Аскорбиновая кислота и Вемлиди

• профилактика и лечение гипо-и авитаминоза С;
• состояния повышенной потребности в аскорбиновой кислоте;
• период искусственного вскармливания и интенсивного роста;
• несбалансированное питание;
• повышенные умственные и физические нагрузки;
• период реконвалесценции после тяжелых заболеваний;
• алкоголизм;
• ожоговая болезнь;
• лихорадочное состояние на фоне острых респираторных заболеваний, острых респиратурно-вирусных инфекций;
• длительно текущие хронические инфекции;
• никотиновая зависимость;
• стрессовое состояние;
• послеоперационный период, беременность (многоплодная, на фоне никотиновой или лекарственной зависимости);
• хроническая интоксикация препаратами железа (в составе комплексной терапии с дефероксамином);
• идиопатическая метгемоглобинемия.

Лечение хронического гепатита В у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг.

Препарат принимают внутрь после еды.

Для профилактики: взрослым по 0.05-0.1 г (1-2 драже)/сут, детям с 5 лет - по 0.05 г (1 драже)/сут.

Для лечения: взрослым по 0.05-0.1 г (1-2 драже) 3-5 раз/сут, детям с 5 лет - по 0.05-0.1 г (1-2 драже) 2-3 раза/сут.

При беременности и в период лактации - по 0.3 г (6 драже)/сут в течение 10-15 дней, далее по 0.1 г (2 драже)/сут.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза - 1 таб. 1 раз/сут.

• тромбофлебиты;
• склонность к тромбозам;
• сахарный диабет;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы,
  глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность.

С осторожностью: гипероксалатурия, почечная недостаточность, гемохроматоз, талассемия, полицитемия, лейкемия, сидеробластная анемия, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, серповидноклеточная анемия, прогрессирующие злокачественные заболевания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата; детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг; период грудного вскармливания; тяжелая почечная недостаточность (КК <15 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ; одновременное применение с препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил.

С осторожностью назначают пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусным гепатитом В или вирусным гепатитом В и вирусным гепатитом С или D; пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, с некомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (класс С); при одновременном применении индукторов P-gp (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенобарбитала или зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]); совместном применении препаратов, являющихся сильными ингибиторами P-gp, противосудорожных препаратов (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), противогрибковых препаратов (итраконазол, кетоконазол), противотуберкулезных препаратов (рифампицин, рифапентин, рифабутин), препаратов для лечения ВИЧ-инфекции (ингибиторы протеазы [атазанавир/кобицистат, атазанавир/ритонавир, дарунавир/кобицистат, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир]).

При появлении любых побочных эффектов следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Со стороны ЦНС: головная боль, чувство усталости, при длительном применении больших доз - повышение возбудимости ЦНС, нарушения сна.

Со стороны пищеварительной системы: раздражение слизистой ЖКТ, тошнота, рвота, диарея, спазмы желудка.

Со стороны эндокринной системы: угнетение функции инсулярного аппарата поджелудочной железы (гипергликемия, глюкозурия).

Со стороны мочевыделительной системы: при применении в высоких дозах — гипероксалатурия и образование мочевых камней и кальция оксалата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбоз, при применении в высоких дозах повышение АД, развитие микроангиопатий, миокардиодистрофия.

Аллергические реакции: кожная сыпь; редко - анафилактический шок.

Лабораторные показатели: тромбоцитоз, гиперпротромбинемия, эритропения, нейтрофильный лейкоцитоз, гипокалиемия.

Прочие: гиповитаминоз, ощущение жара, при длительном применении больших доз - задержка натрия (Na⁺) и жидкости, нарушение обмена цинка (Zn²⁺), меди (Си²⁺).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм, повышение активности АЛТ.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Прочие: часто - слабость.

Аскорбиновая кислота (витамин С) не образуется в организме человека, а поступает только с пищей.

Фармакологические эффекты: в количествах, значительно превышающих суточную потребность (90 мг), почти не оказывает действия, за исключением быстрого устранения симптомов гипо- и авитаминоза (цинги).

Физиологические функции: является кофактором некоторых реакций гидроксилирования и амидирования - переносит электроны на ферменты, снабжая их восстановительным эквивалентом. Участвует в реакциях гидроксилирования пролиновых и лизиновых остатков проколлагена с образованием гидроксипролина и гидроксилизина (пострансляционная модификация коллагена), окислении боковых цепей лизина в белках с образованием гидрокситриметиллизина (в процессе синтеза картинита), окислении фолиевой кислоты до фолиновой, метаболизме лекарственного средства в микросомах печени и гидроксилирования дофамина с образованием норадреналина.

Повышает активность амидирующих ферментов, участвующих в процессинге окситоцина, антидиуретического гормона и холицистокинина. Участвует в стероидогенезе в надпочечниках;

Восстанавливает Fe³⁺ до Fe²⁺ в кишечнике, способствуя его всасыванию. Основная роль в тканях - участие в синтезе коллагена, протеогликанов и других , органических , компонентов межклеточного вещества зубов, костей й эндотелия капилляров.

