", клинически значимое понижение концентрации - как "↓" и отсутствие клинически значимых изменении - как "↔".

Таблица 5. Информация о лекарственном взаимодействии препарата Сунвепра и других лекарственных препаратов

В рамках клинических исследований не зарегистрирована взаимосвязь проявлений токсичности и дозы препарата. При п/к введении препарата Симзия в дозе до 800 мг и в/в введении в дозе 20 мг/кг симптомов передозировки не отмечено.

Лечение: в случае возникновения симптомов передозировки необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента и проведение симптоматической терапии.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к препарату Сунвепра отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.