Аскорбиновая кислота и Велбин

• профилактика и лечение гипо-и авитаминоза С;
• состояния повышенной потребности в аскорбиновой кислоте;
• период искусственного вскармливания и интенсивного роста;
• несбалансированное питание;
• повышенные умственные и физические нагрузки;
• период реконвалесценции после тяжелых заболеваний;
• алкоголизм;
• ожоговая болезнь;
• лихорадочное состояние на фоне острых респираторных заболеваний, острых респиратурно-вирусных инфекций;
• длительно текущие хронические инфекции;
• никотиновая зависимость;
• стрессовое состояние;
• послеоперационный период, беременность (многоплодная, на фоне никотиновой или лекарственной зависимости);
• хроническая интоксикация препаратами железа (в составе комплексной терапии с дефероксамином);
• идиопатическая метгемоглобинемия.

• немелкоклеточный рак легкого;
• рак молочной железы;
• рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных кортикостероидов).

Препарат принимают внутрь после еды.

Для профилактики: взрослым по 0.05-0.1 г (1-2 драже)/сут, детям с 5 лет - по 0.05 г (1 драже)/сут.

Для лечения: взрослым по 0.05-0.1 г (1-2 драже) 3-5 раз/сут, детям с 5 лет - по 0.05-0.1 г (1-2 драже) 2-3 раза/сут.

При беременности и в период лактации - по 0.3 г (6 драже)/сут в течение 10-15 дней, далее по 0.1 г (2 драже)/сут.

Велбин применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Велбин вводят строго в/в в виде 6-10-минутной инфузии.

При монотерапии обычная доза препарата составляет 25-30 мг/м² поверхности тела 1 раз/нед.

Препарат разводят в 0.9 % растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.0-2.0 мг/мл. После введения препарата вену следует промыть, вводя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Для пациентов с площадью поверхности тела >2 м² разовая доза Велбина при в/в не должна превышать 60 мг.

При полихимиотерапии доза и частота введения Велбина зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.

При снижении содержания нейтрофилов <1500/мкл или тромбоцитопении <75 000/мкл очередное введение Велбина откладывают на 1 неделю. Если из за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3 еженедельных введений препарата, применение Велбина рекомендуется прекратить.

У пациентов с выраженной печеночной недостаточностью Велбин следует назначать с осторожностью в дозе, не превышающей 20 мг/м².

• тромбофлебиты;
• склонность к тромбозам;
• сахарный диабет;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы,
  глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность.

С осторожностью: гипероксалатурия, почечная недостаточность, гемохроматоз, талассемия, полицитемия, лейкемия, сидеробластная анемия, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, серповидноклеточная анемия, прогрессирующие злокачественные заболевания.

• исходное число нейтрофилов в крови <1500/мкл, содержание тромбоцитов <75 000 /мкл;
• тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии или перенесенные в течение последних 2 недель;
• выраженная печеночная недостаточность, не связанная с опухолевым процессом;
• потребность в постоянной оксигенотерапии - у больных с опухолью легкого;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к винкаалкалоидам.

С осторожностью следует применять препарат при дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, невропатии в анамнезе.

При появлении любых побочных эффектов следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Со стороны ЦНС: головная боль, чувство усталости, при длительном применении больших доз - повышение возбудимости ЦНС, нарушения сна.

Со стороны пищеварительной системы: раздражение слизистой ЖКТ, тошнота, рвота, диарея, спазмы желудка.

Со стороны эндокринной системы: угнетение функции инсулярного аппарата поджелудочной железы (гипергликемия, глюкозурия).

Со стороны мочевыделительной системы: при применении в высоких дозах — гипероксалатурия и образование мочевых камней и кальция оксалата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбоз, при применении в высоких дозах повышение АД, развитие микроангиопатий, миокардиодистрофия.

Аллергические реакции: кожная сыпь; редко - анафилактический шок.

Лабораторные показатели: тромбоцитоз, гиперпротромбинемия, эритропения, нейтрофильный лейкоцитоз, гипокалиемия.

Прочие: гиповитаминоз, ощущение жара, при длительном применении больших доз - задержка натрия (Na⁺) и жидкости, нарушение обмена цинка (Zn²⁺), меди (Си²⁺).

Co стороны органов кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения; на фоне угнетения костномозгового кроветворения - присоединение вторичных инфекций, лихорадка (>38°С), сепсис, септицемия, очень редко - осложненная септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу. Наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 5-7 дней.

Кумулирования гематотоксичности не отмечено.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок или ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, слабость в ногах, боль в области челюстей, редко тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или снижение АД, приливы жара и похолодание конечностей, ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), выраженная гипотензия, коллапс; крайне редко - тахикардия, сердцебиение и нарушение сердечного ритма.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, интерстициальная пневмония (при комбинированной терапии с митомицином С), острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, запор, диарея, панкреатит, парез кишечника, преходящее повышение уровня билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, кожные высыпания.