В низких дозах (150-250 мг/сут внутрь) улучшает комплексообразующую функцию дефероксамина при хронической интоксикации препаратами железа, что ведет к усилению экскреции последнего.

Аскорбиновая кислота активно участвует во многих окислительно-восстановительных реакциях, оказывает неспецифическое общестимулирующее влияние на организм. Повышает адаптационные способности организма и его сопротивляемость к инфекциям; способствует процессам регенерации.

Тенофовира алафенамид представляет собой фосфоноамидатное пролекарство тенофовира (аналог 2'-дезоксиаденозинмонофосфата). Проникает в первичные гепатоциты путем пассивной диффузии и переносится транспортерами печеночного захвата - транспортными полипептидами органических анионов (ОАТР1В1 и ОАТР1В3). В первичных гепатоцитах тенофовира алафенамид в первую очередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованием тенофовира. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита В путем внедрения в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы вируса гепатита В, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к вирусу гепатита В и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2).

Абсорбируется в ЖКТ (преимущественно в тощей кишке). С увеличением дозы до 200 мг всасывается до 140 мг (70%); при дальнейшем повышении дозы всасывание уменьшается (50-20%). Связывание с белками плазмы - 25%. Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, запор или диарея, глистная инвазия, лямблиоз), употребление свежих фруктовых и овощных соков, щелочного питья уменьшают всасывание аскорбиновой кислоты в кишечнике.

Концентрация аскорбиновой кислоты в плазме в норме составляет приблизительно 10-20 мкг/мл, запасы в организме - около 1.5 г при приеме ежедневных рекомендуемых доз и 2.5 г при приеме 200 мг/сут. Время достижения C_max после приема внутрь - 4 ч.

Легко проникает в лейкоциты, тромбоциты, а затем - во все ткани; наибольшая концентрация достигается в железистых органах, лейкоцитах, печени и хрусталике глаза; проникает через плаценту. Концентрация аскорбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах выше, чем в эритроцитах и в плазме. При дефицитных состояниях концентрация в лейкоцитах снижается позднее и более медленно и рассматривается как лучший критерий оценки дефицита, чем концентрация в плазме.

Метаболизируется преимущественно в печени в дезоксиаскорбиновую и далее в щавелевоуксусную кислоту и аскорбат-2-сульфат.

Выводится почками, через кишечник, с потом, грудным молоком в неизмененном виде и в виде метаболитов.

При назначении высоких доз скорость выведения резко усиливается. Курение и употребление этанола ускоряют разрушение аскорбиновой кислоты (превращение в неактивные метаболиты), резко снижая запасы в организме.

Выводится при гемодиализе.

После приема внутрь C_max тенофовира алафенамида в плазме крови наблюдалась приблизительно через 0.48 ч. Средние значения AUC_0-24 в равновесном состоянии для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0.22 мкг×ч/мл и 0.32 мкг×ч/мл соответственно. По сравнению с приемом натощак, прием однократной дозы одновременно с пищей с высоким содержанием жиров привел к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на 65%. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови составило приблизительно 80%.

Метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% дозы для приема внутрь. Тенофовира алафенамид метаболизируется под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействием катепсина А в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. Тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется в тенофовира дифосфат (активный метаболит). Минимальное влияние на метаболизм тенофовира алафенамида оказывает CYP3A4.

Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизмененном виде представляет собой вспомогательный путь выведения, при котором выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид выводится главным образом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма. Средние Т_1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы крови составляют 0.51 и 32.37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма с мочой, в этом задействованы два механизма - клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

Минимальная ежедневная потребность в аскорбиновой кислоте во II и III триместрах беременности составляет около 60 мг.

Аскорбиновая кислота проникает через плацентарный барьер. Следует иметь в виду, что плод может адаптироваться к высоким дозам аскорбиновой кислоты, которую принимает беременная женщина, и затем у новорожденного возможно развитие аскорбиновой болезни как реакции отмены. Поэтому при беременности не следует принимать аскорбиновую кислоту в повышенных дозах, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Минимальная ежедневная потребность в период лактации (грудного вскармливания) составляет 80 мг. Аскорбиновая кислота выделяется с грудным молоком. Диета матери, содержащая адекватное количество аскорбиновой кислоты, достаточна для профилактики дефицита у грудного ребенка. Неизвестно, опасно ли для ребенка применение матерью аскорбиновой кислоты в высоких дозах. Теоретически это возможно. Поэтому, рекомендуется не превышать кормящей матерью максимум ежедневной потребности в аскорбиновой кислоте за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

При необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира алафенамида во время беременности.

В период грудного вскармливания применение тенофовира алафенамида противопоказано.

Для профилактики: детям с 5 лет - по 0.05 г (1 драже)/сут.