Местные реакции: боль/жжение или покраснение в месте инъекции, изменение окраски вены, флебит; при экстравазации - воспаление подкожной жировой клетчатки, некроз окружающих тканей.

Прочие: слабость, миалгия, артралгия, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в области грудной клетки и в области опухолевых образований, гипонатриемия, геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции АДГ.

Аскорбиновая кислота (витамин С) не образуется в организме человека, а поступает только с пищей.

Фармакологические эффекты: в количествах, значительно превышающих суточную потребность (90 мг), почти не оказывает действия, за исключением быстрого устранения симптомов гипо- и авитаминоза (цинги).

Физиологические функции: является кофактором некоторых реакций гидроксилирования и амидирования - переносит электроны на ферменты, снабжая их восстановительным эквивалентом. Участвует в реакциях гидроксилирования пролиновых и лизиновых остатков проколлагена с образованием гидроксипролина и гидроксилизина (пострансляционная модификация коллагена), окислении боковых цепей лизина в белках с образованием гидрокситриметиллизина (в процессе синтеза картинита), окислении фолиевой кислоты до фолиновой, метаболизме лекарственного средства в микросомах печени и гидроксилирования дофамина с образованием норадреналина.

Повышает активность амидирующих ферментов, участвующих в процессинге окситоцина, антидиуретического гормона и холицистокинина. Участвует в стероидогенезе в надпочечниках;

Восстанавливает Fe³⁺ до Fe²⁺ в кишечнике, способствуя его всасыванию. Основная роль в тканях - участие в синтезе коллагена, протеогликанов и других , органических , компонентов межклеточного вещества зубов, костей й эндотелия капилляров.

В низких дозах (150-250 мг/сут внутрь) улучшает комплексообразующую функцию дефероксамина при хронической интоксикации препаратами железа, что ведет к усилению экскреции последнего.

Аскорбиновая кислота активно участвует во многих окислительно-восстановительных реакциях, оказывает неспецифическое общестимулирующее влияние на организм. Повышает адаптационные способности организма и его сопротивляемость к инфекциям; способствует процессам регенерации.

Противоопухолевый препарат, из группы винкаалкалоидов, представляет собой алкалоид Барвинка розового. Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз в фазе G2+M и вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении в высоких дозах оказывает влияние и на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Абсорбируется в ЖКТ (преимущественно в тощей кишке). С увеличением дозы до 200 мг всасывается до 140 мг (70%); при дальнейшем повышении дозы всасывание уменьшается (50-20%). Связывание с белками плазмы - 25%. Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, запор или диарея, глистная инвазия, лямблиоз), употребление свежих фруктовых и овощных соков, щелочного питья уменьшают всасывание аскорбиновой кислоты в кишечнике.

Концентрация аскорбиновой кислоты в плазме в норме составляет приблизительно 10-20 мкг/мл, запасы в организме - около 1.5 г при приеме ежедневных рекомендуемых доз и 2.5 г при приеме 200 мг/сут. Время достижения C_max после приема внутрь - 4 ч.

Легко проникает в лейкоциты, тромбоциты, а затем - во все ткани; наибольшая концентрация достигается в железистых органах, лейкоцитах, печени и хрусталике глаза; проникает через плаценту. Концентрация аскорбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах выше, чем в эритроцитах и в плазме. При дефицитных состояниях концентрация в лейкоцитах снижается позднее и более медленно и рассматривается как лучший критерий оценки дефицита, чем концентрация в плазме.

Метаболизируется преимущественно в печени в дезоксиаскорбиновую и далее в щавелевоуксусную кислоту и аскорбат-2-сульфат.

Выводится почками, через кишечник, с потом, грудным молоком в неизмененном виде и в виде метаболитов.

При назначении высоких доз скорость выведения резко усиливается. Курение и употребление этанола ускоряют разрушение аскорбиновой кислоты (превращение в неактивные метаболиты), резко снижая запасы в организме.

Выводится при гемодиализе.

После в/в введения препарата прослеживается трехфазная кинетика.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 13.5%. Интенсивно связывается с клетками крови и особенно с тромбоцитами (78%). Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. В больших количествах определяется в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах; в минимальных количествах - в жировой ткани и костном мозге. Не проникает через ГЭБ. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме.

Метаболизм

Метаболизируется в печени, главным образом под действием изофермента CYPЗА4. Образует ряд метаболитов, один из которых, диацетилвинорелбин, сохраняет противоопухолевую активность.

Выведение

Средний T_1/2 в конечной фазе составляет 40 (27.7-43.6) ч.

Выводится преимущественно с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика винорелбина, вводимого в дозе 20 мг/м² еженедельно у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется.

Фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста пациентов.

Минимальная ежедневная потребность в аскорбиновой кислоте во II и III триместрах беременности составляет около 60 мг.

Аскорбиновая кислота проникает через плацентарный барьер. Следует иметь в виду, что плод может адаптироваться к высоким дозам аскорбиновой кислоты, которую принимает беременная женщина, и затем у новорожденного возможно развитие аскорбиновой болезни как реакции отмены. Поэтому при беременности не следует принимать аскорбиновую кислоту в повышенных дозах, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Минимальная ежедневная потребность в период лактации (грудного вскармливания) составляет 80 мг. Аскорбиновая кислота выделяется с грудным молоком. Диета матери, содержащая адекватное количество аскорбиновой кислоты, достаточна для профилактики дефицита у грудного ребенка. Неизвестно, опасно ли для ребенка применение матерью аскорбиновой кислоты в высоких дозах. Теоретически это возможно. Поэтому, рекомендуется не превышать кормящей матерью максимум ежедневной потребности в аскорбиновой кислоте за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время и в течение, по крайней мере, 3 месяцев после прекращения терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Для профилактики: детям с 5 лет - по 0.05 г (1 драже)/сут.

Для лечения: детям с 5 лет - по 0.05-0.1 г (1-2 драже) 2-3 раза/сут.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

С осторожностью применять у пациентов с гипероксалурией, нарушениями функции почек, указаниями в анамнезе на мочекаменную болезнь.

Поскольку аскорбиновая кислота повышает абсорбцию железа, ее применение в высоких дозах может быть опасно у пациентов с гемохроматозом, талассемией, полицитемией, лейкемией и сидеробластной анемией.

У пациентов с высоким содержанием железа в организме следует применять аскорбиновую кислоту в минимальных дозах.

С осторожностью применять у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Применение аскорбиновой кислоты в высоких дозах может вызвать обострение серповидно-клеточной анемии.

Данные о диабетогенном действии аскорбиновой кислоты противоречивы. Однако при длительном применении аскорбиновой кислоты следует периодически контролировать уровень глюкозы в крови.

Полагают, что применение аскорбиновой кислоты у пациентов с быстро пролиферирующими и широко диссеминированными опухолями, может усугубить течение процесса. Поэтому следует с осторожностью применять аскорбиновую кислоту у пациентов с прогрессирующим онкологическим заболеванием.

Всасывание аскорбиновой кислоты уменьшается при одновременном употреблении свежих фруктовых или овощных соков, щелочного питья.

Лечение препаратом Велбин следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Лечение проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой очередной инъекцией или приемом внутрь. При содержании нейтрофилов ниже 1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов ниже 75 000 клеток/мкл введение очередной дозы следует отложить до восстановления нормального уровня.

При выраженном нарушении функции печени дозы Велбина следует снизить на 33%.

При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным.

При появлении признаков нейротоксичности 2 и более степени применение Велбина следует прекратить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.

При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.

При попадании Велбина в глаза их следует обильно и тщательно промыть водой.

Какие-либо специальные инструкции по применению препарата Велбин у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Использование с педиатрии

Безопасность и эффективность Велбина у детей не изучена.

Повышает концентрацию в крови бензилпенициллина и тетрациклинов; в дозе 1 г/сут повышает биодоступность этинилэстрадиола.

Улучшает всасывание в кишечнике препаратов железа (переводит трехвалентное железо в двухвалентное); может повышать экскрецию железа при одновременном применении с дефероксамином.

Ацетилсалициловая кислота (АСК), пероральные контрацептивы, свежие соки и щелочное питье снижают всасывание и усвоение.

При одновременном применении с АСК повышается выделение с мочой аскорбиновой кислоты и снижается экскреция АСК. АСК снижает абсорбцию аскорбиновой кислоты примерно на 30%.

Увеличивает риск развития кристаллурии при лечении салицилатами и, сульфаниламидами - короткого действия, замедляет выделение почками кислот, увеличивает выведение препаратов, имеющих щелочную реакцию (в т.ч. алкалоидов), снижает концентрацию в крови пероральных контрацептивов.

Повышает общий клиренс этанола, который, в свою очередь, снижает концентрацию аскорбиновой кислоты в организме.

Препараты хинолинового ряда (фторхинолоны и др.), кальция хлорид, салицилаты, ГКС при длительном применении истощают запасы аскорбиновой кислоты.

При одновременном применении уменьшает хронотропное действие изопреналина.

При длительном применении или применении в высоких дозах может нарушать взаимодействие дисульфирам-этанол.

В высоких дозах повышает почечную экскрецию мексилетина.

Барбитураты и примидон повышают выведение аскорбиновой кислоты с мочой.

Уменьшает терапевтическое действие антипсихотических средств (производных фенотиазина), канальцевую реабсорбцию амфетамина и трициклических антидепрессантов.

При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосупрессии.

При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.

При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности.

Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. При применении винорелбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.

Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома Р₄₅₀ может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.

Симптомы: при приеме более 1 г/сут возможны изжога, диарея, затрудненное мочеиспускание или окрашивание мочи в красный цвет, гемолиз. (у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

Лечение: симптоматическое, форсированный диурез.

Симптомы: возможны подавление функции костного мозга и проявления нейротоксичности.

Лечение: специфический антидот не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Проведение симптоматической терапии.