Для лечения: детям с 5 лет - по 0.05-0.1 г (1-2 драже) 2-3 раза/сут.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

С осторожностью применять у пациентов с гипероксалурией, нарушениями функции почек, указаниями в анамнезе на мочекаменную болезнь.

Поскольку аскорбиновая кислота повышает абсорбцию железа, ее применение в высоких дозах может быть опасно у пациентов с гемохроматозом, талассемией, полицитемией, лейкемией и сидеробластной анемией.

У пациентов с высоким содержанием железа в организме следует применять аскорбиновую кислоту в минимальных дозах.

С осторожностью применять у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Применение аскорбиновой кислоты в высоких дозах может вызвать обострение серповидно-клеточной анемии.

Данные о диабетогенном действии аскорбиновой кислоты противоречивы. Однако при длительном применении аскорбиновой кислоты следует периодически контролировать уровень глюкозы в крови.

Полагают, что применение аскорбиновой кислоты у пациентов с быстро пролиферирующими и широко диссеминированными опухолями, может усугубить течение процесса. Поэтому следует с осторожностью применять аскорбиновую кислоту у пациентов с прогрессирующим онкологическим заболеванием.

Всасывание аскорбиновой кислоты уменьшается при одновременном употреблении свежих фруктовых или овощных соков, щелочного питья.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью могут быть подвержены повышенному риску возникновения серьезных нежелательных реакций со стороны печени или почек. У этой категории пациентов следует более тщательно контролировать функцию печени и почек.

Спонтанные обострения хронического гепатита В случаются относительно часто и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов активность АЛТ в сыворотке крови может повыситься. У пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью эти повышения активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией функции печени. После обострения гепатита у пациентов с циррозом может повыситься риск развития декомпенсации функции печени, поэтому необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

После прекращения лечения гепатита В требуется последующее клиническое и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 месяцев, следует с определенной периодичностью контролировать показатели функции печени. При необходимости следует возобновить лечение гепатита В.

У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прерывать лечение, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к развитию печеночной недостаточности. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особо опасны, и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу.

Нельзя исключать потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате введения доз тенофовира алафенамида.

До начала терапии с применением тенофовира алафенамида всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, с неизвестным статусом ВИЧ-1 следует предлагать сдать тест на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с сочетанной инфекцией тенофовира алафенамид следует принимать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, обеспечивающими надлежащее лечение ВИЧ-инфекции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сообщалось о случаях головокружения при применении тенофовира алафенамида, что следует учитывать при вождении автотранспорта и выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Повышает концентрацию в крови бензилпенициллина и тетрациклинов; в дозе 1 г/сут повышает биодоступность этинилэстрадиола.

Улучшает всасывание в кишечнике препаратов железа (переводит трехвалентное железо в двухвалентное); может повышать экскрецию железа при одновременном применении с дефероксамином.

Ацетилсалициловая кислота (АСК), пероральные контрацептивы, свежие соки и щелочное питье снижают всасывание и усвоение.

При одновременном применении с АСК повышается выделение с мочой аскорбиновой кислоты и снижается экскреция АСК. АСК снижает абсорбцию аскорбиновой кислоты примерно на 30%.

Увеличивает риск развития кристаллурии при лечении салицилатами и, сульфаниламидами - короткого действия, замедляет выделение почками кислот, увеличивает выведение препаратов, имеющих щелочную реакцию (в т.ч. алкалоидов), снижает концентрацию в крови пероральных контрацептивов.

Повышает общий клиренс этанола, который, в свою очередь, снижает концентрацию аскорбиновой кислоты в организме.

Препараты хинолинового ряда (фторхинолоны и др.), кальция хлорид, салицилаты, ГКС при длительном применении истощают запасы аскорбиновой кислоты.

При одновременном применении уменьшает хронотропное действие изопреналина.

При длительном применении или применении в высоких дозах может нарушать взаимодействие дисульфирам-этанол.

В высоких дозах повышает почечную экскрецию мексилетина.

Барбитураты и примидон повышают выведение аскорбиновой кислоты с мочой.

Уменьшает терапевтическое действие антипсихотических средств (производных фенотиазина), канальцевую реабсорбцию амфетамина и трициклических антидепрессантов.

Лекарственные препараты, являющиеся индукторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный), снижают концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови, что может приводить к утрате терапевтического эффекта. Назначать такие лекарственные препараты совместно с тенофовира алафенамидом не рекомендуется.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp и BCRP, может повышать концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется назначать тенофовира алафенамид совместно с сильными ингибиторами P-gp.

Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и ОАТР1В3 in vitro. Активность OATP1B1 и/или ОАТР1В3 может оказывать отрицательное влияние на распределение тенофовира алафенамида в организме.

Симптомы: при приеме более 1 г/сут возможны изжога, диарея, затрудненное мочеиспускание или окрашивание мочи в красный цвет, гемолиз. (у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

Лечение: симптоматическое, форсированный диурез.